Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Фармакокинетика (от древнегреческого Pharmakon «лекарство» и kinetikos «движущийся, приводящий в движение»; см. Химическую кинетику ), иногда сокращенно PK , является разделом фармакологии, посвященным определению судьбы веществ, вводимых в живой организм. Интересующие вещества включают любые химические ксенобиотики, такие как: фармацевтические препараты , пестициды , пищевые добавки , косметику и т. Д. Он пытается анализировать химический метаболизм.и выяснить судьбу химического вещества с момента его введения до момента, когда оно полностью выводится из организма . Фармакокинетика - это изучение того, как организм влияет на лекарство, тогда как фармакодинамика (ФД) - это изучение того, как лекарство влияет на организм. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты , как видно на моделях PK / PD .

Определение ИЮПАК
Фармакокинетика :
  1. Процесс поглощения лекарств организмом, биотрансформация, которой они подвергаются, распределение лекарств и их метаболитов в тканях, а также выведение лекарств и их метаболитов из организма в течение определенного периода времени.
  2. Изучение других связанных процессов [1]

Обзор [ править ]

Фармакокинетика описывает, как организм влияет на конкретный ксенобиотик / химическое вещество после приема через механизмы абсорбции и распределения, а также метаболические изменения вещества в организме (например, метаболические ферменты, такие как цитохром P450 или ферменты глюкуронозилтрансферазы ), и эффекты и пути выведения метаболитов препарата. [2] Фармакокинетические свойства химических веществ зависят от способа введения и дозы вводимого лекарства. Это может повлиять на скорость всасывания. [3]

Темы фармакокинетики

Модели были разработаны, чтобы упростить концептуальное представление многих процессов, которые происходят во взаимодействии между организмом и химическим веществом. Одна из них, многокомпонентная модель , является наиболее часто используемым приближением к реальности; однако сложность, связанная с добавлением параметров при таком подходе к моделированию, означает, что наиболее часто используются однокомпонентные модели и, прежде всего, две компартментные модели . Различные части, на которые подразделяется модель, обычно называют схемой ADME (также называемой LADME, если высвобождение включено как отдельный этап от абсорбции):

  • Л iberation- процесс высвобождения лекарственного средства изфармацевтического препарата. [4] [5] См. ТакжеIVIVC.
  • Bsorption- процесс веществапоступающего в кровообращение.
  • D istribution- дисперсия или распространение веществвсей жидкости и ткани организма.
  • М etabolism(или биотрансформация, или инактивация) - признание организмачто инородное вещество присутствует и необратимое превращение исходных соединений в дочерние метаболиты.
  • Е xcretion- удаление веществ из организма. В редких случаях некоторыелекарстванеобратимо накапливаются втканях организма.[ необходима цитата ]

Две фазы метаболизма и выведения также можно сгруппировать под названием «устранение». Изучение этих отдельных фаз включает использование основных понятий и манипулирование ими, чтобы понять динамику процесса. По этой причине, чтобы полностью понять кинетику лекарственного средства, необходимо иметь подробные знания о ряде факторов, таких как: свойства веществ, которые действуют как вспомогательные вещества , характеристики соответствующих биологических мембран и способ, которым вещества могут пересекать их, или особенности ферментативных реакций , инактивирующих препарат.

Все эти концепции могут быть представлены с помощью математических формул , имеющих соответствующее графическое представление . Использование этих моделей позволяет понять характеристики молекулы , а также то, как конкретное лекарство будет вести себя, учитывая информацию о некоторых из его основных характеристик, таких как константа кислотной диссоциации (pKa), биодоступность и растворимость , абсорбционная способность и распределение. в организме.

Результаты модели для лекарственного средства могут использоваться в промышленности (например, при расчете биоэквивалентности при разработке генерических лекарственных средств) или в клиническом применении фармакокинетических концепций. Клиническая фармакокинетика содержит множество руководств по эффективному и действенному использованию лекарств для медицинских работников и в ветеринарии .

Показатели [ править ]

Ниже приведены наиболее часто измеренные фармакокинетические показатели: [6] Единицы дозы в таблице выражены в моль (моль) и мольное (M). Чтобы выразить показатели таблицы в единицах массы, вместо количества вещества просто замените «моль» на «г», а «M» на «г / дм3». Точно так же другие единицы в таблице могут быть выражены в единицах эквивалентного измерения путем масштабирования.

В фармакокинетике устойчивое состояние относится к ситуации, когда общее потребление лекарственного средства находится в довольно динамическом равновесии с его элиминацией. На практике обычно считается, что устойчивое состояние достигается, когда время, в 3-5 раз превышающее период полувыведения лекарственного средства после начала регулярного приема.

Фармакокинетические модели [ править ]

Динамика концентрации препарата в плазме более 96 часов после перорального приема каждые 24 часа. Обратите внимание, что в равновесном состоянии и при линейной фармакокинетике AUCτ = AUC∞. [7] Устойчивое состояние достигается примерно через 5 × 12 = 60 часов. График отображает типичное изменение концентрации лекарственного средства в плазме от времени и иллюстрирует основные фармакокинетические показатели.

Фармакокинетическое моделирование выполняется некомпартментными или компартментными методами. Некомпартментные методы оценивают воздействие лекарственного средства путем оценки площади под кривой.графика концентрация-время. Компартментные методы оценивают график концентрации-времени с использованием кинетических моделей. Некомпартментные методы часто более универсальны, поскольку они не предполагают какой-либо конкретной компартментальной модели и дают точные результаты, также приемлемые для исследований биоэквивалентности. Конечный результат преобразований, которым лекарство подвергается в организме, и правила, определяющие эту судьбу, зависят от ряда взаимосвязанных факторов. Был разработан ряд функциональных моделей, чтобы упростить изучение фармакокинетики. Эти модели основаны на рассмотрении организма как ряда взаимосвязанных компонентов. Самая простая идея - думать об организме как об одном однородном компартменте. Эта монокомпартментная модель предполагает, что плазма кровиКонцентрации лекарства являются истинным отражением концентрации лекарства в других жидкостях или тканях и что выведение лекарства прямо пропорционально концентрации лекарства в организме ( кинетика первого порядка ).

Однако эти модели не всегда верно отражают реальную ситуацию в организме. Например, не все ткани организма имеют одинаковое кровоснабжение , поэтому распределение лекарства в этих тканях будет медленнее, чем в других с лучшим кровоснабжением. Кроме того, есть некоторые ткани (например, ткань головного мозга ), которые представляют собой реальный барьер для распространения лекарств, который можно преодолеть с большей или меньшей легкостью в зависимости от характеристик лекарства. Если рассматривать эти относительные условия для разных типов тканей вместе со скоростью выведения, можно считать, что организм действует как два отсека: тот, который мы можем назвать центральным отсеком.имеющий более быстрое распространение, включающий органы и системы с хорошо развитым кровоснабжением; и периферический отсек, состоящий из органов с более низким кровотоком. Другие ткани, такие как мозг, могут занимать переменное положение в зависимости от способности лекарства преодолевать барьер , отделяющий орган от кровоснабжения.

Эта модель с двумя отсеками будет варьироваться в зависимости от того, в каком отсеке происходит удаление. Наиболее распространенная ситуация состоит в том, что выведение происходит в центральном отсеке, поскольку печень и почки являются органами с хорошим кровоснабжением. Однако в некоторых ситуациях может случиться так, что выведение происходит в периферическом отделении или даже в обоих. Это может означать, что существует три возможных варианта модели с двумя отсеками, которые еще не охватывают все возможности. [8]

Эта модель может быть неприменима в ситуациях, когда некоторые из ферментов, ответственных за метаболизм лекарства, становятся насыщенными, или когда присутствует активный механизм выведения, который не зависит от концентрации лекарства в плазме. В реальном мире каждая ткань будет иметь свои собственные характеристики распределения, и ни одна из них не будет строго линейной. Если мы обозначим объем распределения лекарственного средства в организме Vd F и его объем распределения в ткани Vd T, то первое будет описано уравнением, которое учитывает все ткани, которые действуют по-разному, а именно:

Это представляет собой многокомпонентную модель с рядом кривых, которые выражают сложные уравнения, чтобы получить общую кривую. Для построения этих уравнений был разработан ряд компьютерных программ . [8] Какой бы сложной и точной ни была эта модель, она все же не соответствует действительности, несмотря на усилия, затраченные на получение различных значений распределения для лекарства. Это связано с тем, что понятие объема распределения является относительным понятием, которое не является истинным отражением реальности. Таким образом, выбор модели сводится к решению, какая из них предлагает наименьшую погрешность для рассматриваемого препарата.

График, представляющий модель монокомпартментного действия.

Внекомпартментный анализ [ править ]

Внекомпартментный PK-анализ сильно зависит от оценки общего воздействия лекарственного средства. Общее воздействие лекарственного средства чаще всего оценивается методами площади под кривой (AUC), причем наиболее распространенным методом является правило трапеций ( численное интегрирование ). Из-за зависимости от длины xв правиле трапеции оценка площади сильно зависит от графика отбора проб крови / плазмы. То есть, чем ближе точки времени, тем ближе трапеции отражают фактическую форму кривой зависимости концентрации от времени. Количество временных точек, доступных для выполнения успешного анализа NCA, должно быть достаточным, чтобы охватить фазы абсорбции, распределения и выведения, чтобы точно охарактеризовать лекарство. Помимо показателей воздействия AUC, с помощью методов NCA можно также сообщить такие параметры, как Cmax (максимальная концентрация), Tmax (время достижения максимальной концентрации), CL и Vd.

Компартментный анализ [ править ]

Компартментный PK-анализ использует кинетические модели для описания и прогнозирования кривой зависимости концентрации от времени. Компартментные модели ПК часто похожи на кинетические модели, используемые в других научных дисциплинах, таких как химическая кинетика и термодинамика . Преимущество компартментного анализа перед некоторыми некомпартментными анализами заключается в возможности предсказать концентрацию в любое время. Недостатком является сложность разработки и проверки правильной модели. Моделирование без отсеков, основанное на разделении кривых, не страдает этим ограничением. Простейшей компартментной моделью PK является однокамерная модель PK с болюсным внутривенным введением и элиминацией первого порядка . Самые сложные модели ПК (называемые ПБПК модели) полагаются на использование физиологической информации для облегчения разработки и проверки.

Однокамерная модель [ править ]

Линейная фармакокинетика называется так, потому что график взаимосвязи между различными вовлеченными факторами ( доза , концентрация в плазме крови, элиминация и т. Д.) Дает прямую линию или приближение к единице. Чтобы лекарства были эффективными, они должны иметь возможность быстро перемещаться из плазмы крови в другие жидкости и ткани организма.

Изменение концентрации с течением времени можно выразить как

Многосекционные модели [ править ]

Графики абсорбции и выведения для нелинейной фармакокинетической модели.

График нелинейной зависимости между различными факторами представлен кривой ; Затем отношения между факторами могут быть найдены путем вычисления размеров различных областей под кривой. Модели, используемые в нелинейной фармакокинетике , в значительной степени основаны на кинетике Михаэлиса – Ментен . К факторам нелинейности реакции относятся следующие:

  • Многофазная абсорбция: лекарственные препараты, вводимые внутривенно , удаляются из плазмы посредством двух основных механизмов: (1) распределение в тканях тела и (2) метаболизм + выведение лекарств. Результирующее снижение концентрации препарата в плазме крови происходит по двухфазной схеме (см. Рисунок).
    Концентрация препарата в плазме в зависимости от времени после в / в введения
    • Альфа-фаза: начальная фаза быстрого снижения концентрации в плазме. Уменьшение в первую очередь связано с распределением лекарственного средства из центрального отдела (циркуляции) в периферические отделы (ткани тела). Эта фаза заканчивается, когда между центральным и периферическим компартментами устанавливается псевдоравновесие концентрации лекарства.
    • Бета-фаза: фаза постепенного снижения концентрации в плазме после альфа-фазы. Уменьшение в первую очередь связано с выведением лекарства, то есть его метаболизмом и выведением. [9]
    • Иногда наблюдаются дополнительные фазы (гамма, дельта и т. Д.). [10]
  • Характеристики препарата позволяют четко различать ткани с высоким и низким кровотоком.
  • Ферментативное насыщение : когда доза лекарства, выведение которого зависит от биотрансформации, увеличивается выше определенного порога, ферменты, ответственные за его метаболизм, становятся насыщенными. В этом случае концентрация препарата в плазме непропорционально возрастет, и его выведение не будет постоянным.
  • Индукция или ферментативное ингибирование : некоторые лекарства обладают способностью подавлять или стимулировать собственный метаболизм в виде отрицательной или положительной обратной связи . То же , что и с флувоксамином , флуоксетином и фенитоином . По мере введения больших доз этих фармацевтических препаратов концентрация неметаболизированного лекарственного средства в плазме увеличивается, а период полувыведения увеличивается. Поэтому необходимо скорректировать дозу или другие параметры лечения, когда требуется высокая доза.
  • Почки также могут устанавливать механизмы активного выведения некоторых лекарств, независимо от их концентрации в плазме.

Таким образом, можно видеть, что нелинейность может возникать по причинам, которые влияют на всю фармакокинетическую последовательность: абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение.

Биодоступность [ править ]

Различные формы таблеток, которые после приема будут иметь разное фармакокинетическое поведение.

На практическом уровне биодоступность лекарства можно определить как долю лекарства, которая достигает места своего действия. С этой точки зрения внутривенное введение лекарства обеспечивает максимально возможную биодоступность, и считается, что этот метод дает биодоступность 1 (или 100%). Биодоступность других методов доставки сравнивается с биодоступностью внутривенной инъекции (абсолютная биодоступность) или со стандартным значением, относящимся к другим методам доставки в конкретном исследовании (относительная биодоступность).

После того, как биодоступность лекарственного средства установлена, можно рассчитать изменения, которые необходимо внести в его дозировку, чтобы достичь требуемых уровней в плазме крови. Следовательно, биодоступность - это математический фактор для каждого отдельного лекарства, который влияет на вводимую дозу. Можно рассчитать количество лекарственного средства в плазме крови, которое имеет реальный потенциал оказывать свое действие, используя формулу:

где De - эффективная доза , биодоступность B и введенная доза Da .

Следовательно, если лекарство имеет биодоступность 0,8 (или 80%) и его вводят в дозе 100 мг, уравнение покажет следующее:

Де = 0,8 × 100 мг = 80 мг

То есть введенные 100 мг представляют собой концентрацию в плазме крови 80 мг, которая обладает способностью оказывать фармацевтический эффект.

Эта концепция зависит от ряда факторов, присущих каждому лекарству, таких как: [11]

  • Форма выпуска
  • Химическая форма
  • Путь введения
  • Стабильность
  • Метаболизм

Эти концепции, которые подробно обсуждаются в соответствующих статьях, могут быть количественно оценены математически и интегрированы для получения общего математического уравнения:

где Q - чистота препарата. [11]

где - скорость введения лекарства, а - скорость, с которой абсорбированное лекарственное средство достигает кровеносной системы.

Наконец, используя уравнение Хендерсона-Хассельбаха и зная значения лекарственного средства ( pH, при котором существует равновесие между его ионизированными и неионизированными молекулами), можно рассчитать неионизированную концентрацию лекарственного средства и, следовательно, концентрацию, которая будет подвергаться воздействию к абсорбции:

Когда два препарата имеют одинаковую биодоступность, они считаются биологическими эквивалентами или биоэквивалентами. Эта концепция биоэквивалентности важна, потому что в настоящее время она используется в качестве критерия при выдаче разрешений на генерические препараты во многих странах.

ЛАДМЕ [ править ]

После того, как лекарство вступает в контакт с организмом, происходит ряд фаз, которые описываются аббревиатурой LADME:

  • Высвобождение активного вещества из системы доставки,
  • Абсорбция действующего вещества организмом,
  • Распространение через плазму крови и различные ткани организма,
  • Метаболизм, то есть инактивация ксенобиотического вещества, и, наконец,
  • Выведение или выведение вещества или продуктов его метаболизма.

Некоторые учебники объединяют первые две фазы, поскольку лекарство часто вводят в активной форме, что означает отсутствие фазы высвобождения. Другие включают фазу, которая объединяет распределение, метаболизм и выведение в фазу утилизации. Другие авторы включают токсикологический аспект препарата в то, что известно как ADME-Tox или ADMET .

Каждая из фаз подвержена физико-химическим взаимодействиям между лекарством и организмом, которые можно выразить математически. Таким образом, фармакокинетика основана на математических уравнениях, которые позволяют прогнозировать поведение лекарственного средства и в которых большое внимание уделяется взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства в плазме и временем, прошедшим с момента введения лекарственного средства.

Анализ [ править ]

Биоаналитические методы [ править ]

Биоаналитические методы необходимы для построения профиля концентрация-время. Химические методы используются для измерения концентрации лекарств в биологической матрице , чаще всего в плазме. Правильные биоаналитические методы должны быть избирательными и чувствительными. Например, термофорез на микромасштабе может использоваться для количественной оценки того, как биологическая матрица / жидкость влияет на сродство лекарственного средства к его мишени. [12] [13]

Масс-спектрометрия [ править ]

Фармакокинетику часто изучают с помощью масс-спектрометрии из-за сложной природы матрицы (часто плазмы или мочи) и необходимости высокой чувствительности для наблюдения за концентрациями после низкой дозы и в течение длительного периода времени. Наиболее распространенным оборудованием, используемым в этом приложении, является ЖХ-МС с тройным квадрупольным масс-спектрометром . Тандемная масс-спектрометрияобычно используется для дополнительной специфичности. Стандартные кривые и внутренние стандарты обычно используются для количественного определения одного фармацевтического препарата в образцах. Образцы представляют разные моменты времени, когда лекарство вводится, а затем метаболизируется или выводится из организма. Холостые пробы, взятые перед введением, важны для определения фона и обеспечения целостности данных с такими сложными матрицами проб. Большое внимание уделяется линейности стандартной кривой; однако обычно используют аппроксимацию кривой с более сложными функциями, такими как квадратичные, поскольку отклик большинства масс-спектрометров не является линейным в больших диапазонах концентраций. [14] [15] [16]

В настоящее время существует значительный интерес к использованию масс-спектрометрии с очень высокой чувствительностью для исследований микродозирования , которые рассматриваются как многообещающая альтернатива экспериментам на животных . [17] Недавние исследования показывают, что вторичная ионизация электрораспылением (SESI-MS) может использоваться для мониторинга лекарств, что дает преимущество в избежании жертвоприношения животных. [18]

Фармакокинетика населения [ править ]

Фармакокинетика населения - это исследование источников и коррелятов вариабельности концентраций лекарственного средства среди лиц, которые являются целевой группой пациентов, получающих клинически значимые дозы интересующего лекарственного средства. [19] [20] [21] Определенные демографические, патофизиологические и терапевтические особенности пациента, такие как масса тела, выделительные и метаболические функции, а также наличие других методов лечения, могут регулярно изменять соотношение дозы и концентрации и могут объяснять вариабельность воздействия. Например, стационарные концентрации препаратов, выводимых в основном почками, обычно выше у пациентов, страдающих почечной недостаточностью.чем у пациентов с нормальной функцией почек, получающих такую ​​же дозу препарата. Популяционная фармакокинетика направлена ​​на выявление поддающихся измерению патофизиологических факторов и объяснение источников вариабельности, которые вызывают изменения во взаимосвязи между дозой и концентрацией и степени этих изменений, чтобы, если такие изменения связаны с клинически значимыми и значительными изменениями в экспозиции, которые влияют на терапевтический индекс , дозировка может быть изменена соответствующим образом. Преимуществом популяционного фармакокинетического моделирования является его способность анализировать разреженные наборы данных (иногда доступно только одно измерение концентрации для каждого пациента).

Клиническая фармакокинетика [ править ]

Клиническая фармакокинетика (возникающая в результате клинического использования фармакокинетики населения) - это прямое применение к терапевтической ситуации знаний о фармакокинетике лекарственного средства и характеристиках популяции, к которой принадлежит (или может быть отнесен) пациент.

Примером является возобновление использования циклоспорина в качестве иммуносупрессора для облегчения трансплантации органов. Первоначально были продемонстрированы терапевтические свойства препарата, но его почти никогда не использовали после того, как было обнаружено, что у ряда пациентов он вызывает нефротоксичность . [22] Однако затем стало понятно, что можно индивидуализировать дозу циклоспорина пациенту, анализируя плазматические концентрации пациентов (фармакокинетический мониторинг). Эта практика позволила снова использовать это лекарство и облегчить большое количество трансплантаций органов.

Клинический мониторинг обычно осуществляется путем определения концентраций в плазме, поскольку эти данные обычно наиболее легко получить и они наиболее надежны. Основные причины определения концентрации препарата в плазме включают: [23]

  • Узкий терапевтический диапазон (разница между токсической и терапевтической концентрациями)
  • Высокая токсичность
  • Высокий риск для жизни.

Экотоксикология [ править ]

Экотоксикология - это отрасль науки, которая изучает природу, эффекты и взаимодействие веществ, вредных для окружающей среды. [24] [25]

См. Также [ править ]

Ссылки [ править ]

  1. ^ Нордберг М, Duffus Дж, Темплетон ДМ (1 января 2004 года). «Глоссарий терминов, используемых в токсикокинетике (Рекомендации IUPAC 2003)». Чистая и прикладная химия . 76 (5): 1033–1082. DOI : 10,1351 / pac200476051033 . S2CID  98275795 .
  2. ^ Фармакокинетика. (2006). В словаре Мосби по медицине, сестринскому делу и медицинским профессиям . Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Health Sciences. Получено 11 декабря 2008 г. с http://www.credoreference.com/entry/6686418.
  3. Перейти ↑ Knights K, Bryant B (2002). Фармакология для медицинских работников . Амстердам: Эльзевир. ISBN 0-7295-3664-5.
  4. Перейти ↑ Koch HP, Ritschel WA (1986). «Освобождение». Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik (на немецком языке). Ландсберг, Мюнхен: Ecomed. С. 99–131. ISBN 3-609-64970-4.
  5. ^ Ruiz-Garcia A, Бермехо M, Moss A, Casabo В.Г. (февраль 2008). «Фармакокинетика в открытии лекарств». Журнал фармацевтических наук . 97 (2): 654–90. DOI : 10.1002 / jps.21009 . PMID 17630642 . 
  6. ^ Рабочая группа AGAH ФАРМАКОКИНЕТИКА (2004-02-16). «Сборник терминов, символов, уравнений и объяснений общих фармакокинетических и фармакодинамических параметров и некоторых статистических функций» (PDF) . Arbeitsgemeinschaft für Angewandte Humanpharmakologie (AGAH) (Ассоциация прикладной фармакологии человека). Архивировано из оригинального (PDF) 08.05.2016 . Проверено 4 апреля 2011 .
  7. ^ Фармакокинетика Интернет-ресурс Факультет биологии и медицины Университета Лозанны (FBM)
  8. ^ a b Майло Гибальди, Дональд Перье. Farmacocinética Reverté 1982, страницы 1–10. ISBN 84-291-5535-X , 9788429155358 
  9. ^ Гилл СК, луна-McDermott л, Хант TL, Deresinski S, Т Бляшки, Sandhaus РА (сентябрь 1999). «Фармакокинетика фазы I липосомального амикацина (MiKasome) у людей: дозозависимость и мочевой клиренс» . Abstr Intersci Conf Antimicrob Agents Chemother . 39 : 33 (аннотация № 1195).
  10. Перейти ↑ Weiner D, Gabrielsson J (2000). «ПК24 - Нелинейная кинетика - течение II» . Фармакокинетический / фармакодинамический анализ данных: концепции и приложения . Apotekarsocieteten. С. 527–36. ISBN 91-86274-92-9.
  11. ^ a b Майкл Э. Винтер, Мэри Энн Кода-Кимпл, Ллойд Ю. Янг, Эмилио Пол Янгуас Farmacocinética clínica básica Ediciones Díaz de Santos, 1994 стр. 8–14 ISBN 84-7978-147-5 , 9788479781477 (на испанском языке) 
  12. ^ Baaske P, Wienken CJ, Reineck P, S Duhr, Braun D (март 2010). «Оптический термофорез для количественной оценки буферной зависимости связывания аптамера». Angewandte Chemie . 49 (12): 2238–41. DOI : 10.1002 / anie.200903998 . PMID 20186894 . Краткое содержание - Phsyorg.com . 
  13. ^ Wienken CJ, Baaske P, U Rothbauer, Braun D, Duhr S (октябрь 2010). «Анализы связывания белков в биологических жидкостях с использованием термофореза на микроуровне» . Nature Communications . 1 (7): 100. Bibcode : 2010NatCo ... 1..100W . DOI : 10.1038 / ncomms1093 . PMID 20981028 . 
  14. ^ Се Y, Korfmacher WA (июнь 2006). «Повышение скорости и производительности при использовании систем ВЭЖХ-МС / МС для метаболизма лекарств и фармакокинетического скрининга». Текущий метаболизм лекарств . 7 (5): 479–89. DOI : 10.2174 / 138920006777697963 . PMID 16787157 . 
  15. ^ Ковя TR, Ли Е.Д., Henion JD (октябрь 1986). «Высокоскоростная жидкостная хроматография / тандемная масс-спектрометрия для определения лекарств в биологических образцах». Аналитическая химия . 58 (12): 2453–60. DOI : 10.1021 / ac00125a022 . PMID 3789400 . 
  16. ^ Кови TR, Кроутэр JB, Dewey Е.А., Henion JD (февраль 1985). «Термораспылительная жидкостная хроматография / масс-спектрометрическое определение лекарств и их метаболитов в биологических жидкостях». Аналитическая химия . 57 (2): 474–81. DOI : 10.1021 / ac50001a036 . PMID 3977076 . 
  17. ^ Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) (декабрь 2009 г.). «Руководство ICH M3 (R2) по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических испытаний на людях и регистрации фармацевтических препаратов» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам , Оценка лекарственных средств для человека. EMA / CPMP / ICH / 286/1995 . Проверено 4 мая 2013 года .
  18. ^ Ли, Сюэ; Мартинес-Лозано Синуес, Пабло; Даллманн, Роберт; Бреги, Лукас; Холлмен, Майя; Пру, Стивен; Браун, Стивен А .; Детмар, Майкл; Колер, Малькольм; Зеноби, Ренато (26.06.2015). «Фармакокинетика лекарств, определяемая анализом дыхания мышей в реальном времени». Angewandte Chemie International Edition . 54 (27): 7815–7818. DOI : 10.1002 / anie.201503312 . ЛВП : 20.500.11850 / 102558 . PMID 26015026 . 
  19. ^ Sheiner LB, Розенберг B, Marathe В.В. (октябрь 1977). «Оценка популяционных характеристик фармакокинетических параметров по рутинным клиническим данным». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 5 (5): 445–79. DOI : 10.1007 / BF01061728 . PMID 925881 . S2CID 28622472 .  
  20. ^ Sheiner LB, Бил S, Розенберг B, Marathe В.В. (сентябрь 1979). «Прогнозирование индивидуальной фармакокинетики». Клиническая фармакология и терапия . 26 (3): 294–305. DOI : 10.1002 / cpt1979263294 . PMID 466923 . S2CID 41194071 .  
  21. ^ Bonate PL (октябрь 2005). «Рекомендуемая литература по фармакокинетической фармакодинамике населения» . Журнал AAPS . 7 (2): E363–73. DOI : 10.1208 / aapsj070237 . PMC 2750974 . PMID 16353916 .  
  22. ^ O'Valle, F .; García del Moral, R .; Андуджар, М. (1995). "Mecanismos de nefrotoxicidad por ciclosporina A nivel celular" . Nefrologia (на испанском языке). 15 Приложение 1.
  23. ^ Хоакин Эррера Карранса Manual de farmacia clínica y Atención Farmacéutica (на испанском языке). Опубликовано Elsevier España, 2003; стр. 159. ISBN 84-8174-658-4 
  24. ^ Jager T, Альберт C, Прейс TG, Ashauer R (апрель 2011). «Общая унифицированная пороговая модель выживания - токсикокинетико-токсикодинамическая основа экотоксикологии». Наука об окружающей среде и технологии . 45 (7): 2529–40. Bibcode : 2011EnST ... 45.2529J . DOI : 10.1021 / es103092a . PMID 21366215 . 
  25. ^ Ashauer R. "Токсикокинетико-токсикодинамические модели - экотоксикология и модели" . Швейцарский федеральный институт водных наук и технологий. Архивировано из оригинала на 2012-04-05 . Проверено 3 декабря 2011 .

Внешние ссылки [ править ]

Программное обеспечение [ править ]

Внеквартирный
  • Бесплатное ПО: медведь и ПК для R
  • Коммерческий: MLAB , EquivTest , Kinetica , MATLAB / SimBiology , PKMP , Phoenix / WinNonlin , PK Solutions , RapidNCA .
На базе отсека
  • Бесплатные программы: ADAPT , Boomer ( GUI ), SBPKPD.org (системная биология, фармакокинетика и фармакодинамика) , WinSAAM , PKfit for R, PharmaCalc и PharmaCalcCL , приложения Java.
  • Коммерческие: Imalytics , Kinetica , MATLAB / SimBiology , Phoenix / WinNonlin , PK Solutions, PottersWheel , ProcessDB , SAAM II .
На физиологической основе
  • Бесплатное ПО : MCSim
  • Коммерческие: acslX , Cloe PK , GastroPlus , MATLAB / SimBiology , PK-Sim , ProcessDB , Simcyp , Entelos PhysioLab Phoenix / WinNonlin , ADME Workbench .
Население ПК
  • Бесплатные программы: WinBUGS , ADAPT, S-ADAPT / SADAPT-TRAN, Boomer, PKBugs , Pmetrics for R.
  • Коммерческие: Kinetica, MATLAB / SimBiology , Monolix , NONMEM , Phoenix / NLME , PopKinetics для SAAM II, USC * PACK , DoseMe-Rx , Navigator Workbench .
Моделирование

Все программное обеспечение на основе модели, указанное выше.

  • Бесплатные программы: COPASI , Berkeley Madonna , MEGen .

Образовательные центры [ править ]

Глобальные центры с наивысшим профилем для обеспечения углубленного обучения включают университеты Буффало , Флориды , Гетеборга , Лейдена , Отаго , Сан-Франциско , Пекина , Токио, Упсалы , Вашингтона , Манчестера , Университета Монаша и Университета Шеффилда . [1]

  1. Tucker GT (июнь 2012 г.). «Приоритеты исследований в фармакокинетике» . Британский журнал клинической фармакологии . 73 (6): 924–6. DOI : 10.1111 / j.1365-2125.2012.04238.x . PMC 3391520 . PMID 22360418 .