Трифункциональное антитело
Трифункциональные антитела представляют собой моноклональные антитела с сайтами связывания двух разных антигенов, обычно CD3 и опухолевого антигена , что делает их типом биспецифических моноклональных антител . Кроме того, его интактная Fc-часть может связываться с Fc-рецептором на вспомогательных клетках подобно обычным моноспецифическим антителам. Чистый эффект заключается в том, что этот тип препарата связывает Т-клетки (через CD3) и моноциты / макрофаги , естественные клетки-киллеры , дендритные клетки или другие клетки, экспрессирующие рецептор Fc, с опухолевыми клетками, что приводит к их разрушению.[1]
В эквивалентной дозе трифункциональное антитело более эффективно (более чем в 1000 раз) уничтожает опухолевые клетки, чем обычные антитела. [2] Эти препараты вызывают удаление опухолевых клеток посредством (i) антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности , процесса, также описанного для обычных антител, и, что более важно, посредством (ii) поликлональных цитотоксических Т-клеточных ответов с упором на CD8 Т-клетки . . Эти трифункциональные антитела также вызывают индивидуальные противоопухолевые иммунные ответы у больных раком, получавших, например, катумаксомаб; т.е. были обнаружены аутологичные антитела, а также CD4 и CD8 Т-клетки, направленные против опухоли. [3] [4] Кроме того, предполагаемые раковые стволовые клеткииз злокачественной асцитической жидкости ликвидировались за счет лечения катумаксомабом . [5]
Катумаксомаб первым был одобрен для клинического применения (в 2009 г. для лечения злокачественного асцита у онкологических больных).
Примеры включают катумаксомаб ( EpCAM /CD3), [6] [7] эртумаксомаб ( HER2/neu /CD3), [8] FBTA05 ( CD20 /CD3, предложенное торговое название Lymphomun) [9] [10] и TRBS07 ( GD2 /CD3 ). , предложенное торговое название Эктомаб), [11] препараты против различных видов рака.
Трифункциональные антитела были первым типом полученных биспецифических моноклональных антител. Первые концепции относятся к середине 1980-х годов. [12] [13] На протяжении более двадцати лет ни одно из таких антител не было одобрено для клинического использования, в основном из-за производственных трудностей. Иммуногенность обусловлена тем, что соответствующие родительские антитела получают от крыс и мышей. После применения иммунная система пациента обычно вырабатывает антилекарственные антитела, которые являются ранними индикаторами благоприятного клинического результата. [14] Кроме того, несмотря на развитие антилекарственного ответа антител после первого цикла применения катумаксомаба, повторный цикл катумаксомаба также приводит к успеху лечения рецидивирующего злокачественного асцита. [15]Сшивание приводит к высвобождению цитокинов , что приводит к управляемым побочным эффектам, таким как лихорадка, тошнота и рвота, которые обычно обратимы и в основном связаны с иммунологическим механизмом действия (например, катумаксомаб). [16] Катумаксомаб, одобренный в 2009 г. для лечения злокачественного асцита у онкологических больных, удовлетворяет этим условиям. Это было первое и по состоянию на май 2011 года единственное одобренное для клинического применения одно из этих антител.
Другим способом стратегий иммунотерапевтического вмешательства является исследование биспецифических антител с различной структурой, из которых с середины 2000-х годов производятся биспецифические Т-клеточные активаторы (BiTE). [17]
