Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Химическая структура силденафила (Виагра), прототипа ингибитора ФДЭ5

Тип 5 ингибитор фосфодиэстеразы ( ингибитор ФДЭ5 ) является сосудорасширяющего препарат , который работает, блокируя деградационных действие цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ - 5) на цГМФ в гладких мышечных клеток , выстилающих кровеносные сосуды , снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют в кавернозных из полового члена , что способствует эрекции с сексуальной стимуляции, и могут быть использованы в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Силденафил был первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД. Поскольку PDE5 также присутствует в гладких мышцах стенокартериолы в легких , силденафил и тадалафил одобрены FDA для лечения легочной гипертензии . По состоянию на 2019 год оцениваются более широкие преимущества ингибиторов ФДЭ5 для сердечно-сосудистой системы. [1]

Медицинское использование [ править ]

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE5), такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис) и варденафил (Левитра), клинически показаны для лечения эректильной дисфункции . [2] Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочной гипертензии , в то время как тадалафил также разрешен для лечения доброкачественной гиперплазии простаты . [1]

Ингибиторы PDE5 использовались в качестве терапии второй линии в тяжелых случаях феномена Рейно, когда он связан с системным склерозом в соответствии с рекомендациями Европейского общества сосудистой медицины. [3]

Силденафил, прототип ингибитора ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового лекарства от стенокардии . Исследования , проведенные в 2002 году исследовались его потенциал для увеличения нейрогенеза после инсульта , [4] , но клинические данные в пользу в цереброваскулярных заболеваниях в настоящее время отсутствуют. [1]

Противопоказания [ править ]

Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) от приема альфа-блокаторов , стимуляторов растворимой гуанилатциклазы или нитратных препаратов, таких как мононитрат изосорбида или динитрат изосорбида . [1] Одновременный прием этих препаратов может привести к опасному для жизни низкому кровяному давлению . [5] Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предшествующей неартериальной передней ишемической оптической нейропатией и наследственными заболеваниями глаз. [1]

Несмотря на первоначальные опасения по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым назначены ингибиторы ФДЭ5, несколько долгосрочных исследований установили безопасность этих препаратов как у здоровых пациентов, так и у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. [1]

Побочные эффекты [ править ]

Все ингибиторы ФДЭ5 обычно хорошо переносятся. [1] Возникновение побочных эффектов или нежелательных лекарственных реакций (НЛР) с ингибиторами ФДЭ5 зависит от дозы и типа агента. [1] Головная боль - очень частое нежелательное заболевание, которое встречается у> 10% пациентов. Другие распространенные нежелательные реакции включают головокружение, приливы, диспепсию , заложенность носа или ринит. [6] Боли в спине и мышцах также чаще возникают у пациентов, принимающих тадалафил. [1]

В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что предупреждение о возможной внезапной потере слуха будет добавлено к этикеткам ингибиторов PDE5. [7]

С 2007 года наблюдается основания полагать , что ингибиторы ФДЭ - 5 может привести к передней оптической невропатии , [8] , хотя абсолютный риск увеличения мал. [1]

Наконец, есть опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут увеличить риск неонатальной смертности у беременных женщин, и испытания, изучающие использование препаратов для ограничения роста плода , были приостановлены. [1]

Взаимодействие с лекарствами [ править ]

Ингибиторы PDE5 в основном метаболизируются ферментной системой цитохрома P450 , особенно CYP3A4 . Существует потенциал для неблагоприятных лекарственных взаимодействий с другими лекарственными средствами , которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, в том числе ВИЧ - протеазы , ингибиторы , кетоконазол и итраконазол , [6] , хотя Coadministration не были связаны с изменениями в безопасности или эффективности либо агента. [1] Комбинация с нитровазодилататорами, такими как нитроглицерин и ТЭН , противопоказана, поскольку может возникнуть потенциально опасная для жизни гипотензия . [9]Ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют синергетически с другими гипотензивными препаратами. [1]

Примеры [ править ]

История ингибитора PDE5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что его симптомы астмы уменьшились после того, как он выпил чашку крепкого кофе. Теперь мы знаем, что это произошло из-за бронхолитических свойств кофеина , неселективного, хотя и слабого ингибитора ФДЭ5. [10] В 1986 году ученые Pfizer из Сандвича, Великобритания , начали доклиническую работу по разработке ингибитора PDE5 (позже известного как цитрат силденафила ) для лечения стенокардии .

Силденафил , тадалафил , варденафил и аванафил являются основными агентами на рынке во всем мире, хотя mirodenafil , уденафил и lodenafil доступны в некоторых странах. [1] Другие агенты со слабыми ингибирующими свойствами PDE5 включают запринаст и икариин . [11]

Хотя все ингибиторы PDE5 имеют один и тот же механизм действия, каждый агент имеет разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые влияют на скорость его действия, продолжительность его действия и его побочные эффекты. [1] Примечательно, что хотя все ингибиторы PDE5 предпочтительно ингибируют PDE5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы, влияет на профиль их побочных эффектов. [1] Например, силденафил также ингибирует PDE6, который присутствует в сетчатке глаза; Считается, что эта реакция отвечает за временные визуальные изменения, которые испытывают некоторые пациенты, принимающие силденафил. Аналогичным образом тадалафил также подавляет ФДЭ11.который присутствует в предстательной железе, хотя о влиянии на фертильность не сообщалось. [1] Хотя агенты, более селективные в отношении PDE5, находились в стадии разработки, эти испытания были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка введением агентов с широким положительным действием на сердечно-сосудистую систему, таких как ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина . [1]

Тем не менее, ингибиторы ФДЭ5, уже представленные на рынке для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии , проходят исследования в нескольких состояниях, таких как резистентная гипертензия , инфаркт миокарда , сердечная недостаточность , перемежающаяся хромота , феномен Рейно , хроническая болезнь почек и сахарный диабет, благодаря нашему большему признанию их широкие физиологические свойства. [1]

Механизм действия [ править ]

Часть физиологического процесса вазодилатации включает высвобождение оксида азота (NO) эндотелиальными клетками сосудов, который затем диффундирует к соседним клеткам гладких мышц сосудов. Здесь NO активирует растворимую гуанилатциклазу, которая превращает гуанозинтрифосфат (GTP) в циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO на высоких уровнях из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети кавернозного тела , вызывая вазоконгестию и устойчивую эрекцию. [1]

Ингибиторы ФДЭ5 продлевают действие цГМФ, ингибируя его расщепление ферментом ФДЭ5, который обнаружен во всем организме. В половом члене ингибиторы ФДЭ5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и повышая сексуальное удовлетворение. [12] Однако ингибиторы ФДЭ5 не вызывают эрекции без сексуальной стимуляции.

Помимо их гемодинамических эффектов, в нескольких экспериментах было показано, что ингибиторы PDE5 обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антипролиферативными и метаболическими свойствами. [1] Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими лекарствами при других заболеваниях.

См. Также [ править ]

  • Открытие и разработка ингибиторов фосфодиэстеразы 5

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u Tzoumas N, Farrah TE, Dhaun N, Webb DJ (ноябрь 2019 г.). «Установленные и новые терапевтические применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Британский журнал фармакологии . 177 (24): 5467–5488. DOI : 10.1111 / bph.14920 . PMC  7707100 . PMID  31721165 .
  2. ^ Kandeel FR. «Лечение эректильной дисфункции у мужчин с сердечными заболеваниями». Мужская сексуальная дисфункция: патофизиология и лечение . CRC Press, 2013. с. 453.
  3. ^ Белч, Джилл; Карлицца, Анита; Карпентье, Патрик Х .; Констанс, Джоэл; Хан, Файзел; Ваутрехт, Жан-Клод; Визона, Адриана; Хейсс, Кристиан; Бродеман, Марианна; Печварады, Жолт; Розтоцил, Карел (01.10.2017). «Рекомендации ESVM - диагностика и лечение феномена Рейно» . Васа . 46 (6): 413–423. DOI : 10.1024 / 0301-1526 / a000661 . ISSN 0301-1526 . PMID 28895508 .  
  4. ^ Zhang R, Wang Y, Zhang L, Zhang Z, Tsang W, Lu M и др. (Ноябрь 2002 г.). «Силденафил (Виагра) вызывает нейрогенез и способствует функциональному восстановлению после инсульта у крыс» . Инсульт . 33 (11): 2675–80. DOI : 10,1161 / 01.STR.0000034399.95249.59 . PMID 12411660 . 
  5. ^ Webb DJ, Фристоун S, Аллен MJ, Muirhead GJ (март 1999). «Цитрат силденафила и препараты, снижающие артериальное давление: результаты исследований лекарственного взаимодействия с органическим нитратом и антагонистом кальция». Американский журнал кардиологии . 83 (5A): 21C – 28C. DOI : 10.1016 / S0002-9149 (99) 00044-2 . PMID 10078539 . 
  6. ^ а б Росси С., редактор. Справочник по лекарствам Австралии, 2006 г. Аделаида: Справочник по лекарствам Австралии; 2006. [ необходима страница ]
  7. ^ «FDA объявляет о пересмотре этикеток для Сиалиса, Левитры и Виагры» . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов . 2007-10-18 . Проверено 30 октября 2011 .
  8. ^ Rao AR, Thwaini A, Ahmed HU, Shergill IS, Minhas S (июль 2007). «Ингибиторы фосфодиэстеразы и неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия: необходима повышенная бдительность» . BJU International . 100 (1): 3–4. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x . PMID 17488310 . S2CID 43862884 .  
  9. ^ Хаберфельд H, изд. (2009). Кодекс Австрии (на немецком языке) (изд. 2009/2010). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.
  10. ↑ Boswell-Smith V, Spina D, Page CP (январь 2006 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы» . Британский журнал фармакологии . 147 Приложение 1 (S1): S252-7. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706495 . PMC 1760738 . PMID 16402111 .  
  11. ^ Dell'Agli М, Галли Г.В., Dal Cero Е, Belluti Р, Р Матера, Zironi E. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Сильное ингибирование человеческой фосфодиэстеразы-5 производными икариина». Журнал натуральных продуктов . 71 (9): 1513–7. DOI : 10.1021 / np800049y . PMID 18778098 . 
  12. ↑ Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, Rosen RC, Steers WD, Wicker PA (май 1998 г.). «Пероральный силденафил в лечении эректильной дисфункции. Исследовательская группа силденафила». Медицинский журнал Новой Англии . 338 (20): 1397–404. DOI : 10.1056 / NEJM199805143382001 . PMID 9580646 . 

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Узунов П., Вайс Б. (сентябрь 1972 г.). «Разделение нескольких молекулярных форм циклической аденозин-3 ', 5'-монофосфат фосфодиэстеразы в мозжечке крысы электрофорезом в полиакриламидном геле». Biochimica et Biophysica Acta . 284 (1): 220–6. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID  4342220 .
  • Вайс, Бенджамин (1975). Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидфосфодиэстеразы . Достижения в исследовании циклических нуклеотидов . 5 . С. 195–211. ISBN 978-0-89004-021-8. PMID  165666 .
  • Фертель Р., Вайс Б. (июль 1976 г.). «Свойства и лекарственная реакция циклических нуклеотидфосфодиэстераз легкого крысы» . Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. PMID  183099 .
  • Вайс Б., Хайт В. Н. (1977). «Селективные ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. DOI : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID  17360 .
  • Кантхапиллаи П., Лассерсон Т., Уолтерс Э. (октябрь 2004 г.). «Силденафил при легочной гипертензии» . Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD003562. DOI : 10.1002 / 14651858.CD003562.pub2 . PMC  6396057 . PMID  15495058 .
  • Рао А.Р., Твайни А., Ахмед Х.У., Шергилл И.С., Минхас С. (июль 2007 г.). «Ингибиторы фосфодиэстеразы и неартериальная передняя ишемическая оптическая нейропатия: необходима повышенная бдительность» . BJU International . 100 (1): 3–4. DOI : 10.1111 / j.1464-410X.2007.06839.x . PMID  17488310 . S2CID  43862884 .