1A5Y , 1AAX , 1BZC , 1BZH , 1BZJ , 1C83 , 1C84 , 1C85 , 1C86 , 1C87 , 1C88 , 1ECV , 1EEN , 1EEO , 1G1F , 1G1G , 1G1H , 1G7F , 1G7G , 1GFY , 1I57 , 1JF7 , 1KAK , 1K7G , 1GFY , 1 -й. 1ЛКФ , 1НЛ9, 1nny , 1no6 , 1nwe , 1nwl , 1nz7 , 1oem , 1oeo , 1oes , 1oet , 1OEV , 1ony , 1Onz , 1pa1 , 1PH0 , 1ptt , 1pt _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ , 1Q6S ,1q6t , 1qxk , 1sug , 1t48 , 1t49 , 1t4j , 1wax , 1xbo , 2azr , 2b07 , 2b4s , 2bgd , 2bge , 2cm2 , 2cm3 , 2cm7, 2cm8, 2cma, 2cmb, 2cmc, 2cne, 2cnf, 2cng, 2chl , 2chl , 2chl , 2chl , 2chl , 2chl , 2chl , 2cmh , 2chh , 2cmh . 2Ф6Ф , 2Ф6Т, 2F6V , 2F6W , 2F6Y , 2F6Z , 2F70 , 2F71 , 2FJM , 2FJN , 2H4G , 2H4K , 2HB1 , 2HNP , 2HNQ , 2NT7 , 2NTA , 2QBP , 2QBQ , 2QBR , 2QBS , 2VEU , 2VEV , 2VEW , 2VEX , 2VEY , 2ZMM , 2ЗН7 ,3A5J , 3A5K , 3CWE , 3D9C , 3EAX , 3EB1 , 3EU0 , 3I7Z , 3I80 , 3QKP , 3QKQ , 3SME , 3ZMP , 3ZMQ , 3ZV2 , 4BJO , 4I8N , 4QAH , 4QAP , 4QBE , 4QBW , 4Y14 , 4ZRT
Тирозин-протеинфосфатаза нерецепторного типа 1, также известная как протеин-тирозинфосфатаза 1B (PTP1B), представляет собой фермент , который является членом-основателем семейства протеинтирозинфосфатаз (PTP). У человека кодируется геном PTPN1 . [5] PTP1B является негативным регулятором сигнального пути инсулина и считается многообещающей потенциальной терапевтической мишенью, в частности, для лечения диабета 2 типа . [6] Он также был вовлечен в развитие рака молочной железы и изучался в качестве потенциальной терапевтической мишени в этом направлении. [7] [8] [9]
PTP1B был впервые выделен из экстракта белка плаценты человека, [10] [11] , но он экспрессируется во многих тканях. [12] PTP1B локализуется на цитоплазматической стороне эндоплазматического ретикулума . [13] PTP1B может дефосфорилировать фосфотирозиновые остатки активированной киназы рецептора инсулина . [11] [14] [15] У мышей генетическая абляция PTPN1 приводит к повышенной чувствительности к инсулину. [16] [17] Несколько других тирозинкиназ, включая рецептор эпидермального фактора роста , [18] рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 , [19] рецептор колониестимулирующего фактора 1 , [20] c-Src , [21] Янус-киназа 2 , [22] TYK2 , [22] и киназа фокальной адгезии [23] , а также другие тирозин-фосфорилированные белки, включая BCAR1 , [24] DOK1 , [25] , бета-катенин [26] и кортактин [27] также описаны как субстраты PTP1B.
Первая кристаллическая структура каталитического домена PTP1B показала, что каталитический сайт существует в глубокой щели белка, образованной тремя петлями, включая петлю WPD с остатком Asp181, петлю pTyr с остатком Tyr46 и петлю Q с остатком Gln262. . [28] [29] Петля pTyr и остаток Tyr46 расположены на поверхности белка и, таким образом, помогают определить глубину проникновения субстрата в расщелину. Это действует как средство повышения селективности, поскольку субстраты, содержащие более мелкие фосфорные остатки, не могут достичь места каталитической активности в основании щели. [28] При связывании с субстратом PTP1B претерпевает структурную модификацию, при которой петля WPD замыкается вокруг субстрата, создавая стабилизирующую стопку пи.взаимодействия между ароматическими кольцами остатка субстрата фосфотирозина (pTyr) и остатка Phe182 на петле WPD. [29]
Фосфатазная активность PTP1B реализуется по двухэтапному механизму. [28] Дефосфорилирование субстрата pTyr происходит на первом этапе, в то время как промежуточные ферменты расщепляются на втором этапе. На первом этапе происходит нуклеофильная атака фосфоцентра восстановленным остатком Cys215 с последующим протонированием Asp181 с получением нейтрального тирозинфенола . Активный фермент регенерируется после гидролиза промежуточного тиофосфата, чему способствуют взаимодействия водородных связей Gln262 и Asp181, которые помогают расположить молекулу воды в желаемом месте нуклеофильной атаки.