Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
«ФКУ» перенаправляется сюда. Для использования в других целях, см ФКУ (значения) .
Фенилкетонурия
Другие именаДефицит фенилаланингидроксилазы, дефицит ПАУ, болезнь Фёллинга [1]
L-фенилаланин - L-Phenylalanine.svg
Фенилаланин
СпециальностьМедицинская генетика , педиатрия
СимптомыБез лечения умственная отсталость , судороги , проблемы с поведением, психические расстройства , затхлый запах [1]
Обычное началоПри рождении [2]
ТипыКлассический, вариант [1]
ПричиныГенетический ( аутосомно-рецессивный ) [1]
Диагностический методПрограммы скрининга новорожденных во многих странах [3]
УходДиета с низким содержанием продуктов, содержащих фенилаланин, специальных добавок [2]
МедикаментSapropterin дигидрохлорид , [2] pegvaliase [4]
ПрогнозНормальное здоровье после лечения [5]
Частота~ 1 из 12 000 новорожденных [6]

Фенилкетонурия ( ФКУ ) является метаболические заболевания , что приводит к снижению метаболизма в аминокислоты фенилаланина . [3] Без лечения ФКУ может привести к умственной отсталости , судорогам , поведенческим проблемам и психическим расстройствам . [1] Это также может вызвать затхлый запах и осветлить кожу. [1] Ребенок, рожденный от матери, плохо лечившейся от фенилкетонурии, может иметь проблемы с сердцем, маленькую голову и низкий вес при рождении . [1]

Фенилкетонурия - это генетическое заболевание, унаследованное от родителей. [1] Это связано с мутациями в гене PAH , что приводит к снижению уровня фермента фенилаланингидроксилазы . [1] Это приводит к накоплению диетического фенилаланина до потенциально токсичных уровней. [1] Это аутосомно-рецессивное заболевание, что означает, что обе копии гена должны быть мутированы для развития заболевания. [1] Существует два основных типа: классический PKU и вариант PKU, в зависимости от того, сохраняется ли какая-либо функция фермента. [1] Те, у кого есть одна копия мутировавшего гена, обычно не имеют симптомов. [1]Во многих странах есть программы скрининга новорожденных на эту болезнь. [3]

Лечение заключается в соблюдении диеты с низким содержанием фенилаланина и специальных добавок. [2] Младенцы должны использовать специальную смесь с небольшим количеством грудного молока . [2] Диету следует начинать как можно скорее после рождения и продолжать на всю жизнь. [2] Люди, которым поставлен диагноз на ранней стадии и соблюдают строгую диету, могут иметь нормальное здоровье и нормальную продолжительность жизни . [5] Эффективность контролируется с помощью периодических анализов крови. [5] При некоторых случаях может быть полезно лекарство дигидрохлорид сапроптерина . [2]

Фенилкетонурия поражает примерно 1 из 12 000 детей. [6] Мужчины и женщины страдают одинаково. [7] Болезнь была обнаружена в 1934 году Иваром Асбьёрном Фёллингом , а важность диеты была определена в 1953 году. [8] Генная терапия , хотя и многообещающая, требует гораздо большего количества исследований по состоянию на 2014 год. [9]

Признаки и симптомы [ править ]

Аномально маленькая голова (микроцефалия)

Без лечения ФКУ может привести к умственной отсталости , судорогам , поведенческим проблемам и психическим расстройствам . [1] Это также может вызвать затхлый запах и осветлить кожу. [1] Ребенок, рожденный от матери, плохо лечившейся от фенилкетонурии, может иметь проблемы с сердцем, маленькую голову и низкий вес при рождении . [1]

Поскольку организм матери способен расщеплять фенилаланин во время беременности, младенцы с фенилкетонурией при рождении нормальны. В то время болезнь не обнаруживается при физикальном обследовании, потому что повреждений еще не было. Скрининг новорожденных проводится для выявления заболевания и начала лечения до того, как будет нанесен какой-либо ущерб. Образец крови обычно берут уколом в пятку , обычно через 2–7 дней после рождения. Этот тест может выявить повышенный уровень фенилаланина после одного или двух дней нормального кормления ребенка. [10] [11]

Если ребенку не будет поставлен диагноз во время планового обследования новорожденных и не будет введена диета с ограничением фенилаланина, то со временем уровень фенилаланина в крови будет увеличиваться. Токсичные уровни фенилаланина (и недостаточные уровни тирозина) могут влиять на развитие ребенка и иметь необратимые последствия. Клинически заболевание может проявляться судорогами , гипопигментацией (чрезмерно светлые волосы и кожа) и «затхлым запахом» пота и мочи ребенка (из-за фенилацетата , карбоновой кислоты, образующейся при окислении фенилкетона). В большинстве случаев повторный тест следует сделать примерно в двухнедельном возрасте, чтобы проверить первоначальный тест и выявить любую фенилкетонурию, которая была изначально пропущена. [цитата необходима ]

Дети, не получающие лечения, часто не достигают вех в раннем развитии, у них развивается микроцефалия и наблюдается прогрессирующее нарушение церебральной функции. Гиперактивность , аномалии ЭЭГ и судороги, а также тяжелая неспособность к обучению являются основными клиническими проблемами в дальнейшей жизни. Характерный «затхлый или мышиный» запах на коже, а также предрасположенность к экземе сохраняются на протяжении всей жизни при отсутствии лечения. [ необходима цитата ]

Повреждение головного мозга при отсутствии лечения фенилкетонурии в течение первых месяцев жизни необратимо. Очень важно очень тщательно контролировать диету младенцев с фенилкетонурией, чтобы мозг имел возможность нормально развиваться. У больных детей, которые выявляются при рождении и проходят лечение, гораздо реже развиваются неврологические проблемы, судороги и умственная отсталость (хотя такие клинические расстройства все еще возможны, включая астму, экзему, анемию, увеличение веса, почечную недостаточность, остеопороз, гастрит, пищевод и др.) почечная недостаточность, камни в почках и гипертония). Кроме того, серьезные депрессивные расстройства встречаются на 230% чаще, чем в контрольной группе; головокружение и головокружение возникают на 180% чаще; хроническая ишемическая болезнь сердца, астма, диабет и гастроэнтерит встречаются на 170% чаще; стрессовые и адаптационные расстройства встречаются на 160% чаще.[12] [13] В целом, однако, результаты лечения людей от фенилкетонурии хорошие. У пролеченных людей могут вообще не быть обнаруживаемых физических, неврологических проблем или проблем развития.

Генетика [ править ]

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

ФКУ - аутосомно-рецессивное метаболическое генетическое заболевание . В качестве аутосомно-рецессивного заболевания человеку необходимы два аллеля PKU , чтобы у человека возникли симптомы заболевания. Чтобы ребенок унаследовал фенилкетонурию, и мать, и отец должны иметь и передавать дефектный ген. [14] Если оба родителя являются носителями фенилкетонурии, существует 25% -ная вероятность того, что любой из их детей родится с этим заболеванием, 50% -ная вероятность, что ребенок будет носителем, и 25% -ная вероятность, что ребенок не будет развиваться и быть переносчиком болезни. [5]

PKU характеризуется гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в гене печеночного фермента фенилаланингидроксилазы (PAH), что делает его нефункциональным. [15] : 541 Этот фермент необходим для метаболизма аминокислоты фенилаланина (Phe) в аминокислоту тирозин (Tyr). Когда активность ПАУ снижается, фенилаланин накапливается и превращается в фенилпируват (также известный как фенилкетон), который можно обнаружить в моче . [16]

Носители одного ФКУ аллеля не проявляются симптомы заболевания , но , кажется, защищены в некоторой степени от грибкового токсина охратоксина А . [17] Этим объясняется устойчивость аллеля в определенных популяциях, поскольку он дает селективное преимущество - другими словами, быть гетерозиготным выгодно . [18]

Ген PAH расположен на хромосоме 12 в полосах 12q22-q24.2. [19] По состоянию на 2000 год в гене PAH было обнаружено около 400 болезнетворных мутаций. Это пример аллельной генетической гетерогенности . [5]

Патофизиология [ править ]

Когда фенилаланин (Phe) не может быть метаболизирован организмом, типичная диета, которая была бы здоровой для людей без фенилкетонурии, вызывает накопление в крови аномально высоких уровней Phe, что токсично для мозга. Если не лечить (и часто даже лечить), осложнения фенилкетонурии включают тяжелую умственную отсталость, нарушения функции мозга, микроцефалию, расстройства настроения, нерегулярное моторное функционирование и поведенческие проблемы, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности , а также физические симптомы, такие как «затхлый» запах, экзема и необычно светлый цвет кожи и волос. [ необходима цитата ]

Классическая ФКУ [ править ]

Классическая ФКУ и ее менее тяжелые формы «легкая ФКУ» и «легкая гиперфенилаланинемия» вызваны мутировавшим геном фермента фенилаланингидроксилазы (ПАУ), который превращает аминокислоту фенилаланин («Phe») в другие важные соединения в организме. , в частности тирозин. Тирозин является условно незаменимой аминокислотой для пациентов с фенилкетонурией, потому что без ПАУ он не может вырабатываться в организме за счет распада фенилаланина. Тирозин необходим для выработки нейротрансмиттеров, таких как адреналин, норадреналин и дофамин. [20]

Дефицит ПАУ вызывает целый спектр заболеваний, включая классическую фенилкетонурию (ФКУ) и легкую гиперфенилаланинемию (также известную как «гиперф» [21] или «легкая HPA»), менее тяжелое накопление фенилаланина. По сравнению с пациентами с классической фенилкетонурией, пациенты с «гиперфеем» обладают большей активностью фермента ПАУ и способны переносить большее количество фенилаланина в своем рационе. Без диетического вмешательства у пациентов с легкой формой HPA уровень Phe в крови выше, чем у пациентов с нормальной активностью PAH. В настоящее время нет международного консенсуса в отношении определения легкого HPA, однако он чаще всего диагностируется при уровне Phe в крови от 2 до 6 мг / дл. [22]

Фенилаланин - большая нейтральная аминокислота (LNAA). LNAA конкурируют за транспорт через гематоэнцефалический барьер (BBB) ​​через большой переносчик нейтральных аминокислот (LNAAT). Если фенилаланин находится в избытке в крови, он насыщает транспортер. Избыточные уровни фенилаланина имеют тенденцию к снижению уровней других LNAA в головном мозге. Поскольку эти аминокислоты необходимы для синтеза белка и нейромедиаторов, накопление Phe препятствует развитию мозга , вызывая умственную отсталость . [23]

Недавние исследования показывают, что нейрокогнитивные, психосоциальные, качество жизни, рост, питание, патология костей несколько неоптимальны даже для пациентов, которые проходят лечение и поддерживают уровень Phe в целевом диапазоне, если их диета не дополняется другими аминокислотами. [24]

Классическая фенилкетонурия поражает миелинизацию и участки белого вещества у нелеченных младенцев; это может быть одной из основных причин неврологических проблем, связанных с фенилкетонурией. Различия в развитии белого вещества наблюдаются с помощью магнитно-резонансной томографии . Также могут быть обнаружены аномалии серого вещества [25], особенно в моторной и домоторной коре, таламусе и гиппокампе. [ необходима цитата ]

Недавно было высказано предположение, что ФКУ может напоминать амилоидные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, из-за образования токсичных амилоидоподобных комплексов фенилаланина. [26]

Другие мутации, не связанные с ПАУ, также могут вызывать ФКУ. [ необходима цитата ]

Гиперфенилаланинемия с дефицитом тетрагидробиоптерина [ править ]

Основная статья: дефицит тетрагидробиоптерина

Более редкой формой гиперфенилаланинемии является дефицит тетрагидробиоптерина , который возникает, когда фермент ПАУ в норме, и обнаруживается дефект в биосинтезе или рециркуляции кофактора тетрагидробиоптерина (BH 4 ). [27] BH 4 необходим для правильной активности фермента PAH, и этот кофермент может быть добавлен в качестве лечебного средства. Те, кто страдает этой формой гиперфенилаланинемии, могут иметь дефицит тирозина (который создается из фенилаланина с помощью ПАУ), и в этом случае лечение заключается в добавлении тирозина для компенсации этого дефицита. [ необходима цитата ]

Уровни дофамина можно использовать, чтобы различать эти два типа. Тетрагидробиоптерин необходим для преобразования Phe в Tyr и необходим для преобразования Tyr в L-DOPA с помощью фермента тирозингидроксилазы . L-ДОФА, в свою очередь, превращается в дофамин . Низкий уровень дофамина приводит к высокому уровню пролактина . Напротив, при классической ФКУ (без участия дигидробиоптерина) уровни пролактина будут относительно нормальными. [ необходима цитата ]

Дефицит тетрагидробиоптерина может быть вызван дефектами четырех генов. Они известны как HPABH4A, HPABH4B, HPABH4C и HPABH4D. [28]

Метаболические пути [ править ]

Патофизиология фенилкетонурии, которая возникает из-за отсутствия функциональной фенилаланингидроксилазы (классический подтип) или функциональных ферментов для рециркуляции тетрагидробиоптерина (новый вариантный подтип), используемого на первом этапе метаболического пути.

Фермент фенилаланингидроксилаза обычно превращает аминокислоту фенилаланин в аминокислоту тирозин . Если эта реакция не происходит, фенилаланин накапливается и тирозин недостаточен. Избыточный фенилаланин может метаболизироваться в фенилкетоны второстепенным путем - трансаминазным путем с глутаматом . Метаболиты включают фенилацетат , фенилпируват и фенэтиламин . [29] Повышенный уровень фенилаланина в крови и обнаружение фенилкетонов в моче являются диагностическими, однако у большинства пациентов диагноз ставится при скрининге новорожденных.

Скрининг [ править ]

Кровь берется у двухнедельного ребенка на фенилкетонурию.

Во многих странах ФКУ обычно включается в группы скрининга новорожденных с использованием различных методов выявления. Большинство детей в развитых странах проходят скрининг на ФКУ вскоре после рождения. [30] Скрининг на ФКУ проводится с помощью анализа ингибирования бактерий ( тест Гатри ), иммуноанализа с использованием флуорометрического или фотометрического определения или измерения аминокислот с использованием тандемной масс-спектрометрии (МС / МС). Измерения, проведенные с помощью MS / MS, определяют концентрацию Phe и отношение Phe к тирозину , это соотношение будет повышено в PKU. [31]

Лечение [ править ]

ФКУ не излечима. Однако, если ФКУ диагностируется достаточно рано, пораженный новорожденный может расти с нормальным развитием мозга, управляя и контролируя уровни фенилаланина («Phe») с помощью диеты или комбинации диеты и лекарств. [ необходима цитата ]

Диета [ править ]

У людей, которые с рождения соблюдают предписанное диетическое лечение, симптомы могут отсутствовать. Их ФКУ можно будет обнаружить только с помощью анализа крови. Люди должны придерживаться специальной диеты с низким содержанием Phe для оптимального развития мозга. Поскольку Phe необходим для синтеза многих белков, он необходим для соответствующего роста, но его уровни необходимо строго контролировать. [ необходима цитата ]

Для людей, не страдающих фенилкетонурией, Институт медицины США рекомендовал по крайней мере 33 мг / кг массы тела / день фенилаланина плюс тирозин для взрослых от 19 лет и старше. [32] Для людей с фенилкетонурией детям до 10 лет рекомендуется от 200 до 500 мг / сут; для детей старшего возраста и взрослых от 220 до 1200 мг / сут. Где находится диапазон, зависит от массы тела и возраста, а также от мониторинга концентрации в крови. [33]

Оптимальные диапазоны здоровья (или «целевые диапазоны») составляют от 120 до 360 мкмоль / л или, что эквивалентно, от 2 до 6 мг / дл. Оптимально этого можно достичь в течение, по крайней мере, первых 10 лет [34], чтобы мозг мог нормально развиваться.

Диета требует ограничения или исключения продуктов с высоким содержанием Phe, таких как соевые бобы , яичные белки , креветки , куриная грудка , спирулина , кресс-салат , рыба , орехи , раки , омары , тунец , индейка , бобовые и творог с низким содержанием жира . [35] Крахмалистые продукты, такие как картофель и кукуруза.обычно приемлемы в контролируемых количествах, но необходимо контролировать количество Phe, потребляемого из этих продуктов. В некоторых случаях может быть назначена диета без кукурузы. Дневник питания обычно ведется для записи количества Phe, потребляемого с каждым приемом пищи, перекусом или напитком. Для расчета количества Phe в пище по содержанию белка, указанному на этикетке с информацией о пищевой ценности, можно использовать систему «обмена». Заменители «лечебной пищи» с низким содержанием белка часто используются вместо обычного хлеба , макаронных изделий.и другие зерновые продукты, содержащие значительное количество Phe. Многие фрукты и овощи содержат меньше Phe, и их можно есть в больших количествах. Младенцы по-прежнему могут находиться на грудном вскармливании, чтобы обеспечить все преимущества грудного молока, но количество также необходимо контролировать, и потребуются добавки для недостающих питательных веществ. Также следует избегать подсластителя аспартама , присутствующего во многих диетических продуктах и ​​безалкогольных напитках, поскольку аспартам превращается в фенилаланин. [ необходима цитата ]

Разные люди могут переносить разное количество Phe в своем рационе. Регулярные анализы крови используются для определения влияния потребления Phe с пищей на уровень Phe в крови.

Пищевые добавки [ править ]

Людям с фенилкетонурией (начиная с младенчества) обычно назначают дополнительные формулы «заменителя белка», чтобы обеспечить аминокислоты и другие необходимые питательные вещества, которых в противном случае не хватало бы в диете с низким содержанием фенилаланина. Тирозин, который обычно получают из фенилаланина и который необходим для нормальной работы мозга, обычно дополняется. Употребление формул, заменяющих белок, может фактически снизить уровень фенилаланина, вероятно, потому, что он останавливает процесс катаболизма белка от высвобождения Phe, хранящегося в мышцах и других тканях, в кровь. Многие пациенты с фенилкетонурией имеют самый высокий уровень Phe после периода голодания (например, в течение ночи), потому что голодание вызывает катаболизм. [36]Диета с низким содержанием фенилаланина, но не содержащая заменителей белка, также может не снизить уровень Phe в крови, так как диета с недостаточным питанием также может вызвать катаболизм. По всем этим причинам рецептурная формула является важной частью лечения пациентов с классической фенилкетонурией. [ необходима цитата ]

Предварительные данные подтверждают диетические добавки с большими нейтральными аминокислотами (LNAA). [37] LNAA (например, leu , tyr , trp , met , his , ile , val , thr ) могут конкурировать с phe за специфические белки-переносчики, которые транспортируют LNAA через слизистую оболочку кишечника в кровь и через гематоэнцефалический барьер в мозг. Его использование действительно показано только взрослым, которые не соблюдают соответствующую диету. [3]

Другой интересной стратегией лечения является гликомакропептид казеина (CGMP), который представляет собой молочный пептид, естественно не содержащий Phe в чистом виде [38]. CGMP может заменять основную часть свободных аминокислот в диете PKU и обеспечивает несколько полезных питательных эффектов по сравнению с к свободным аминокислотам. Тот факт, что CGMP является пептидом, гарантирует, что скорость абсорбции его аминокислот увеличивается по сравнению со свободными аминокислотами и, таким образом, приводит к улучшенному удерживанию белка [39] и повышенной сытости [40] по сравнению со свободными аминокислотами. Другим важным преимуществом CGMP является то, что вкус значительно улучшается [39], когда CGMP заменяет часть свободных аминокислот, и это может помочь обеспечить лучшее соблюдение диеты PKU.

Кроме того, CGMP содержит большое количество Phe-снижающих LNAA, которое составляет около 41 г на 100 г белка [38] и, следовательно, помогает поддерживать уровни phe в плазме в целевом диапазоне.

Заменители ферментов [ править ]

В 2018 году FDA одобрило заменитель фермента под названием пегвалиаза, который метаболизирует фенилаланин. [4] Это для взрослых, которым плохо удается лечить другие виды лечения. [4]

Тетрагидробиоптерин (BH4) (кофактор окисления фенилаланина) при приеме внутрь может снизить уровень этой аминокислоты в крови у некоторых людей. [41] [42] Однако большинство людей с «классической» последовательностью мутаций не получат никакой пользы. [9]

Матери [ править ]

Для женщин, больных фенилкетонурией, для здоровья детей важно поддерживать низкий уровень Phe до и во время беременности. [43] Хотя развивающийся плод может быть носителем только гена PKU, внутриутробная среда может иметь очень высокий уровень фенилаланина, который может проникать через плаценту. В результате у ребенка могут развиться врожденные пороки сердца, задержка роста, микроцефалия и умственная отсталость. [44] Сами женщины, страдающие фенилкетонурией, не подвергаются риску дополнительных осложнений во время беременности. [ необходима цитата ]

В большинстве стран женщинам с фенилкетонурией, желающим иметь детей, рекомендуется снизить уровень Phe в крови (обычно до 2–6 мг / дл) до того, как они забеременеют, и тщательно контролировать их уровни на протяжении всей беременности. Это достигается за счет проведения регулярных анализов крови и очень строгого соблюдения диеты, как правило, под ежедневным наблюдением специалиста-диетолога-метаболиста. Во многих случаях, когда печень плода начинает нормально развиваться и вырабатывать ПАУ, уровень Phe в крови матери будет падать, что требует увеличения потребления, чтобы оставаться в безопасном диапазоне 2–6 мг / дл. В результате суточное потребление Phe матерью может удвоиться или даже утроиться к концу беременности. Если уровень Phe в материнской крови падает ниже 2 мг / дл, отдельные сообщения указывают на то, что матери могут страдать от побочных эффектов, включая головные боли, тошноту и т.выпадение волос и общее недомогание. Когда низкие уровни фенилаланина поддерживаются на протяжении всей беременности, нет повышенного риска врожденных дефектов по сравнению с ребенком, рожденным от матери, не болеющей фенилкетонурией.[45]

Эпидемиология [ править ]

СтранаЗаболеваемость
Австралия1 из 10 000 [46]
Бразилия1 из 8690
Канада1 из 22 000 [46]
Китай1 из 17 000 [46]
Чехословакия1 из 7000 [46]
Дания1 из 12 000 [46]
Финляндия1 из 200 000 [46]
Франция1 из 13 500 [46]
Индия1 из 18 300
Ирландия1 из 4500 [47]
Италия1 из 17 000 [46]
Япония1 из 125 000 [46]
Корея1 из 41 000 [48]
Нидерланды1 из 18 000 [49]
Норвегия1 из 14 500 [46]
Филиппины1 из 102 000 [50]
Польша1 из 8000 [49]
Шотландия1 из 5300 [46]
Испания1 из 20 000 [49]
Швеция1 из 20 000 [49]
индюк1 из 2600 [46]
объединенное Королевство1 из 10 000 [49]
Соединенные Штаты1 из 25 000 [51]

Среднее количество новых случаев фенилкетонурии варьируется в разных популяциях человека. Кавказцы в Соединенных Штатах страдают от этого заболевания в размере 1 из 10 000. [52] В Турции зарегистрирован самый высокий уровень заболеваемости фенилкетонурией в мире - 1 случай на 2600 рождений, в то время как в таких странах, как Финляндия и Япония, уровень заболеваемости чрезвычайно низок: менее одного случая ФКУ на 100 000 рождений. В исследовании 1987 года, проведенном в Словакии, сообщается, что у населения рома чрезвычайно высока заболеваемость фенилкетонурией (один случай из 40 рождений) из-за обширного инбридинга. [53] Это наиболее распространенная проблема метаболизма аминокислот в Соединенном Королевстве. [ необходима цитата ]

История [ править ]

До того, как были выяснены причины ФКУ, ФКУ вызывала тяжелую инвалидность у большинства людей, унаследовавших соответствующие мутации. Писательница, лауреат Нобелевской и Пулитцеровской премии, Перл С. Бак имела дочь по имени Кэрол, которая жила с фенилкетонурией до того, как стало доступно лечение, и написала отчет о его эффектах в книге под названием «Ребенок, который никогда не рос». [54] Многие нелеченные пациенты с фенилкетонурией, родившиеся до широкомасштабного скрининга новорожденных, все еще живы, в основном, в домах / учреждениях для иждивенцев. [55]

Фенилкетонурия была обнаружена норвежским врачом Иваром Асбьёрном Фёллингом в 1934 году [56], когда он заметил, что гиперфенилаланинемия (HPA) связана с умственной отсталостью. В Норвегии это заболевание известно как болезнь Феллинга, названная в честь первооткрывателя. [57] Фёллинг был одним из первых врачей, применивших подробный химический анализ к изучению болезней.

В 1934 году в Rikshospitalet , феллинг увидел молодую женщину по имени Borgny Egeland. У нее было двое детей, Лив и Даг, которые были нормальными при рождении, но впоследствии у них развились умственные нарушения. Когда Дагу было около года, мать заметила сильный запах его мочи. Фёллинг получил образцы мочи у детей и после многих тестов обнаружил, что вещество, вызывающее запах в моче, - фенилпировиноградная кислота. Он пришел к выводу, что у детей был избыток фенилпировиноградной кислоты в моче, и это состояние было названо фенилкетонурией (ФКУ). [16]

Его тщательный анализ мочи двух пострадавших братьев и сестер привел к тому, что он попросил многих врачей недалеко от Осло проверить мочу других пострадавших пациентов. Это привело к открытию того же вещества, которое он обнаружил у восьми других пациентов. Он провел тесты и обнаружил реакции, которые привели к образованию бензальдегида и бензойной кислоты , что привело его к заключению, что соединение содержит бензольное кольцо. Дальнейшие испытания показали, что температура плавления была такой же, как у фенилпировиноградной кислоты , что указывало на то, что это вещество было в моче. [ необходима цитата ]

В 1954 году Хорст Бикель , Эвелин Хикманс и Джон Джеррард опубликовали статью, в которой описали, как они создали диету с низким содержанием фенилаланина, и пациент выздоровел. [58] Бикель, Джеррард и Хикманс были награждены медалью Джона Скотта в 1962 году за свое открытие. [58]

Фенилкетонурия была первым заболеванием, которое регулярно диагностируется посредством широко распространенного скрининга новорожденных . Роберт Гатри представил скрининговый тест новорожденных на ФКУ в начале 1960-х годов. [59] Зная, что фенилкетонурия может быть обнаружена до того, как проявятся симптомы и начато лечение, скрининг был быстро принят во всем мире. Ирландия была первой страной, которая ввела национальную программу скрининга в феврале 1966 года [60], Австрия также начала скрининг в 1966 году [61], а Англия - в 1968 году. [62]

В 2017 году были опубликованы Европейские рекомендации. [63] Они были вызваны такими организациями пациентов, как Европейское общество фенилкетонурии и родственных заболеваний, которые лечатся как фенилкетонурия . [64] [65] Они получили некоторые критические отзывы. [66]

Этимология и произношение [ править ]

Слово фенилкетонурия использование сочетающих формы из фенила + кетон + -uria ; она выражена / ˌ е я н aɪ л ˌ к я т ə щ ʊər я ə , ˌ е ɛ п -, - п ɪ л -, - п əl -, - т oʊ - / [67] [68] .

Исследование [ править ]

Другие методы лечения в настоящее время изучаются, включая генную терапию .

Биомарин в настоящее время проводит клинические испытания для изучения PEG-PAL (ПЭГилированная рекомбинантная фенилаланинаммиаклиаза или «PAL») - это заместительная терапия, при которой отсутствующий фермент PAH заменяется аналогичным ферментом, который также расщепляет Phe. PEG-PAL сейчас находится в фазе 2 клинической разработки. [69]

См. Также [ править ]

  • Гиперфенилаланемия
  • Лофеналак
  • Дефицит тетрагидробиоптерина
  • Цветы для Алджернона с персонажем, страдающим фенилкетонурией.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е г ч я J к л м п о р «фенилкетонурия» . Домашний справочник по генетике . 8 сентября 2016 года. Архивировано 27 июля 2016 года . Проверено 12 сентября +2016 .
  2. ^ a b c d e f g "Каковы общие методы лечения фенилкетонурии (ФКУ)?" . NICHD . 2013-08-23. Архивировано 5 октября 2016 года . Проверено 12 сентября +2016 .
  3. ^ a b c d Аль Хафид Н., Христодулу Дж. (октябрь 2015 г.). «Фенилкетонурия: обзор текущих и будущих методов лечения» . Переводческая педиатрия . 4 (4): 304–17. DOI : 10.3978 / j.issn.2224-4336.2015.10.07 . PMC 4728993 . PMID 26835392 .  
  4. ^ a b c «Сообщения в прессе - FDA одобряет новый метод лечения фенилкетонурии, редкого и серьезного генетического заболевания» . www.fda.gov . Проверено 9 декабря 2018 .
  5. ^ a b c d e "Заявление Конференции по развитию консенсуса национальных институтов здравоохранения Фенилкетонурия: скрининг и лечение" . NICHD . 16-18 октября 2000 года архивации с оригинала на 5 октября 2016 года . Проверено 12 сентября +2016 .
  6. ^ a b Бернштейн Л. Е., Рор Ф, Хельм Дж. Р. (2015). Управление питанием при наследственных метаболических заболеваниях: уроки метаболического университета . Springer. п. 91. ISBN 9783319146218. Архивировано 11 сентября 2017 года.
  7. ^ Marcdante K, Kliegman RM (2014). Нельсон Основы педиатрии (7-е изд.). Elsevier Health Sciences. п. 150. ISBN 9780323226981. Архивировано 11 сентября 2017 года.
  8. ^ Kalter H (2010). Тератология в двадцатом веке плюс десять . Springer Science & Business Media. С. 89–92. ISBN 9789048188208. Архивировано 11 сентября 2017 года.
  9. ^ a b Camp KM, Parisi MA, Acosta PB, Berry GT, Bilder DA, Blau N и др. (Июнь 2014 г.). "Научная конференция по фенилкетонурии: состояние науки и будущие потребности в исследованиях" . Молекулярная генетика и метаболизм . 112 (2): 87–122. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2014.02.013 . PMID 24667081 . 
  10. ^ «Тест на фенилкетонурию (ФКУ)» . HealthLink BC . Проверено 28 августа 2020 года .
  11. ^ Берри С.А., Браун С., Грант М., Грин С.Л., Юреки Е., Кох Дж. И др. (Август 2013). «Скрининг новорожденных 50 лет спустя: проблемы доступа, с которыми сталкиваются взрослые с ФКУ» . Генетика в медицине . 15 (8): 591–9. DOI : 10.1038 / gim.2013.10 . PMC 3938172 . PMID 23470838 .  
  12. ^ Бертон Б.К., Джонс КБ, Седербаум С., Рор Ф., Вайсбрен С., Ирвин Д. и другие. (2018). «Распространенность коморбидных состояний среди взрослых пациентов с фенилкетонурией» . Mol Genet Metab . 125 (3): 228–234. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2018.09.006 . PMID 30266197 . CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  13. ^ Trefz KF, Muntau AC, Kohlscheen KM, Altevers J, Jacob C, Braun S; и другие. (2019). «Клиническое бремя болезни у пациентов с фенилкетонурией (ФКУ) и сопутствующими заболеваниями - ретроспективное исследование данных о страховых выплатах в Германии» . Orphanet J Rare Dis . 14 (1): 181. DOI : 10,1186 / s13023-019-1153-у . PMC 6647060 . PMID 31331350 .  CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  14. ^ «Фенилкетонурия (ФКУ) - Симптомы и причины» . Клиника Мэйо . Проверено 10 марта 2020 .
  15. Перейти ↑ James WD, Berger TG (2006). Болезни Эндрюса кожи: клиническая дерматология . Saunders Elsevier. ISBN 978-0-7216-2921-6.
  16. ^ a b Гонсалес Дж, Уиллис М.С. (февраль 2010 г.). «Ивар Асбьорн Фёллинг» . Лабораторная медицина . 41 (2): 118–119. DOI : 10.1309 / LM62LVV5OSLUJOQF .
  17. Перейти ↑ Woolf LI (май 1986). «Преимущество гетерозигот при фенилкетонурии» . Американский журнал генетики человека . 38 (5): 773–5. PMC 1684820 . PMID 3717163 .  
  18. Перейти ↑ Lewis R (1997). Генетика человека . Чикаго, Иллинойс: Wm. К. Браун. С. 247–248. ISBN 978-0-697-24030-9.
  19. ^ Rosenberg RN, Barchi RL , DiMauro S , Prusiner SB , Нестлер EJ (2003). Молекулярно-генетические основы неврологических и психиатрических заболеваний . Баттерворт-Хайнеманн. п. 820. ISBN 9780750673600.
  20. ^ «Фенилкетонурия» . Линия здоровья . 20 августа 2012 года. Архивировано 30 декабря 2014 года.
  21. ^ Regier DS, Грин CL. Дефицит фенилаланингидроксилазы. 2000 10 января [Обновлено 2017 Jan 5 . В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., Редакторы. GeneReviews [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг.]
  22. ^ Де ла Парра А, Гарсия М., Waisbren SE, Cornejo V, Raimann E (декабрь 2015). «Когнитивные функции при легкой гиперфенилаланинемии» . Отчеты по молекулярной генетике и метаболизму . 5 : 72–75. DOI : 10.1016 / j.ymgmr.2015.10.009 . PMC 5471391 . PMID 28649547 .  
  23. ^ Pietz Дж, Kreis R, Рапп А, Mayatepek Е, рейтинг D, Бош С, Бремер HJ (1999). «Крупные нейтральные аминокислоты блокируют транспорт фенилаланина в ткани мозга у пациентов с фенилкетонурией» . Журнал клинических исследований . 103 (8): 1169–1178. DOI : 10.1172 / JCI5017 . PMC 408272 . PMID 10207169 .  
  24. ^ Энс Г.М., Коха Р, Brumm В, Блэкели Е, Р Сьютер, Jurecki Е (1 октября 2010 года). «Неоптимальные исходы у пациентов с ФКУ, получавших лечение только с помощью диеты на ранней стадии: пересмотр доказательств» Молекулярная генетика и метаболизм . 101 (2–3): 99–109. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.05.017 . PMID 20678948 . 
  25. ^ Terribilli D, Шауфельбергер МС (10 мая 2020). «Возрастные изменения объема серого вещества в головном мозге в зрелом возрасте» . Нейробиология старения . 32 (2–6): 354–368. DOI : 10.1016 / j.neurobiolaging.2009.02.008 . PMC 3004040 . PMID 19282066 .  
  26. ↑ Адлер-Абрамович Л., Вакс Л., Карни О., Трудлер Д., Магно А., Кафлиш А., Френкель Д., Газит Е. (август 2012 г.). «Сборка фенилаланина в токсичные фибриллы предполагает амилоидную этиологию фенилкетонурии». Природа Химическая биология . 8 (8): 701–6. DOI : 10.1038 / nchembio.1002 . PMID 22706200 . 
  27. ^ Сёртиз R, N Blau (2000). «Нейрохимия фенилкетонурии». Европейский журнал педиатрии . 169 : S109 – S113. DOI : 10.1007 / PL00014370 . PMID 11043156 . S2CID 26196359 .  
  28. ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 261640
  29. ^ Michals K, Matalon R (1985). «Метаболиты фенилаланина, концентрация внимания и гиперактивность». Американский журнал клинического питания . 42 (2): 361–5. DOI : 10.1093 / ajcn / 42.2.361 . PMID 4025205 . 
  30. ^ Персонал клиники Мэйо (2007-12-20). «Фенилкетонурия (ФКУ)» . Клиника Мэйо . Архивировано 17 марта 2008 года . Проверено 13 марта 2008 .
  31. ^ Сарафоглу К., Хоффманн Г.Ф., Рот К.С. (ред.). Детская эндокринология и врожденные ошибки обмена веществ . Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. п. 26.
  32. ^ Институт медицины (2002). «Белок и аминокислоты» . Нормы потребления энергии, углеводов, клетчатки, жиров, жирных кислот, холестерина, белков и аминокислот с пищей . Вашингтон, округ Колумбия: The National Academies Press. С. 589–768.
  33. ^ Маклеод EL Ней DM (2010). «Управление питанием при фенилкетонурии» . Анналес Нестле (англ. Ред.) . 68 (2): 58–69. DOI : 10.1159 / 000312813 . PMC 2901905 . PMID 22475869 .  
  34. ↑ Глава 55, стр. 255. Архивировано 11 мая 2016 г. в Wayback Machine в: Behrman, Richard E .; Клигман, Роберт; Нельсон, Уолдо Э .; Карен Маркданте; Дженсон, Хэл Б. (2006). Нельсон основы педиатрии . Elsevier / Saunders. ISBN 978-1-4160-0159-1.
  35. ^ «Продукты с самым высоким содержанием фенилаланина» . self.com . Архивировано 05 мая 2015 года.
  36. ^ MacDonald A, Rylance GW, Asplin D, зал SK, стенд IW (1998). «Предсказывает ли один фенилаланин плазмы качество контроля фенилкетонурии?» . Архив болезней детства . 78 (2): 122–6. DOI : 10.1136 / adc.78.2.122 . PMC 1717471 . PMID 9579152 .  
  37. ^ Ван Spronsen FJ, де Гроот МДж, Hoeksma M, Reijngoud DJ, ван Рейн M (декабрь 2010). «Большие нейтральные аминокислоты в лечении ФКУ: от теории к практике» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 33 (6): 671–6. DOI : 10.1007 / s10545-010-9216-1 . PMC 2992655 . PMID 20976625 .  
  38. ^ a b Etzel MR (апрель 2004 г.). «Производство и использование молочных белковых фракций» . Журнал питания . 134 (4): 996S – 1002S. DOI : 10.1093 / JN / 134.4.996S . PMID 15051860 . 
  39. ^ a b van Calcar SC, MacLeod EL, Gleason ST, Etzel MR, Clayton MK, Wolff JA, Ney DM (апрель 2009 г.). «Улучшенное питание при фенилкетонурии с помощью диеты, содержащей гликомакропептид по сравнению с аминокислотами» . Американский журнал клинического питания . 89 (4): 1068–77. DOI : 10,3945 / ajcn.2008.27280 . PMC 2667457 . PMID 19244369 .  
  40. ^ MacLeod Е.Л., Клейтон М. К., ван калькара SC, Ней DM (август 2010). «Завтрак с гликомакропептидом по сравнению с аминокислотами подавляет уровень грелина в плазме у людей с фенилкетонурией» . Молекулярная генетика и метаболизм . 100 (4): 303–8. DOI : 10.1016 / j.ymgme.2010.04.003 . PMC 2906609 . PMID 20466571 .  
  41. ^ Burton BK, Кар S, P Киркпатрик (2008). «Сапроптерин». Обзоры природы Открытие лекарств . 7 (3): 199–200. DOI : 10.1038 / nrd2540 .
  42. ^ Michals-Matalon K (февраль 2008). «Дигидрохлорид сапроптерина, 6-RL-эритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин в лечении фенилкетонурии». Заключение эксперта по исследуемым препаратам . 17 (2): 245–51. DOI : 10.1517 / 13543784.17.2.245 . PMID 18230057 . S2CID 207475494 .  
  43. ^ Ли PJ, Ridout D, Уолтер JH, Коберн F (2005). «Материнская фенилкетонурия: отчет из реестра Соединенного Королевства за 1978–97» . Архив болезней детства . 90 (2): 143–146. DOI : 10.1136 / adc.2003.037762 . PMC 1720245 . PMID 15665165 .  
  44. ↑ Rouse B, Azen C, Koch R, Matalon R, Hanley W, de la Cruz F, Trefz F, Friedman E, Shifrin H (1997). «Совместное исследование материнской фенилкетонурии (MPKUCS) у потомства: лицевые аномалии, пороки развития и ранние неврологические последствия». Американский журнал медицинской генетики . 69 (1): 89–95. DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970303) 69: 1 <89 :: AID-AJMG17> 3.0.CO; 2-K . PMID 9066890 . 
  45. ^ lsuhsc.edu Архивировано 8 апреля 2008 г. в Wayback Machine Genetics и Louisiana Families
  46. ^ a b c d e f g h i j k l Williams RA, Mamotte CD, Burnett JR (февраль 2008 г.). «Фенилкетонурия: врожденная ошибка метаболизма фенилаланина» . Клинический биохимик. Отзывы . 29 (1): 31–41. PMC 2423317 . PMID 18566668 .  
  47. ^ DiLella AG, Квок SC, Ledley FD, Marvit J, Woo SL (1986). «Молекулярная структура и полиморфная карта гена фенилаланингидроксилазы человека». Биохимия . 25 (4): 743–749. DOI : 10.1021 / bi00352a001 . PMID 3008810 . 
  48. ↑ Lee DH, Koo SK, Lee KS, Yeon YJ, Oh HJ, Kim SW, Lee SJ, Kim SS, Lee JE, Jo I, Jung SC (2004). «Молекулярные основы фенилкетонурии у корейцев» . Журнал генетики человека . 49 (1): 617–621. DOI : 10.1007 / s10038-004-0197-5 . PMID 15503242 . S2CID 21446773 .  
  49. ^ a b c d e «ФКУ: устранение пробелов в уходе» (PDF) . Проверено 28 августа 2020 года .
  50. ^ "Филиппинское общество сиротских болезней - Текущий реестр" . psod.org.ph . Архивировано из оригинала на 2015-01-04.
  51. ^ Фенилкетонурия в eMedicine
  52. ^ Bickel, H .; Bachmann, C .; Beckers, R .; Брандт, штат Нью-Джерси; Clayton, BE; Corrado, G; и другие. (1981). «Массовый скрининг новорожденных на метаболические нарушения» . Европейский журнал педиатрии . 137 (137): 133–139. DOI : 10.1007 / BF00441305 (неактивный 2021-01-19).CS1 maint: DOI inactive as of January 2021 (link)
  53. ^ Ferak В, D Сивакова, Sieglová Z (1987). "Slovenskí Cigáni (Rómovia) - populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Európe". Братиславске Лекарске Листы . 87 (2): 168–175.
  54. ^ Борг С, Mondot S, Местр М, Cavero Я (ноябрь 1991). «Никорандил: дифференциальный вклад открытия K + -каналов и стимуляции гуанилатциклазы в его сосудорасширяющее действие на различные артериальные препараты, сокращенные эндотелином-1. Сравнение с априкалимом (RP 52891) и нитроглицерином». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 259 (2): 526–34. PMID 1682478 . 
  55. ^ "NPKUA> Образование> О ФКУ" . npkua.org . Архивировано 01 января 2015 года.
  56. ^ Феллинг A (1 января 1934). "Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität". Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера . 227 (1–4): 169–181. DOI : 10.1515 / bchm2.1934.227.1-4.169 .
  57. ^ Centerwall SA, Centerwall WR (2000). «Открытие фенилкетонурии: история молодой пары, двух больных детей и ученого» . Педиатрия . 105 (1 Пет 1): 89–103. DOI : 10.1542 / peds.105.1.89 . PMID 10617710 . S2CID 35922780 .  
  58. ^ a b Марелин Рейнер-Кэнхэм, Джефф Рейнер-Кэнхэм (2008), «Эвелин Хикманс», Химия была их жизнью: пионеры британских женщин-химиков, 1880–1949 , World Scientific, p. 198, ISBN 9781908978998
  59. ^ Mitchell JJ, Trakadis YJ, Scriver CR (2011). «Дефицит фенилаланингидроксилазы». Генетика в медицине . 13 (8): 697–707. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e3182141b48 . PMID 21555948 . S2CID 25921607 .  
  60. Перейти ↑ Koch J (1997). Роберт Гатри - история ФКУ: крестовый поход против умственной отсталости . Пасадена, Калифорния: Hope Pub. Жилой дом. С. 65–66. ISBN 0932727913. OCLC  36352725 .
  61. ^ Kasper постоянного тока, Ratschmann R, Metz TF, Mechtler Т.П., Möslinger D, Konstantopoulou V, пункт СВ, Поллэк А, Herkner КР (2010). «Национальная австрийская программа скрининга новорожденных - восьмилетний опыт работы с масс-спектрометрией. Прошлые, настоящие и будущие цели». Wiener Klinische Wochenschrift . 122 (21–22): 607–613. DOI : 10.1007 / s00508-010-1457-3 . PMID 20938748 . S2CID 27643449 .  
  62. ^ Komrower GM, Sardharwalla IB, Fowler B, C мост (1979). «Региональная программа скрининга Манчестера: 10-летняя практика по уходу за пациентами и их членами» . Британский медицинский журнал . 2 (6191): 635–638. DOI : 10.1136 / bmj.2.6191.635 . PMC 1596331 . PMID 497752 .  
  63. ^ Ван Вегберг А. М., Макдональд А, Ahring К, Bélanger-Кинтана А, Blau N, Бош А.М., Burlina А, Campistol Дж, Feillet Ж, Giżewska М, Huijbregts СК, Kearney S, Leuzzi В, Майо F, Muntau переменного тока, ван Rijn M, Trefz F, Walter JH, van Spronsen FJ (октябрь 2017 г.). «Полное европейское руководство по фенилкетонурии: диагностика и лечение» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 12 (1): 162. DOI : 10,1186 / s13023-017-0685-2 . PMC 5639803 . PMID 29025426 .  
  64. ^ "Consensus Paper - ESPKU" . ЕСПКУ . Проверено 23 ноября 2018 .
  65. ^ Хагедорн TS, ван Berkel P, Hammerschmidt G, M Lhotáková, Салудес RP (декабрь 2013). «Требования к минимальному стандарту лечения фенилкетонурии: взгляд пациентов» . Журнал "Орфанет редких болезней" . 8 (1): 191. DOI : 10,1186 / 1750-1172-8-191 . PMC 3878574 . PMID 24341788 .  
  66. ^ Burgard P, Ullrich K, Ballhausen D, Hennermann JB, Hollak CE, Langeveld M и др. (Сентябрь 2017 г.). «Проблемы с европейскими рекомендациями по фенилкетонурии» . Ланцет. Диабет и эндокринология . 5 (9): 681–683. DOI : 10.1016 / S2213-8587 (17) 30201-2 . PMID 28842158 . 
  67. ^ «Фенилкетонурия» . Словарь Мерриама-Вебстера .
  68. ^ «Фенилкетонурия» . Оксфордские словари UK Dictionary . Издательство Оксфордского университета . Проверено 20 января 2016 .
  69. ^ «BioMarin: трубопровод: Обзор трубопровода: BMN 165 для PKU» . bmrn.com . Архивировано из оригинала на 2015-01-01.

Внешние ссылки [ править ]

  • Фенилкетонурия при Керли
Классификация
D
  • МКБ - 10 : E70.0 , E70.1
  • МКБ - 9-СМ : 270,1
  • OMIM : 261600
  • MeSH : D010661
  • ЗаболеванияDB : 9987
Внешние ресурсы
  • MedlinePlus : 001166
  • eMedicine : ped / 1787 derm / 712 артикул / 947781
  • Пациент Великобритания : фенилкетонурия.
  • GeneReviews : дефицит фенилаланингидроксилазы
  • Сиротка : 716