Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Микрофотография, показывающая PD-L1-положительную аденокарциному легких . Положительное иммуноокрашивание может предсказать ответ на лечение.

Ингибиторы ПД-1 и ингибиторы PDL1 представляют собой группу контрольной точки ингибитора противоопухолевых препаратов , которые блокируют активность ПД-1 и PDL1 иммунной контрольной точки белков , присутствующих на поверхности клеток. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся передовым средством лечения нескольких типов рака. [1]

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 действуют, ингибируя ассоциацию лиганда запрограммированной смерти 1 ( PD-L1 ) с его рецептором, белком запрограммированной гибели клеток 1 ( PD-1 ). Взаимодействие этих белков клеточной поверхности участвует в подавлении иммунной системы и происходит после инфекции, чтобы ограничить гибель случайных клеток-хозяев и предотвратить аутоиммунное заболевание . [2] Эта иммунная контрольная точка также активна во время беременности, [3] следующие ткани аллотрансплантатов , [4] и в различных типах рака . [5]

Утвержденные ингибиторы PD-1 / PD-L1
ИмяЦельОдобренный
НиволумабПД-12014 г.
ПембролизумабПД-12014 г.
АтезолизумабPD-L12016 г.
АвелумабPD-L12017 г.
ДурвалумабPD-L12017 г.
ЦемиплимабПД-12018 г.

История [ править ]

Концепция блокирования PD-1 и PD-L1 для лечения рака была впервые опубликована в 2001 году. [6] Фармацевтические компании начали попытки разработать препараты для блокирования этих молекул, и в 2006 году было начато первое клиническое испытание по оценке ниволумаба . По состоянию на 2017 год было проведено более 500 клинических испытаний ингибиторов PD-1 и PD-L1 с участием более 20000 пациентов. [7] К концу 2017 года ингибиторы PD-1 / PD-L1 были одобрены для лечения девяти форм рака. [8]

Иммунотерапия рака [ править ]

В состоянии раковой болезни взаимодействие PD-L1 на опухолевых клетках с PD-1 на Т-клетке снижает функциональные сигналы Т-клеток для предотвращения атаки иммунной системы на опухолевые клетки. [9] Использование ингибитора, который блокирует взаимодействие PD-L1 с рецептором PD-1, может таким образом предотвратить уклонение рака от иммунной системы. [9] Некоторые ингибиторы PD-1 и PD-L1 проходят испытания в клинике для использования при запущенной меланоме, немелкоклеточном раке легкого, почечно-клеточной карциноме, раке мочевого пузыря и лимфоме Ходжкина, а также при других типах рака. [5] [10]

Иммунотерапия этими ингибиторами иммунных контрольных точек, по- видимому, уменьшает опухоли у большего числа пациентов с более широким диапазоном типов опухолей и связана с более низкими уровнями токсичности, чем другие иммунотерапевтические методы, с устойчивым ответом. [5] Тем не менее, de novo и приобретенная резистентность все еще наблюдается у значительной части пациентов. [9] Следовательно, ингибиторы PD-L1 считаются наиболее многообещающей категорией лекарств от многих различных видов рака. [5] [11]

Не все пациенты реагируют на ингибиторы PD-1 / PD-L1. FDA одобрило несколько тестов для измерения уровня PD-L1, экспрессируемого опухолевыми клетками, с целью прогнозирования вероятности ответа на ингибитор. Было обнаружено, что уровни PD-L1 в высокой степени предсказывают ответ. Более высокое бремя мутаций также является предиктором ответа на агенты против PD-1 / PD-L1. [8]

Ингибиторы PD-1 и PD-L1 тесно связаны с ингибиторами CTLA4 (цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4), такими как ипилимумаб . PD-1 и CTLA-4 оба экспрессируются на активированных Т-клетках, но на разных фазах иммунного ответа. [7]

Текущие клинические испытания оценивают препараты против PD-1 и PD-L1 в сочетании с другими иммунотерапевтическими препаратами, блокирующими LAG3 , B7-H3 , KIR , OX40 , PARP , CD27 и ICOS . [7]

Терапия [ править ]

ПД-1 [ править ]

Пембролизумаб (ранее МК-3475 или ламбролизумаб, Кейтруда) был разработан компанией Merck и впервые одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 2014 году для лечения меланомы . Позднее он был одобрен для метастатического немелкоклеточного рака легкого и головы и шеи плоскоклеточный рак . В 2017 году он стал первым иммунотерапевтическим препаратом, одобренным для использования на основе генетических мутаций опухоли, а не локализации опухоли. Было показано, что пациенты с более высокой нагрузкой несинонимичных мутаций в опухолях лучше реагируют на лечение. Было показано, что как их объективный ответ, так и выживаемость без прогрессирования были выше, чем у пациентов с низким бременем несинонимичных мутаций.[12]

Ниволумаб (Опдиво) был разработан Bristol-Myers Squibb и впервые одобрен FDA в 2014 году для лечения меланомы. Позже он был одобрен для лечения плоскоклеточного рака легких , почечно-клеточного рака и лимфомы Ходжкина .

Цемиплимаб (Libtayo) был разработан Regeneron Pharmaceuticals и впервые одобрен FDA в 2018 году для лечения плоскоклеточного рака кожи (CSCC) или локально распространенного CSCC, которые не являются кандидатами на лечебную операцию или лечебное облучение.

Экспериментальный [ править ]

В настоящее время многие ингибиторы PD-1 находятся в стадии разработки: [7]

  • JTX-4014 от Jounce Therapeutics [13] По состоянию на 2020 год вошел в фазу I испытания [14]
  • Спартализумаб (PDR001) - это ингибитор PD-1, разработанный Novartis для лечения как солидных опухолей, так и лимфом, который с 2018 года вошел в III фазу испытаний. [15] [16] [17]
  • Камрелизумаб (SHR1210) представляет собой моноклональное антитело против PD-1, представленное Jiangsu HengRui Medicine Co., Ltd., которое недавно получило условное одобрение в Китае для лечения рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина. [18]
  • Синтилимаб (IBI308), человеческое антитело против PD-1, разработанное Innovent и Eli Lilly для пациентов с немелкоклеточным раком легкого ( НМРЛ ). [19]
  • Тислелизумаб (BGB-A317) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 к PD-1, проходящее в основных фазах 3 и 2 клинических испытаний солидных опухолей и гематологических раковых заболеваний . [20]
  • Торипалимаб (JS 001) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 против PD-1, которое проходит клинические исследования. [21]
  • Достарлимаб (TSR-042, WBP-285) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против PD-1, исследуемое GlaxoSmithKline [22]
  • INCMGA00012 (MGA012) представляет собой гуманизированное антитело IgG4 моноклонального разработанный Incyte и MacroGenics. [23]
  • AMP-224 от AstraZeneca / MedImmune и GlaxoSmithKline [24]
  • AMP-514 (MEDI0680) от AstraZeneca [25]

PD-L1 [ править ]

Атезолизумаб (Тецентрик) - это полностью гуманизированное антитело IgG1 (иммуноглобулин 1), разработанное Roche Genentech . В 2016 году FDA одобрило атезолизумаб для лечения уротелиальной карциномы и немелкоклеточного рака легкого.

Авелумаб (Bavencio) - это полностью человеческое антитело IgG1, разработанное компаниями Merck Serono и Pfizer . Авелумаб одобрен FDA для лечения метастатической карциномы из клеток Меркеля . Он провалил III фазу клинических испытаний рака желудка. [26]

Дурвалумаб (Imfinzi) - это полностью человеческое антитело IgG1, разработанное AstraZeneca . Дурвалумаб одобрен FDA для лечения уротелиальной карциномы и неоперабельного немелкоклеточного рака легкого после химиолучевой терапии. [27]

Экспериментальный [ править ]

По крайней мере, два ингибитора PD-L1 находятся в экспериментальной фазе разработки.

  • KN035 - единственное антитело к PD-L1 с подкожным введением, которое в настоящее время проходит клинические испытания в США, Китае и Японии [28].
  • CK-301 от Checkpoint Therapeutics [29]
  • AUNP12 представляет собой 29-мерный пептид в качестве первой пептической ингибиторы PD-1 / PD-L1 , разработанной Aurigene и Laboratoires Pierre Fabre , что в настоящее время оценивается в клинических испытаниях , после перспективной в пробирке результатах. [30]
  • CA-170, обнаруженный Aurigene / Curis как антагонист PD-L1 и VISTA , был признан сильным ингибитором малых молекул in vitro . Таким образом, это соединение в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний на пациентах с мезотелиомой . [31]
  • BMS-986189 является макроциклическим пептидом обнаружен Bristol-Myers Squibb которого фармакокинетика , безопасность и переносимость в настоящее время изучаются на здоровом испытуемых. [32]

Побочные эффекты [ править ]

Иммунотерапия как группа имеет нецелевые эффекты и общие для них токсические эффекты. Некоторые из них включают интерстициальный пневмонит , колит , гепатит, тиреоидит, кожные реакции, низкий уровень тромбоцитов и лейкоцитов, воспаление головного или спинного мозга, нервно-мышечные побочные эффекты [33], включая миозит , синдром Гийена-Барре , миастению ; миокардит и сердечная недостаточность, острая надпочечниковая недостаточность и нефрит . [7] Наиболее частыми изменениями, связанными с почками, являются острый интерстициальный нефрит, за которым следуют заболевания клубочков и повреждение канальцев.[34] Подробный механизм этих побочных эффектов полностью не выяснен; [35] однако они явно отличаются от известных аутоиммунных заболеваний. [36] Иммуноопосредованные побочные реакции обычно связывают с генерализованной дисрегуляцией Т-клеток [37] или развитием аутоантител, [38] хотя ответы Т-клеток памяти против скрытых вирусных инфекций также могут играть роль у некоторых пациентов с запущенной меланомой после комбинированного лечения. Блокада PD-1 / CTLA-4. [39]

По сравнению со стандартными химиотерапевтическими агентами, ингибиторы PD-1 / PD-L1 имели более низкую зарегистрированную частоту утомляемости, сенсорной нейропатии , диареи, подавления костного мозга, потери аппетита, тошноты и запоров. [8]

См. Также [ править ]

  • Иммунотерапия рака - иммунные контрольные точки

Ссылки [ править ]

  1. ^ Alsaab HO, Сау S, Alzhrani R, Tatiparti K, Bhise K, Kashaw SK, Айер AK (23 августа 2017). «Ингибирование сигналов контрольной точки PD-1 и PD-L1 для иммунотерапии рака: механизм, комбинации и клинический результат» . Границы фармакологии . 8 : 561. DOI : 10.3389 / fphar.2017.00561 . PMC  5572324 . PMID  28878676 .
  2. Перейти ↑ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (июль 2010 г.). «Путь PD-1 в толерантности и аутоиммунитете» . Иммунологические обзоры . 236 : 219–42. DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2010.00923.x . PMC 2919275 . PMID 20636820 .  
  3. ↑ Zhang YH, Tian M, Tang MX, Liu ZZ, Liao AH (сентябрь 2015 г.). «Недавнее понимание роли пути PD-1 / PD-L1 в толерантности плода-матери и беременности». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 74 (3): 201–8. DOI : 10.1111 / aji.12365 . PMID 25640631 . 
  4. ^ Танака К., Альбин М.Дж., Юань Х, Ямаура К., Хабихт А., Мураяма Т. и др. (Октябрь 2007 г.). «PDL1 необходим для переносимости периферической трансплантации и защиты от хронического отторжения аллотрансплантата» . Журнал иммунологии . 179 (8): 5204–10. DOI : 10.4049 / jimmunol.179.8.5204 . PMC 2291549 . PMID 17911605 .  
  5. ^ а б в г Саншайн Дж., Таубе Дж. М. (август 2015 г.). «Ингибиторы PD-1 / PD-L1» . Текущее мнение в фармакологии . 23 : 32–8. DOI : 10.1016 / j.coph.2015.05.011 . PMC 4516625 . PMID 26047524 .  
  6. ^ "Наука PD-1 и иммунотерапии" . Институт рака Дана-Фарбер . 13 мая 2015.
  7. ^ а б в г д Иваи Ю., Хаманиши Дж., Чамото К., Хондзё Т. (апрель 2017 г.). «Иммунотерапия рака, направленная на сигнальный путь PD-1» . Журнал биомедицинских наук . 24 (1): 26. DOI : 10,1186 / s12929-017-0329-9 . PMC 5381059 . PMID 28376884 .  
  8. ^ a b c Гонг Дж., Чехрази-Раффл А., Редди С., Салгия Р. (январь 2018 г.). «Разработка ингибиторов PD-1 и PD-L1 как формы иммунотерапии рака: всесторонний обзор регистрационных испытаний и будущих соображений» . Журнал иммунотерапии рака . 6 (1): 8. DOI : 10,1186 / s40425-018-0316-г . PMC 5778665 . PMID 29357948 .  
  9. ^ a b c Syn NL, Teng MW, Mok TS, Soo RA (декабрь 2017 г.). «De-novo и приобретенная устойчивость к нацеливанию на иммунные контрольные точки». Ланцет. Онкология . 18 (12): e731 – e741. DOI : 10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 . PMID 29208439 . 
  10. ^ Goldkuhle M, Dimaki M, Gartlehner G, Monsef I, Dahm P, Glossmann JP и др. (Июль 2018 г.). Кокрановская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Ниволумаб для взрослых с лимфомой Ходжкина (быстрое рассмотрение с использованием программного обеспечения RobotReviewer)» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 7 : CD012556. DOI : 10.1002 / 14651858.CD012556.pub2 . PMC 6513229 . PMID 30001476 .  
  11. ^ Гуа M (2014). «Ингибиторы иммунных контрольных точек дают новую надежду больным раком» . Фармацевтический журнал .
  12. ^ Ризви Н.А., Хеллманн М.Д., Снайдер А., Квистборг П., Макаров В., Гавел Дж. Дж. И др. (Апрель 2015 г.). «Иммунология рака. Мутационный ландшафт определяет чувствительность к блокаде PD-1 при немелкоклеточном раке легкого» . Наука . 348 (6230): 124–8. DOI : 10.1126 / science.aaa1348 . PMC 4993154 . PMID 25765070 .  
  13. ^ «Наш трубопровод | Jounce Therapeutics» . Проверено 19 сентября 2020 .
  14. ^ Трясти Therapeutics, Inc. (2020-09-02). «Первая фаза исследования на людях моноклонального антитела (mAb) JTX-4014, ингибирующего рецептор запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1), у взрослых субъектов с тяжелыми рефрактерными злокачественными опухолями» . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  15. ^ Копп-Кубель S (1978-04-01). «Международные непатентованные наименования (МНН) фармацевтических субстанций» . Бюллетень Всемирной организации здравоохранения . 73 (3): 275–9. DOI : 10.1093 / ajhp / 35.4.477a . PMC 2486664 . PMID 7614659 .  
  16. ^ "PDR001" . Новости иммуно-онкологии . 2017-10-25 . Проверено 24 августа 2019 .
  17. ^ "Словарь наркотиков NCI" . Национальный институт рака . 2011-02-02 . Проверено 24 августа 2019 .
  18. ^ Маркхем A, Keam SJ (август 2019). «Камрелизумаб: первое глобальное одобрение». Наркотики . 79 (12): 1355–1361. DOI : 10.1007 / s40265-019-01167-0 . PMID 31313098 . S2CID 197422122 .  
  19. ^ «Синтилимаб - Эли Лилли / Innovent Biologics - AdisInsight» . adisinsight.springer.com . Проверено 25 августа 2019 .
  20. ^ "Ежегодное собрание библиотечной ассоциации". Библиотека . s1-1 (1): 215.1889-01-01. DOI : 10,1093 / библиотека / s1-1.1.215-б . ISSN 0024-2160 . 
  21. ^ «Торипалимаб - Шанхайская бионаука Джунши - AdisInsight» . adisinsight.springer.com . Проверено 25 августа 2019 .
  22. ^ «Данные исследования GARNET указывают на устойчивую активность достарлимаба у пациентов с запущенным или рецидивирующим раком эндометрия» . us.gsk.com (пресс-релиз) . Проверено 24 апреля 2020 .
  23. ^ "Пресс-релиз Incyte" . investor.incyte.com . Проверено 20 апреля 2020 .
  24. ^ «Исследование для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики AMP-224 у пациентов с запущенным раком» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 24 апреля 2020 .
  25. ^ «AstraZeneca прекращает исследование монотерапии на основании выкупа в размере 500 миллионов долларов» . www.fiercebiotech.com . Проверено 24 апреля 2020 .
  26. ↑ Broderick JM (28 ноября 2017 г.). «Авелумаб потерпел неудачу в испытании фазы III рака желудка» . OncLive .
  27. ^ AstraZeneca пресс - релиз, 19 февраля 2018
  28. ^ Zhang F, Wei H, Wang X, Bai Y, Wang P, Wu J и др. (Декабрь 2017 г.). «Структурная основа нового нанотела PD-L1 для блокады иммунных контрольных точек» . Cell Discovery . 3 (1): 17004. DOI : 10.1038 / celldisc.2017.4 . PMC 5341541 . PMID 28280600 .  
  29. ^ Checkpoint Therapeutics пресс - релиз, 21 марта 2018 [ постоянная битая ссылка ]
  30. ^ Juneja В. Р., МакГир К.А., Manguso РТ, LaFleur МВт, Коллинз N, Хейнинг WN и др. (Апрель 2017 г.). «PD-L1 на опухолевых клетках достаточен для уклонения от иммунитета в иммуногенных опухолях и подавляет цитотоксичность CD8 Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 214 (4): 895–904. DOI : 10,1084 / jem.20160801 . PMC 5379970 . PMID 28302645 .  
  31. Перейти ↑ Okazaki T, Honjo T (апрель 2006 г.). «Путь PD-1-PD-L в иммунологической толерантности». Направления иммунологии . 27 (4): 195–201. DOI : 10.1016 / j.it.2006.02.001 . PMID 16500147 . 
  32. ^ «Фармакокинетика, безопасность, переносимость и фармакодинамика BMS-986189 у здоровых субъектов - просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov» . Clinicaltrials.gov . Проверено 24 августа 2019 .
  33. ↑ Johansen A, Christensen SJ, Scheie D, Højgaard JL, Kondziella D (апрель 2019 г.). «Нервно-мышечные побочные эффекты, связанные с моноклональными антителами против PD-1: систематический обзор». Неврология . 92 (14): 663–674. DOI : 10,1212 / WNL.0000000000007235 . PMID 30850443 . S2CID 73496636 .  
  34. ^ Wanchoo R, Karam S, Uppal NN, Barta VS, Deray G, Devoe C и др. (2017). «Неблагоприятные почечные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек: обзорный обзор» . Американский журнал нефрологии . 45 (2): 160–169. DOI : 10.1159 / 000455014 . PMID 28076863 . 
  35. ^ Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD (январь 2018). «Иммунные побочные эффекты, связанные с блокадой иммунных контрольных точек». Медицинский журнал Новой Англии . 378 (2): 158–168. DOI : 10.1056 / NEJMra1703481 . PMID 29320654 . S2CID 5211582 .  
  36. ^ Johnson DB, Sullivan RJ, Ott PA, Carlino MS, Khushalani NI, Ye F и др. (Февраль 2016 г.). «Терапия ипилимумабом у пациентов с запущенной меланомой и ранее существовавшими аутоиммунными заболеваниями» . JAMA Онкология . 2 (2): 234–40. DOI : 10,1001 / jamaoncol.2015.4368 . PMID 26633184 . 
  37. ^ Oh DY, Cham J, Zhang L, Fong G, Kwek SS, Klinger M и др. (Март 2017 г.). «Иммунная токсичность, вызванная блокадой CTLA-4 у онкологических больных, связана с ранней диверсификацией репертуара Т-клеток» . Исследования рака . 77 (6): 1322–1330. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-16-2324 . PMC 5398199 . PMID 28031229 .  
  38. ↑ Young A, Quandt Z, Bluestone JA (декабрь 2018 г.). «Акт о балансе между иммунитетом к раку и аутоиммунитетом в ответ на иммунотерапию» . Исследования иммунологии рака . 6 (12): 1445–1452. DOI : 10.1158 / 2326-6066.CIR-18-0487 . PMC 6281171 . PMID 30510057 .  
  39. ^ Hutchinson JA, Kronenberg K, Riquelme P, Wenzel JJ, Glehr G, Schilling HL, et al. (Март 2021 г.). «Вирус-специфические реакции Т-клеток памяти, не замаскированные иммунной блокадой, вызывают гепатит» . Nature Communications . 12 (1): 1439. DOI : 10.1038 / s41467-021-21572-у . PMID 33664251 .