Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Не путать с константой распределения .

В физических наук , А коэффициент распределения ( Р ) или коэффициент распределения ( D ) представляет собой отношение концентраций одного соединения в виде смеси двух несмешивающихся растворителей при равновесии . Таким образом, это соотношение представляет собой сравнение растворимости растворенного вещества в этих двух жидкостях. Коэффициент распределения обычно относится к соотношению концентраций неионизированных разновидностей соединения, тогда как коэффициент распределения относится к соотношению концентраций всех разновидностей соединения (ионизированных и неионизированных). [1]

В химических и фармацевтических науках обе фазы обычно являются растворителями . [2] Чаще всего одним из растворителей является вода, а вторым - гидрофобным , например 1-октанол . [3] Следовательно, коэффициент распределения измеряет, насколько гидрофильным («водолюбивым») или гидрофобным (« водобоязненным ») является химическое вещество. Коэффициенты распределения полезны при оценке распределения лекарств в организме. Гидрофобные препараты с высокими коэффициентами распределения октанол-вода в основном распределяются в гидрофобных областях, таких как липидные бислои.ячеек. И наоборот, гидрофильные препараты (низкие коэффициенты распределения октанол / вода) обнаруживаются в основном в водных областях, таких как сыворотка крови . [4]

Если один из растворителей представляет собой газ, а другой - жидкость, можно определить коэффициент распределения газ / жидкость. Так , например, кровь / газ коэффициент распределения в течение общих анестезиологических мер , как легко анестетик проходит от газа в кровь. [5] Коэффициенты распределения также могут быть определены, когда одна из фаз является твердой , например, когда одна фаза представляет собой расплавленный металл, а вторая - твердый металл, [6] или когда обе фазы являются твердыми веществами. [7] Разделение вещества на твердое вещество приводит к образованию твердого раствора .

Коэффициенты разделения могут быть измерены экспериментально различными способами (встряхиваемой колбой, ВЭЖХ и т. Д.) Или оценены расчетом на основе множества методов (на основе фрагментов, на основе атомов и т. Д.).

Номенклатура [ править ]

Несмотря на официальную рекомендацию об обратном, термин « коэффициент распределения» остается преимущественно используемым термином в научной литературе. [8] [ требуется дополнительное цитирование ]

Напротив, IUPAC рекомендует больше не использовать термин заголовка, а заменить его более конкретными терминами. [9] Например, константа раздела , определенная как

( K D ) A =[A] org/[A] вод.,

 

 

 

 

( 1 )

где K D - константа равновесия процесса , [A] представляет концентрацию исследуемого растворенного вещества A, а «org» и «aq» относятся к органической и водной фазам соответственно. IUPAC также рекомендует «коэффициент распределения» для случаев, когда можно определить коэффициенты активности переноса , и «коэффициент распределения» для отношения общих аналитических концентраций растворенного вещества между фазами, независимо от химической формы. [9]

Коэффициент разделения и журнал P [ править ]

Равновесие растворенного вещества распределены между гидрофобной фазой и гидрофильной фазой устанавливается в специальном стеклянной посуде , таких как эта делительная воронка , что позволяет встряхивание и отбору образцов, из которых бревна Р определяется. Здесь зеленое вещество имеет большую растворимость в нижнем слое, чем в верхнем слое.

Коэффициент распределения , сокращенно Р , определяются как конкретное соотношение концентраций одного растворенного вещества между двумя растворителями (двухфазным жидких фазами), специально для непредставленных ионизированных растворенных веществ, а также логарифм отношения, таким образом , войти P . [10] : 275ff. Когда одним из растворителей является вода, а другим - неполярный растворитель , значение log P является мерой липофильности или гидрофобности . [10] : 275ff [11] : 6Определенный прецедент состоит в том, что типы липофильной и гидрофильной фаз всегда должны быть в числителе и знаменателе соответственно; например, в двухфазной системе из п - октанол (далее просто «октанол») и воды:

В первом приближении в неполярной фазе в таких экспериментах обычно преобладает неионизированная форма растворенного вещества, которая электрически нейтральна, хотя это может быть неверно для водной фазы. Чтобы измерить коэффициент распределения ионизируемых растворенных веществ , pH водной фазы регулируется таким образом, чтобы преобладающая форма соединения в растворе была неионизированной, или его измерение при другом интересующем pH требует рассмотрения всех разновидностей, неионизированных. и ионизированный (см. ниже).

Соответствующий коэффициент распределения для ионизируемых соединений, сокращенно log P I , выводится для случаев, когда существуют доминирующие ионизированные формы молекулы, так что необходимо учитывать разделение всех форм, ионизированных и неионизированных, между двумя фазами (а также как взаимодействие двух равновесий, разделения и ионизации). [11] : 57ff, 69f [12] M используется для обозначения количества ионизированных форм; для I -й формы ( I = 1, 2, ..., M ) логарифм соответствующего коэффициента распределения,, определяется так же, как и для неионизированной формы. Например, для перегородки октанол – вода она равна

Чтобы отличить этот коэффициент от стандартного неионизированного коэффициента разделения, неионизированному часто присваивается символ log P 0 , так что индексированное выражение для ионизированных растворенных веществ становится просто расширением этого в диапазоне значений I > 0 . [ необходима цитата ]

Коэффициент распределения и журнал D [ править ]

Коэффициент распределения , log D , представляет собой отношение суммы концентраций всех форм соединения (ионизированных и неионизированных) в каждой из двух фаз, одна, по существу, всегда водная; как таковой, он зависит от pH водной фазы, и log D = log P для неионизируемых соединений при любом pH. [13] [14] Для измерения коэффициентов распределения pH водной фазы забуферен до определенного значения, так что pH существенно не нарушается при введении соединения. Значение каждого журнала Dзатем определяется как логарифм отношения суммы экспериментально измеренных концентраций различных форм растворенного вещества в одном растворителе к сумме таких концентраций его форм в другом растворителе; это может быть выражено как [10] : 275–8

В приведенной выше формуле каждый надстрочный индекс «ионизированный» указывает сумму концентраций всех ионизированных частиц в их соответствующих фазах. Кроме того, поскольку log D зависит от pH, необходимо указать pH, при котором был измерен log D. В таких областях, как открытие лекарств - областях, связанных с явлениями разделения в биологических системах, таких как человеческое тело - log D при физиологическом pH = 7,4 представляет особый интерес. [ необходима цитата ]

Часто удобно выражать log D через P I , определенный выше (который включает P 0 как состояние I = 0 ), таким образом охватывая как неионизированные, так и ионизированные частицы. [12] Например, в октанол – вода:

который суммирует индивидуальные коэффициенты распределения (не их логарифмы), и где указывает на рН-зависимую мольную долю из I -го вида (растворенного вещества) в водной фазе, а также другие переменные определены как и ранее. [12] [ требуется проверка ]

Пример данных коэффициента разделения [ править ]

Значения для системы октанол-вода в следующей таблице взяты из Дортмундского банка данных . [15] [ необходим лучший источник ] Они отсортированы по коэффициенту распределения, от наименьшего к наибольшему (ацетамид является гидрофильным и 2,2 ', 4,4', 5-пентахлорбифенил липофильным), и представлены с указанием температуры, при которой они были измерены (что влияет на значения). [ необходима цитата ]

Компонентжурнал P OWТ (° C)
Ацетамид [16]-1,1625
Метанол [17]-0,8119
Муравьиная кислота [18]-0,4125
Диэтиловый эфир [17]0,8320
п-дихлорбензол [19]3,3725
Гексаметилбензол [19]4,6125
2,2 ', 4,4', 5-пентахлорбифенил [20]6,41Окружающий

Значения для других соединений можно найти во множестве доступных обзоров и монографий. [2] : 551ff [21] [ необходима страница ] [22] : 1121ff [23] [ необходима страница ] [24] Критические обсуждения проблем измерения log  P и соответствующего вычисления его оценочных значений (см. Ниже) представлены в несколько обзоров. [11] [24]

Приложения [ править ]

Фармакология [ править ]

Коэффициент распределения лекарственного средства сильно влияет на то, насколько легко лекарство может достичь намеченной цели в организме, насколько сильным будет эффект, когда он достигнет своей цели, и как долго он будет оставаться в организме в активной форме. [25] Следовательно, log P молекулы является одним из критериев, используемых медицинскими химиками при принятии решений при доклиническом открытии лекарств, например, при оценке лекарственного сходства кандидатов в лекарства. [26] Аналогичным образом, он используется для расчета липофильной эффективности при оценке качества исследуемых соединений, где эффективность соединения определяется как его эффективность , с помощью измеренных значений pIC 50.или рЕС 50 , минус его значение журнала P . [27]

Проницаемость лекарств в капиллярах головного мозга ( ось y ) как функция коэффициента распределения ( ось x ) [28]

Фармакокинетика [ править ]

В контексте фармакокинетики (того, как организм абсорбирует, метаболизирует и выводит лекарство), коэффициент распределения оказывает сильное влияние на свойства ADME лекарства. Следовательно, гидрофобность соединения (измеряемая по коэффициенту распределения) является основным фактором, определяющим, насколько оно похоже на лекарство . Более конкретно, для того, чтобы лекарство всасывалось орально, оно обычно должно сначала пройти через липидные бислои в кишечном эпителии (процесс, известный как трансцеллюлярный транспорт). Для эффективного транспорта лекарство должно быть достаточно гидрофобным, чтобы разделяться на липидный бислой, но не настолько гидрофобным, чтобы, оказавшись в бислое, оно больше не разделялось.[29] [30] Точно так же гидрофобность играет важную роль в определении того, где лекарства распределяются в организме после абсорбции и, как следствие, в том, как быстро они метаболизируются и выводятся из организма.

Фармакодинамика [ править ]

В контексте фармакодинамики (как лекарство влияет на организм) гидрофобный эффект является основной движущей силой связывания лекарств с их рецепторами- мишенями. [31] [32] С другой стороны, гидрофобные препараты, как правило, более токсичны, потому что они, как правило, дольше сохраняются, имеют более широкое распределение в организме (например, внутриклеточное ), несколько менее избирательны в их связывании с белками. , и, наконец, часто интенсивно метаболизируются. В некоторых случаях метаболиты могут быть химически активными. Следовательно, рекомендуется сделать препарат как можно более гидрофильным, в то же время сохраняя адекватную аффинность связывания с терапевтическим белком-мишенью. [33]В случаях, когда лекарство достигает целевого местоположения посредством пассивных механизмов (например, диффузии через мембраны), идеальный коэффициент распределения для лекарственного средства обычно имеет промежуточное значение (ни слишком липофильный, ни слишком гидрофильный); в случаях, когда молекулы достигают своих целей иным образом, такое обобщение не применяется. [ необходима цитата ]

Наука об окружающей среде [ править ]

Гидрофобность соединения может дать ученым представление о том, насколько легко соединение может поглощаться грунтовыми водами, загрязняя водные пути, и его токсичность для животных и водных организмов. [34] Коэффициент распределения также можно использовать для прогнозирования подвижности радионуклидов в подземных водах. [35] В области гидрогеологии коэффициент распределения октанол – вода K ow используется для прогнозирования и моделирования миграции растворенных гидрофобных органических соединений в почве и грунтовых водах.

Агрохимические исследования [ править ]

Гидрофобные инсектициды и гербициды обычно более активны. Гидрофобные агрохимикаты обычно имеют более длительный период полураспада и, следовательно, демонстрируют повышенный риск неблагоприятного воздействия на окружающую среду. [36]

Металлургия [ править ]

В металлургии коэффициент распределения является важным фактором при определении того, как различные примеси распределяются между расплавленным и затвердевшим металлом. Это критический параметр для очистки с использованием зонной плавки и определяет, насколько эффективно можно удалить примеси с помощью направленной кристаллизации , описываемой уравнением Шейля . [6]

Разработка потребительских товаров [ править ]

Многие другие отрасли принимают во внимание коэффициенты распределения, например, при составлении макияжа, мазей для местного применения, красок, красок для волос и многих других потребительских товаров. [37]

Измерение [ править ]

Был разработан ряд методов измерения коэффициентов распределения, включая метод встряхивания, метод делительной воронки, обращенно-фазовую ВЭЖХ и pH-метрические методы. [10] : 280

Метод разделительной воронки [ править ]

В этом методе твердые частицы, присутствующие в двух несмешивающихся жидкостях, могут быть легко разделены путем суспендирования этих твердых частиц непосредственно в этих несмешивающихся или некоторых смешивающихся жидкостях.

Встряхнуть колбу [ править ]

Классическим и наиболее надежным методом определения log P является метод встряхивания , который заключается в растворении части рассматриваемого растворенного вещества в объеме октанола и воды с последующим измерением концентрации растворенного вещества в каждом растворителе. [38] [39] Наиболее распространенным методом измерения распределения растворенного вещества является УФ / видимая спектроскопия . [38]

На основе ВЭЖХ [ править ]

Более быстрый метод определения log P использует высокоэффективную жидкостную хроматографию . Log P растворенного вещества можно определить путем корреляции времени его удерживания с аналогичными соединениями с известными значениями log P. [40]

Преимущество этого метода в том, что он быстрый (5–20 минут на образец). Однако, поскольку значение log P определяется линейной регрессией , несколько соединений с аналогичными структурами должны иметь известные значения log P , и экстраполяция от одного химического класса к другому - применение уравнения регрессии, полученного от одного химического класса ко второму - может не может быть надежным, поскольку каждый химический класс будет иметь свои характерные параметры регрессии . [ необходима цитата ]

pH-метр [ править ]

Набор pH-метрических методов определяет профили pH липофильности непосредственно на основе однократного кислотно-основного титрования в двухфазной системе вода – органический растворитель. [10] : 280–4 Следовательно, один эксперимент может быть использован для измерения логарифмов коэффициента распределения (log P ), дающего распределение молекул, которые в основном нейтральны по заряду, а также коэффициент распределения (log D ) все формы молекулы в диапазоне pH, например, от 2 до 12. Однако этот метод требует отдельного определения значения (значений) pK a вещества.

Электрохимический [ править ]

Границы раздела поляризованной жидкости использовались для изучения термодинамики и кинетики переноса заряженных частиц из одной фазы в другую. Существуют два основных метода. Первый - это ITIES , «интерфейс между двумя растворами несмешивающихся электролитов». [41] Второй - капельные эксперименты. [42] Здесь реакция на тройной границе раздела между проводящим твердым телом, каплями окислительно-восстановительной активной жидкой фазы и раствором электролита использовалась для определения энергии, необходимой для переноса заряженных частиц через поверхность раздела. [43]

Прогноз [ править ]

Есть много ситуаций, когда полезно предсказание коэффициентов разделения до экспериментального измерения. Например, широко используются десятки тысяч промышленных химикатов, но лишь небольшая их часть прошла строгую токсикологическую оценку. Следовательно, необходимо расставить приоритеты для оставшейся части тестирования. Уравнения QSAR , которые, в свою очередь, основаны на рассчитанных коэффициентах разделения, можно использовать для получения оценок токсичности. [44] [45] Вычисленные коэффициенты разделения также широко используются при открытии лекарств для оптимизации библиотек скрининга [46] [47] и для прогнозирования сходства с лекарствами разработанных лекарственных препаратов-кандидатов до того, как они будут синтезированы.[48] Как более подробно обсуждается ниже, оценки коэффициентов разделения могут быть сделаны с использованием различных методов, включая основанные на фрагментах, атомах и знаниях, которые полагаются исключительно на знание структуры химического вещества. Другие методы прогнозирования полагаются на другие экспериментальные измерения, такие как растворимость. Методы также различаются по точности и возможности их применения ко всем молекулам или только к тем, которые похожи на уже изученные молекулы.

На основе атома [ править ]

Стандартные подходы этого типа, использующие атомарные вклады, были названы теми, кто их сформулировал, с префиксом: AlogP, [49] XlogP, [50] MlogP, [51] и т. Д. Традиционный метод прогнозирования log P с помощью этого типа Метод заключается в параметризации вкладов коэффициентов распределения различных атомов в общий коэффициент молекулярного разделения, что дает параметрическую модель . Эта параметрическая модель может быть оценена с использованием ограниченного наименьших квадратов оценки , используя обучающий набор соединений с экспериментально измеренным коэффициентов распределения. [49] [51] [52] Чтобы получить разумные корреляции, наиболее распространенные элементы, содержащиеся в лекарствах (водород, углерод, кислород, сера, азот и галогены), делятся на несколько различных типов атомов в зависимости от окружения атома в молекуле. Хотя этот метод, как правило, наименее точен, его преимущество состоит в том, что он является наиболее общим и позволяет получить по крайней мере приблизительную оценку для большого количества молекул. [51]

На основе фрагментов [ править ]

Наиболее распространенный из них использует метод группового вклада и называется cLogP. Было показано, что log P соединения может быть определен суммой его неперекрывающихся молекулярных фрагментов (определяемых как один или несколько атомов, ковалентно связанных друг с другом внутри молекулы). Фрагментарные значения log P были определены статистическим методом, аналогичным атомарным методам (подгонка методом наименьших квадратов к обучающей выборке). Кроме того, включены поправки типа Хаммета для учета электронных и стерических эффектов.. Этот метод в целом дает лучшие результаты, чем методы, основанные на атомах, но не может использоваться для прогнозирования коэффициентов разделения для молекул, содержащих необычные функциональные группы, для которых метод еще не параметризован (скорее всего, из-за отсутствия экспериментальных данных для молекул, содержащих такие группы). функциональные группы). [21] : 125 и далее [23] : 1–193

На основе знаний [ править ]

Типичное прогнозирование на основе интеллектуального анализа данных использует машины опорных векторов , [53] деревья решений или нейронные сети . [54] Этот метод обычно очень успешен для расчета значений log P при использовании с соединениями, имеющими схожую химическую структуру и известные значения log P. Подходы молекулярного анализа применяют прогнозирование на основе матрицы сходства или автоматическую схему фрагментации на молекулярные субструктуры. Кроме того, существуют также подходы, использующие максимально распространенные поиски подграфов или ядер молекул .

Журнал D из журнала P и p K a [ править ]

Для случаев, когда молекула неионизирована: [13] [14]

Для других случаев оценка log D при заданном pH, исходя из log P и известной мольной доли неионизированной формы , в случае, когда разделением ионизированных форм на неполярную фазу можно пренебречь, может быть сформулирована как [13] [14]

Следующие приблизительные выражения действительны только для монопротоновых кислот и оснований : [13] [14]

Дальнейшие приближения для случаев, когда соединение в значительной степени ионизировано: [13] [14]

  • для кислот с , ,
  • для оснований с , .

Для предсказания p K a , которое, в свою очередь, можно использовать для оценки log  D , часто применялись уравнения типа Хэммета . [55] [56]

Журнал P из журнала S [ править ]

Если растворимость органического соединения известна или предсказана как в воде, так и в 1-октаноле, то log  P можно оценить как [44] [57]

Существует различные подходы к предсказать растворимость , и так войти S . [58] [59]

См. Также [ править ]

  • Коэффициент распределения кровь – газ
  • Хеминформатика
    • Правило Липинского 5
    • Липофильная эффективность
  • Закон о распределении
  • ИТИ
  • Диаграмма ионного разделения

Ссылки [ править ]

  1. Перейти ↑ Kwon Y (2001). «4.2.4: Коэффициенты разделения и распределения» . Справочник по основной фармакокинетике, фармакодинамике и метаболизму лекарственных средств для промышленных ученых . Нью-Йорк: Kluwer Academic / Plenum Publishers. п. 44. ISBN 978-1-4757-8693-4.
  2. ^ а б Лео А, Хэнш С , Элкинс Д (1971). «Коэффициенты разделения и их использование». Chem. Ред . 71 (6): 525–616. DOI : 10.1021 / cr60274a001 .
  3. Перейти ↑ Sangster J (1997). Коэффициенты разделения октанол – вода: основы и физическая химия . Серия Wiley по химии растворов. 2 . Чичестер: John Wiley & Sons Ltd. стр. 178. ISBN 978-0-471-97397-3.
  4. ^ Shargel L, Сусанна WP, Ю. А. (2012). «Глава 10: Физиологическое распределение лекарств и связывание с белками». Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (6-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 211. ISBN. 978-0-07-160393-5.
  5. ^ Голан DE, Tashjian AH, Армстронг EJ, Армстронг AP (2008). «Глава 15: Общая анестезиологическая фармакология» . Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 243. ISBN. 978-0-7817-8355-2.
  6. ^ a b Столлман RE, Нган AH (2014). «Глава 3: Затвердевание». Современная физическая металлургия (8-е изд.). Амстердам: Эльзевир / Баттерворт-Хайнеманн. стр. 93–120, особенно. 106ff. ISBN 978-0-08-098204-5.
  7. ^ Machlin ES (2007). «Глава 3: Свободная энергия и фазовые диаграммы» . Введение в аспекты термодинамики и кинетики, имеющие отношение к материаловедению (3-е изд.). Амстердам: Эльзевир. п. 98. ISBN 978-0-08-054968-2. Равновесия твердое тело – твердое тело, эквивалентное случаю твердое тело – жидкость.
  8. Перейти ↑ McAuley W (2013). «Гидрофобность и разделение» . В Denton P, Rostron C (ред.). Фармацевтика: наука о дизайне медицины . п. 129. ISBN 978-0-19-965531-1.
  9. ^ a b Уилкинсон AM, McNaught AD (1997). «Коэффициент разделения» . In Miloslav N, Jirát J, Košata B, Jenkins A, McNaught A (ред.). Сборник химической терминологии: Рекомендации ИЮПАК . Оксфорд: Blackwell Science. DOI : 10.1351 / goldbook . ISBN 978-0-86542-684-9.
  10. ↑ a b c d e Comer J, Tam K (2001). «Профили липофильности: теория и измерение». В Testa B, van de Waterbed H, Folkers G, Guy R, Comer J, Tam K (ред.). Фармакокинетическая оптимизация в исследованиях лекарственных средств: биологические, физико-химические и вычислительные стратегии . Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 275–304. DOI : 10.1002 / 9783906390437.ch17 . ISBN 978-3-906390-22-2.
  11. ^ а б в Мартин YC (2010). «Глава 4: Гидрофобные свойства молекул». Количественный дизайн лекарств: критическое введение (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press / Тейлор и Фрэнсис. стр.  66 -73. ISBN 978-1-4200-7099-6.
  12. ^ a b c Pagliara A, Carrupt PA, Caron G, Gaillard P, Testa B (1997). «Профили липофильности амфолитов». Химические обзоры . 97 (8): 3385–3400. DOI : 10.1021 / cr9601019 . PMID 11851494 . 
  13. ^ a b c d e Шеррер Р. А., Ховард С. М. (январь 1977 г.). «Использование коэффициентов распределения в количественных отношениях структура-деятельность». Журнал медицинской химии . 20 (1): 53–8. DOI : 10.1021 / jm00211a010 . PMID 13215 . 
  14. ^ a b c d e Manners CN, Payling DW, Smith DA (март 1988 г.). «Коэффициент распределения, удобный термин для связи предсказуемых физико-химических свойств с метаболическими процессами». Xenobiotica; Судьба чужеродных соединений в биологических системах . 18 (3): 331–50. DOI : 10.3109 / 00498258809041669 . PMID 3289270 . 
  15. ^ «Коэффициенты разделения октанола и воды» . ddbst.com . Проверено 19 марта +2016 .
  16. ^ Вулфенден R (январь 1978). «Взаимодействие пептидной связи с растворителем - водой: парофазный анализ». (начальный). Биохимия . 17 (1): 201–4. DOI : 10.1021 / bi00594a030 . PMID 618544 . 
  17. ^ a b Collander R, Lindholm M, Haug CM, Stene J, Sörensen NA (1951). «Разделение органических соединений между высшими спиртами и водой» (PDF) . Acta Chem. Сканд . 5 : 774–780. DOI : 10.3891 / acta.chem.scand.05-0774 .
  18. ^ Уайтхед KE, Geankoplis CJ (1955). «Разделение муравьиной и серной кислот экстракцией». Ind. Eng. Chem . 47 (10): 2114–2122. DOI : 10.1021 / ie50550a029 .
  19. ^ a b Васик SP, Тевари YB, Миллер MM, Martire DE (1981). «Коэффициенты разделения октанол – вода и растворимость органических соединений в воде» . NBS Techn. Rep . 81 (2406): S1–56.
  20. ^ Бродский Дж, Ballschmiter К (1988). «Обращенно-фазовая жидкостная хроматография ПХБ как основа для расчета растворимости в воде и K ow для полихлорбифенилов». Fresenius 'Z. Anal. Chem . 331 (3–4): 295–301. DOI : 10.1007 / BF00481899 . S2CID 91775126 . 
  21. ^ Б Хэнш С , Лео А (1979). «Глава 5: Расчет коэффициентов разделения октанол-вода по фрагментам и т. Д.». Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии . Нью-Йорк: ISBN John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-05062-9.
  22. Перейти ↑ Sangster J (1989). "Коэффициенты разделения октанол – вода простых органических соединений" (PDF) . Журнал физических и химических справочных данных . 18 (3): 1111–1227. Bibcode : 1989JPCRD..18.1111S . DOI : 10.1063 / 1.555833 .
  23. ^ а б Лео A, Хукман DH, Hansch C (1995). «Октанол лог  П ». Изучение QSAR, гидрофобных, электронных и стерических констант . Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. ISBN 978-0-8412-3060-6.
  24. ^ a b Маннхольд Р., Пода Г. И., Остерманн С., Тетко IV (март 2009 г.). «Расчет молекулярной липофильности: современное состояние и сравнение методов log P для более чем 96 000 соединений». Журнал фармацевтических наук . 98 (3): 861–93. DOI : 10.1002 / jps.21494 . PMID 18683876 . 
  25. ^ Бодор N, P Бухвальд (2012). «Глава 2.2: Фармакокинетическая фаза: ADME» . Дизайн и нацеливание на ретрометаболические препараты . (вторичный). ISBN компании John Wiley & Sons, Inc. 978-1-118-40776-9.
  26. ^ Лисон PD, Springthorpe B (ноябрь 2007). «Влияние лекарств на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. DOI : 10.1038 / nrd2445 . PMID 17971784 . S2CID 205476574 .  
  27. Перейти ↑ Edwards MP, Price DA (2010). Роль физико-химических свойств и эффективности липофильности лигандов в устранении рисков безопасности лекарственных средств . Годовые отчеты по медицинской химии. 45 . С. 381–391. DOI : 10.1016 / S0065-7743 (10) 45023-X . ISBN 978-0-12-380902-5.
  28. ^ Бодор N, Бухвальд P (апрель 1999). «Последние достижения в нацеливании нейрофармацевтических препаратов на мозг с помощью систем доставки химических веществ». Расширенные обзоры доставки лекарств . 36 (2–3): 229–254. DOI : 10.1016 / S0169-409X (98) 00090-8 . PMID 10837718 . 
  29. ^ Kubinyi H (март 1979). «Нелинейная зависимость биологической активности от гидрофобного характера: билинейная модель». Il Farmaco; Edizione Scientifica . 34 (3): 248–76. PMID 43264 . 
  30. ^ Kubinyi H (1979). «Липофильность и биологическая активность. Транспорт и распределение лекарств в модельных системах и в биологических системах». Arzneimittel-Forschung . 29 (8): 1067–80. PMID 40579 . 
  31. Перейти ↑ Eisenberg D, McLachlan AD (1986). «Энергия сольватации в сворачивании и связывании белков». Природа . 319 (6050): 199–203. Bibcode : 1986Natur.319..199E . DOI : 10.1038 / 319199a0 . PMID 3945310 . S2CID 21867582 .  
  32. ^ Миямото S, Коллман PA (сентябрь 1993). «Что определяет силу нековалентной ассоциации лигандов с белками в водном растворе?» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (18): 8402–6. Bibcode : 1993PNAS ... 90.8402M . DOI : 10.1073 / pnas.90.18.8402 . PMC 47364 . PMID 8378312 .  
  33. Перейти ↑ Pliska V, Testa B, Van De Waterbed H (1996). Липофильность в действии лекарств и токсикологии . Нью-Йорк: John Wiley & Sons Ltd., стр. 439 стр. ISBN 978-3-527-29383-4.
  34. Перейти ↑ Cronin D, Mark T (2006). «Роль гидрофобности в прогнозировании токсичности». Текущий компьютерный дизайн лекарств . 2 (4): 405–413. DOI : 10.2174 / 157340906778992346 .
  35. ^ Heuel-Fabianek B (2006). «Коэффициенты распределения ( K d ) для моделирования процессов переноса радионуклидов в подземных водах» (PDF) . Текущий компьютерный дизайн лекарств . 2 (4): 405–413. DOI : 10.2174 / 157340906778992346 .
  36. ↑ Благородный A (июль 1993 г.). «Коэффициенты распределения ( н- октанол - вода) для пестицидов». Журнал хроматографии A . 642 (1–2): 3–14. DOI : 10.1016 / 0021-9673 (93) 80072-G .
  37. ^ ван Леувин CJ, Hermens JL, ред. (2012). «Процессы переноса, накопления и трансформации (глава 3), свойства химических веществ и методологии оценки (глава 7), а также процедуры оценки опасностей и рисков (глава 8)» . Оценка риска химических веществ: Введение . Дордрехт: Kluwer Acad. Publ. стр. 37–102 и 239–338, особенно. 39ff, 240ff, 306 и пассив . ISBN 978-0-7923-3740-9.
  38. ^ a b Дирден Дж. К., Бреснан Г. М. (1988). «Измерение коэффициентов разделения». Количественные отношения структура-деятельность . 7 (3): 133–144. DOI : 10.1002 / qsar.19880070304 .
  39. ^ Andrés А, М ROSES, Ràfols С, Е Bosch, Эспиноса S, Сегарра В, Хуэрта JM (август 2015 г.). «Установка и проверка процедур встряхивания колбы для определения коэффициентов разделения (log D ) от низких количеств лекарственного средства». Европейский журнал фармацевтических наук . 76 : 181–91. DOI : 10.1016 / j.ejps.2015.05.008 . hdl : 2445/143737 . PMID 25968358 . 
  40. ^ Валько K (май 2004). «Применение измерений липофильности на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии для моделирования биологического распределения». Журнал хроматографии A . 1037 (1-2): 299-310. DOI : 10.1016 / j.chroma.2003.10.084 . PMID 15214672 . 
  41. ^ Ulmeanu SM, Jensen H, G Бушар, Carrupt PA, Girault HH (август 2003). «Профилирование распределения воды и масла ионизированных молекул лекарственного средства с использованием циклической вольтамперометрии и 96-луночной системы микрофильтрованных планшетов» (PDF) . Фармацевтические исследования . 20 (8): 1317–22. DOI : 10,1023 / A: 1025025804196 . PMID 12948031 . S2CID 9917932 .   
  42. ^ Scholz F, Komorsky-Ловрич Š, Ловрич M (февраль 2000). «Новый доступ к энергиям Гиббса переноса ионов через границы раздела жидкость | жидкость и новый метод изучения электрохимических процессов на четко определенных трехфазных переходах» . Электрохимические коммуникации . 2 (2): 112–118. DOI : 10.1016 / S1388-2481 (99) 00156-3 .
  43. Перейти ↑ Bond AM, Marken F (1994). «Механистические аспекты процессов переноса электронов и ионов через электрод». Журнал электроаналитической химии . 372 (1–2): 125–135. DOI : 10.1016 / 0022-0728 (93) 03257-P .
  44. ^ a b Ньето-Драги C, Файет G, Кретон B, Розанска X, Ротюро П, де Хемптинн Дж.С., Унгерер П, Руссо Б, Адамо С (декабрь 2015 г.). «Общее руководство по теоретическому прогнозированию физико-химических свойств химических веществ для нормативных целей». Химические обзоры . 115 (24): 13093–164. DOI : 10.1021 / acs.chemrev.5b00215 . PMID 26624238 . 
  45. ^ Джадсон Р., Ричард А., Дикс DJ, Хаук К., Мартин М., Кавлок Р., Делларко В., Генри Т., Холдерман Т., Сэйр П., Тан С., Карпентер Т., Смит Е. (май 2009 г.). «Пейзаж данных о токсичности для химических веществ в окружающей среде» . Перспективы гигиены окружающей среды . 117 (5): 685–95. DOI : 10.1289 / ehp.0800168 . PMC 2685828 . PMID 19479008 .  
  46. ^ Вещество Н, Baringhaus КН, Науманн Т, Т Klabunde, Пирар В (сентябрь 2001 г.). «Вычислительные подходы к рациональному дизайну библиотек лекарственных препаратов». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 4 (6): 453–75. DOI : 10.2174 / 1386207013330896 . PMID 11562252 . 
  47. ^ Schuffenhauer А, Ruedisser S, Marzinzik А.Л., Янке Вт, Blommers М, Зельцер Р, Джэкоби Е (2005). «Дизайн библиотеки для фрагментного просмотра». Актуальные темы медицинской химии . 5 (8): 751–62. DOI : 10.2174 / 1568026054637700 . PMID 16101415 . 
  48. ^ Рутковск E, Pajak K, Jóźwiak K (2013). «Липофильность - методы определения и ее роль в медицинской химии» (PDF) . Acta Poloniae Pharmaceutica . 70 (1): 3–18. PMID 23610954 .  
  49. ^ a b Ghose AK, Crippen GM (1986). «Атомно-физико-химические параметры для трехмерных структурно-ориентированных количественных соотношений структура – ​​активность I. Коэффициенты разделения как мера гидрофобности» (PDF) . Журнал вычислительной химии . 7 (4): 565–577. DOI : 10.1002 / jcc.540070419 . ЛВП : 2027,42 / 38274 . S2CID 4272062 .  
  50. ↑ Cheng T, Zhao Y, Li X, Lin F, Xu Y, Zhang X, Li Y, Wang R, Lai L (2007). «Вычисление коэффициентов разделения октанол-вода путем управления аддитивной моделью со знанием дела» . Журнал химической информации и моделирования . 47 (6): 2140–8. DOI : 10.1021 / ci700257y . PMID 17985865 . 
  51. ^ a b c Моригути I, Хироно S, Лю Q, Накагоме I, Matsushita Y (1992). «Простой метод расчета коэффициента разделения октанол / вода» . Chem. Pharm. Бык . 40 (1): 127–130. DOI : 10,1248 / cpb.40.127 .
  52. ^ Гхош А.К., Viswanadhan В.Н., Wendoloski JJ (1998). «Прогнозирование гидрофобных (липофильных) свойств малых органических молекул с использованием фрагментарных методов: анализ методов AlogP и ClogP». Журнал физической химии . 102 (21): 3762–3772. Bibcode : 1998JPCA..102.3762G . DOI : 10.1021 / jp980230o .
  53. Перейти ↑ Liao Q, Yao J, Yuan S (август 2006). «Подход SVM для прогнозирования LogP». Молекулярное разнообразие . 10 (3): 301–9. DOI : 10.1007 / s11030-006-9036-2 . PMID 17031534 . S2CID 1196330 .  
  54. ^ Молнар L, Keserü GM, Папп A, Gulyás Z, Darvas F (февраль 2004). «Прогнозирование на основе нейронной сети коэффициентов разделения октанол-вода с использованием фрагментарных дескрипторов atomic5». Письма по биоорганической и медицинской химии . 14 (4): 851–3. DOI : 10.1016 / j.bmcl.2003.12.024 . PMID 15012980 . 
  55. Перейти ↑ Perrin DD, Dempsey B, Serjeant EP (1981). «Глава 3: Методы рК Предсказание». рК а прогноз для органических кислот и оснований . Лондон: Чепмен и Холл. С. 21–26. DOI : 10.1007 / 978-94-009-5883-8 . ISBN 978-0-412-22190-3.
  56. ^ Fraczkiewicz R (2013). «In Silico Предсказание ионизации». В Reedijk J (ред.). Справочный модуль по химии, молекулярным наукам и химической инженерии . Справочный модуль по химии, молекулярным наукам и химической инженерии [Интернет] . 5 . Амстердам, Нидерланды: Эльзевир. DOI : 10.1016 / B978-0-12-409547-2.02610-X . ISBN 9780124095472.
  57. ^ Pinsuwan S, Li A, Yalkowsky SH (май 1995). «Корреляция соотношений октанол / водорастворимость и коэффициентов разделения». Журнал химических и технических данных . 40 (3): 623–626. DOI : 10.1021 / je00019a019 .
  58. Перейти ↑ Wang J, Hou T (июнь 2011 г.). «Последние достижения в прогнозировании растворимости в воде». Комбинаторная химия и высокопроизводительный скрининг . 14 (5): 328–38. DOI : 10.2174 / 138620711795508331 . PMID 21470182 . 
  59. ^ Skyner RE, МакДонаг ДЛ, Грум CR, ван Моурик Т, Митчелл JB (март 2015). «Обзор методов расчета свободной энергии раствора и моделирования систем в растворе» (PDF) . Физическая химия Химическая физика . 17 (9): 6174–91. Bibcode : 2015PCCP ... 17.6174S . DOI : 10.1039 / c5cp00288e . PMID 25660403 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Бертод А., Карда-Брох С. (май 2004 г.). «Определение коэффициентов разделения жидкость-жидкость методами разделения» . (вторичный). Журнал хроматографии A . 1037 (1–2): 3–14. DOI : 10.1016 / j.chroma.2004.01.001 . PMID  15214657 .
  • Комер Дж., Там К. (2001). «Профили липофильности: теория и измерение». В Testa B, van de Waterbed HM, Folkers G, Guy R (ред.). Фармакокинетическая оптимизация в исследованиях лекарственных средств: биологические, физико-химические и вычислительные стратегии . (вторичный). Вайнхайм: Wiley-VCH. стр.  275 -304. DOI : 10.1002 / 9783906390437.ch17 . ISBN 978-3-906390-22-2.
  • Ханс К., Лео А. (1979). Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии . (вторичный). Нью-Йорк: ISBN John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-05062-9.
  • Хилл А.П., Молодой Р.Дж. (август 2010 г.). «Физические свойства в открытии лекарств: современный взгляд на растворимость и гидрофобность». (вторичный). Открытие наркотиков сегодня . 15 (15–16): 648–55. DOI : 10.1016 / j.drudis.2010.05.016 . PMID  20570751 .
  • Kah M, Brown CD (август 2008 г.). «LogD: липофильность для ионизируемых соединений». (вторичный). Chemosphere . 72 (10): 1401–8. Bibcode : 2008Chmsp..72.1401K . DOI : 10.1016 / j.chemosphere.2008.04.074 . PMID  18565570 .
  • Клопман Г, Чжу Х (февраль 2005 г.). «Последние методологии оценки коэффициентов разделения н-октанол / вода и их использование для прогнозирования свойств транспорта через мембрану». (вторичный). Миниобзоры по медицинской химии . 5 (2): 127–33. DOI : 10.2174 / 1389557053402765 . PMID  15720283 .
  • Лео А., Хэнш С. и Элкинс Д. (1971). «Коэффициенты разделения и их использование». (вторичный). Chem Ред . 71 (6): 525–616. DOI : 10.1021 / cr60274a001 .
  • Лео А, Хукман Д.Х., Хэнш С. (1995). Изучение QSAR, гидрофобных, электронных и стерических констант . (вторичный). Вашингтон, округ Колумбия: Американское химическое общество. ISBN 978-0-8412-3060-6.
  • Маннхольд Р., Пода Г. И., Остерманн С., Тетко И. В. (март 2009 г.). «Расчет молекулярной липофильности: современное состояние и сравнение методов log P для более чем 96 000 соединений». (вторичный). Журнал фармацевтических наук . 98 (3): 861–93. DOI : 10.1002 / jps.21494 . PMID  18683876 .
  • Мартин YC (2010). «Глава 4: Гидрофобные свойства молекул». Количественный дизайн лекарств: критическое введение . (среднее) (2-е изд.). Бока-Ратон: CRC Press / Тейлор и Фрэнсис. стр.  66 -73. ISBN 978-1-4200-7099-6.
  • Пандит Н.К. (2007). «Глава 3: Растворимость и липофильность» . Введение в фармацевтические науки . (среднее) (1-е изд.). Балтимор, Мэриленд: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С.  34–37 . ISBN 978-0-7817-4478-2.
  • Перлман RS, Данн WJ, Блок JH (1986). Коэффициент разделения: определение и оценка . (среднее) (1-е изд.). Нью-Йорк: Pergamon Press. ISBN 978-0-08-033649-7.
  • Сангстер Дж (1997). Коэффициенты разделения октанол-вода: основы и физическая химия . (вторичный). Серия Wiley по химии растворов. 2 . Чичестер: ISBN компании John Wiley & Sons Ltd. 978-0-471-97397-3.

Внешние ссылки [ править ]

  • vcclab.org . Обзор множества калькуляторов logP и других калькуляторов физических свойств, доступных на рынке и в Интернете.