Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Для использования в других целях, см Рецептор (значения) .
Пример мембранных рецепторов .
  1. Лиганды, находящиеся вне клетки
  2. Лиганды соединяются со специфическими рецепторными белками в зависимости от формы активного сайта белка.
  3. Рецептор высвобождает мессенджер, как только лиганд соединяется с рецептором.

В биохимии и фармакологии , рецепторы представляют собой химические структуры, состоящие из белка , которые получают и трансдукцию сигналы , которые могут быть интегрированы в биологические системы. [1] Эти сигналы обычно представляют собой химические посредники [nb 1], которые связываются с рецептором и вызывают некоторую форму клеточного / тканевого ответа, например, изменение электрической активности клетки. Действие рецептора можно классифицировать по трем основным направлениям: ретрансляция сигнала, усиление или интеграция. [2] Ретрансляция посылает сигнал вперед, усиление увеличивает эффект одного лиганда., а интеграция позволяет включить сигнал в другой биохимический путь. Рецепторы в области биологии были открыты в 19 веке немецким биологом Кристиной Бонасс. [2]

Рецепторные белки можно классифицировать по их расположению. Трансмембранные рецепторы включают связанные с ионным каналом (ионотропные) рецепторы , рецепторы связанных с G-белком (метаботропных) гормонов и рецепторы связанных с ферментом гормонов . [1] Внутриклеточные рецепторы находятся внутри клетки и включают цитоплазматические рецепторы и ядерные рецепторы . [1] Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом и может быть белком или пептидом (короткий белок) или другой небольшой молекулой, такой как нейротрансмиттер , гормон., фармацевтический препарат, токсин, ион кальция или части вируса или микроба вне его. Эндогенно продуцируемое вещество, которое связывается с определенным рецептором, называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом никотинового рецептора ацетилхолина является ацетилхолин , но рецептор также может активироваться никотином [3] [4] и блокироваться кураре . [5] Рецепторы определенного типа связаны со специфическими клеточными биохимическими путями, которые соответствуют сигналу. Хотя в большинстве клеток обнаружено множество рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами определенной структуры. Это аналогично сравнивалось скак замки принимают только ключи особой формы . Когда лиганд связывается с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует биохимический путь, связанный с рецептором.

Структура [ править ]

Трансмембранный рецептор: E = внеклеточное пространство; I = внутриклеточное пространство; P = плазматическая мембрана

Структуры рецепторов очень разнообразны и включают, среди прочего, следующие основные категории:

  • Тип 1: ионные каналы, управляемые лигандами (ионотропные рецепторы). Эти рецепторы обычно являются мишенями быстрых нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (никотиновый) и ГАМК ; активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Они имеют гетеромерную структуру, в которой каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, который включает четыре трансмембранных альфа-спирали . Полости, связывающие лиганд, расположены на границе раздела между субъединицами.
  • Тип 2: рецепторы, связанные с G-белком (метаботропные рецепторы) - это самое большое семейство рецепторов, включающее рецепторы для нескольких гормонов и медленных передатчиков, например дофамина, метаботропного глутамата. Они состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа-спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Сайт связывания для более крупных пептидных лигандов обычно находится во внеклеточном домене, тогда как сайт связывания для более мелких непептидных лигандов часто находится между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. [6] Вышеупомянутые рецепторы связаны с различными внутриклеточными эффекторными системами через G-белки . [7]
  • Тип 3: Связанные с киназой и родственные рецепторы (см. « Рецепторная тирозинкиназа » и « Ферментно-связанный рецептор »). Они состоят из внеклеточного домена, содержащего сайт связывания лиганда, и внутриклеточного домена, часто с ферментативной функцией, связанных посредством единственная трансмембранная альфа-спираль. Рецептора инсулина является примером.
  • Тип 4: Ядерные рецепторы. Хотя они и называются ядерными рецепторами, на самом деле они расположены в цитоплазме и мигрируют в ядро после связывания со своими лигандами. Они состоят из C-концевой области связывания лиганда, основного ДНК-связывающего домена (DBD) и N-концевого домена, который содержит AF1.(функция активации 1) регион. Центральная область имеет два цинковых пальца, которые отвечают за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для этого рецептора. N-конец взаимодействует с другими клеточными факторами транскрипции лиганд-независимым образом; и, в зависимости от этих взаимодействий, он может изменять связывание / активность рецептора. Рецепторы стероидов и тироидных гормонов являются примерами таких рецепторов. [8]

Мембранные рецепторы могут быть выделены из клеточных мембран с помощью сложных процедур экстракции с использованием растворителей , детергентов и / или аффинной очистки .

Структуры и действия рецепторов могут быть изучены с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография , ЯМР , круговой дихроизм и интерферометрия с двойной поляризацией . Компьютерное моделирование динамического поведения рецепторов было использовано для понимания механизмов их действия.

Привязка и активация [ править ]

Связывание лиганда - это равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и отделяются от них в соответствии с законом действия масс в следующем уравнении для лиганда L и рецептора R. Скобки вокруг химических соединений обозначают их концентрации.

Одним из показателей того, насколько хорошо молекула подходит к рецептору, является ее аффинность связывания, которая обратно пропорциональна константе диссоциации K d . Хорошая подгонка соответствует высокому сродству и низкому K d . Окончательный биологический ответ (например, каскад вторичного мессенджера , сокращение мышц) достигается только после активации значительного числа рецепторов.

Аффинность - это мера тенденции лиганда связываться со своим рецептором. Эффективность - это мера связанного лиганда для активации его рецептора.

Агонисты против антагонистов [ править ]

Спектр эффективности рецепторных лигандов.

Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, также активирует этот рецептор. Существуют следующие классы лигандов:

  • (Полные) агонисты способны активировать рецептор и вызывать сильный биологический ответ. Естественный эндогенный лиганд с наибольшей эффективностью для данного рецептора по определению является полным агонистом (эффективность 100%).
  • Частичные агонисты не активируют рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая частичные ответы по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).
  • Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибируя связывание агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецептора могут быть конкурентными (или обратимыми) и конкурировать с агонистом рецептора, или они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи (или нековалентные связи с чрезвычайно высоким сродством) с рецептором и полностью блокируют его. Ингибитор протонной помпы омепразол является примером необратимого антагониста. Эффекты необратимого антагонизма можно обратить вспять только путем синтеза новых рецепторов.
  • Обратные агонисты снижают активность рецепторов, подавляя их конститутивную активность (отрицательная эффективность).
  • Аллостерические модуляторы : они не связываются с участком связывания агониста рецептора, а вместо этого связываются со специфическими аллостерическими участками связывания, через которые они модифицируют действие агониста. Например, бензодиазепины (BZD) связываются с сайтом BZD на рецепторе GABA A иусиливаютдействие эндогенного GABA.

Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.

Учредительная деятельность [ править ]

Говорят, что рецептор, который способен вызывать биологический ответ в отсутствие связанного лиганда, проявляет «конститутивную активность». [9] Конститутивная активность рецептора может быть заблокирована обратным агонистом . Лекарства от ожирения римонабант и таранабант являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1, и, хотя они приводили к значительной потере веса, оба были отменены из-за высокой частоты депрессии и тревоги, которые, как считается, связаны с ингибированием конститутивной активности рецептор каннабиноидов.

ГАКА рецептор обладает конститутивной активностью и проводит некоторые базальный ток в отсутствии агониста. Это позволяет бета-карболину действовать как обратный агонист и снижать ток ниже базального уровня.

Мутации рецепторов, которые приводят к повышенной конститутивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (из-за мутаций в рецепторах лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (из-за мутаций в рецепторах тиреотропного гормона).

Теории взаимодействия лекарственного средства с рецептором [ править ]

Род занятий [ править ]

Центральная догма рецепторной фармакологии состоит в том, что действие лекарства прямо пропорционально количеству занятых рецепторов. [ необходима цитата ] Кроме того, действие лекарства прекращается, когда диссоциирует комплекс лекарство-рецептор.

Ариенс и Стивенсон ввели термины «аффинность» и «эффективность» для описания действия лигандов, связанных с рецепторами. [10] [11]

  • Сродство : способность лекарства объединяться с рецептором с образованием комплекса лекарство-рецептор.
  • Эффективность : способность комплекса лекарственное средство-рецептор инициировать ответ.

Оценить [ редактировать ]

В отличие от принятой теории оккупации, теория скорости предполагает, что активация рецепторов прямо пропорциональна общему числу встреч лекарства с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна скорости диссоциации и ассоциации, а не количеству занятых рецепторов: [12]

  • Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией.
  • Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией.
  • Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией.

Индуцированная посадка [ править ]

Когда лекарство приближается к рецептору, рецептор изменяет конформацию своего сайта связывания с образованием комплекса лекарство-рецептор.

Запасные рецепторы [ править ]

В некоторых рецепторных системах (например, ацетилхолин в нервно-мышечном соединении гладких мышц) агонисты способны вызывать максимальный ответ при очень низких уровнях занятости рецепторов (<1%). Таким образом, эта система имеет запасные рецепторы или рецепторный резерв. Такое расположение обеспечивает экономию производства и выпуска нейротрансмиттеров. [8]

Регулирование рецепторов [ править ]

Клетки могут увеличивать ( активизировать ) или уменьшать ( подавлять ) количество рецепторов к данному гормону или нейромедиатора, чтобы изменить свою чувствительность к различным молекулам. Это локально действующий механизм обратной связи .

  • Изменение конформации рецептора таким образом, что связывание агониста не активирует рецептор. Это видно на рецепторах ионных каналов.
  • Расцепление эффекторных молекул рецептора наблюдается с рецептором пары G-белков.
  • Секвестрация рецепторов (интернализация). [13] например, в случае рецепторов гормонов.

Примеры и лиганды [ править ]

Лиганды рецепторов столь же разнообразны, как и их рецепторы. GPCR (7TM) - это особенно обширное семейство, насчитывающее не менее 810 членов. Существуют также LGIC, по меньшей мере, для дюжины эндогенных лигандов, и многие другие рецепторы возможны через различные композиции субъединиц. Некоторые общие примеры лигандов и рецепторов включают: [14]

Ионные каналы и рецепторы, связанные с G-белком [ править ]

Основные статьи: Ионный канал, управляемый лигандом, и рецептор, связанный с G-белком

Некоторые примеры ионотропных (LGIC) и метаботропных (в частности, GPCR) рецепторов показаны в таблице ниже. Основными нейротрансмиттерами являются глутамат и ГАМК; другие нейротрансмиттеры являются нейромодулирующими . Этот список ни в коем случае не является исчерпывающим.

Эндогенный лигандРецептор ионного канала (LGIC)Рецептор, связанный с G-белком (GPCR)
РецепторыИонный ток [nb 2]Экзогенный лигандРецепторыG протеинЭкзогенный лиганд
ГлутаматiGluR : рецепторы NMDA ,
AMPA и Kainate		Na + , K + , Ca 2+ [14]КетаминРецепторы глутамата : mGluRsGq или Gi / o-
ГАМКГАМК А
(включая ГАМК А- ро )		Cl - > HCO - 3 [14]БензодиазепиныРецептор ГАМК ВGi / oБаклофен
АцетилхолиннАЧРNa + , K + , Ca 2+ [14]НикотинМАЧРGq или GiМускарин
ГлицинРецептор глицина (GlyR)Cl - > HCO - 3 [14]Стрихнин---
Серотонин5-HT 3 рецепторNa + , K + [14]Цереулид5-HT1-2 или 4-7Gs, Gi / o или Gq-
АТФР2Х рецепторыCa 2+ , Na + , Mg 2+ [14]BzATP [ необходима ссылка ]P2Y рецепторыGs, Gi / o или Gq-
ДофаминНет ионных каналов [ необходима ссылка ]--Рецепторы допаминаGS или Gi / o-

Рецепторы, связанные с ферментом [ править ]

Основная статья: Ферментно-связанный рецептор

Связанные с ферментом рецепторы включают рецепторные тирозинкиназы (RTK) , серин / треонин-специфическую протеинкиназу, как в костном морфогенетическом протеине, и гуанилатциклазу, как в рецепторе предсердного натрийуретического фактора. Было выделено 20 классов RTK, членами которых являются 58 различных RTK. Некоторые примеры показаны ниже:

Класс RTK / Семейство рецепторовЧленЭндогенный лигандЭкзогенный лиганд
яEGFREGFГефитиниб
IIРецептор инсулинаИнсулинХетохромин
IVVEGFRVEGFЛенватиниб

Внутриклеточные рецепторы [ править ]

Основная статья: Внутриклеточный рецептор

Рецепторы можно классифицировать по их механизму или по положению в клетке. Ниже показаны 4 примера внутриклеточного LGIC:

РецепторЛигандИонный ток
циклические нуклеотидные ионные каналыцГМФ ( зрение ), цАМФ и цГТФ ( обоняние )Na + , K + [14]
Рецептор IP 3IP 3Ca 2+ [14]
Внутриклеточные рецепторы АТФАТФ (закрывает канал) [14]K + [14]
Рецептор рианодинаCa 2+Ca 2+ [14]

Роль в генетических заболеваниях [ править ]

Многие генетические нарушения связаны с наследственными дефектами рецепторных генов. Часто бывает трудно определить, является ли рецептор нефункциональным или гормон вырабатывается на пониженном уровне; это приводит к возникновению группы "псевдогипо" эндокринных нарушений , при которой, по-видимому, наблюдается пониженный гормональный уровень, в то время как фактически рецептор недостаточно реагирует на гормон.

В иммунной системе [ править ]

Основная статья: Иммунный рецептор

Основные рецепторы в иммунной системе являются рецепторами распознавания образов (РРСС), платный-подобные рецепторы (TLRs), убийцы активируются и рецепторы убийцу ингибитора (Карс и Kirs), дополняют рецепторы , рецепторы Fc , рецепторы В - клетки и Т - клеточные рецепторы . [15]

См. Также [ править ]

  • K i База данных
  • Рецепторы, связанные с ионным каналом
  • Нейропсихофармакология
  • Регрессия Шильда для ингибирования рецептора лиганда
  • Передача сигнала
  • Маркер стволовых клеток
  • Список кодов MeSH (D12.776)
  • Теория рецепторов

Примечания [ править ]

  1. ^ В случае рецептора родопсина входом является фотон , а не химический
  2. ^ Различные LGIC проводят токи разных ионов . Это достигается с помощью фильтров селективности, как с фильтром селективности канала K +.

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в Холл, JE (2016). Учебник медицинской физиологии Гайтона и Холла . Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Saunders. С. 930–937. ISBN 978-1-4557-7005-2.
  2. ^ a b Альбертс Б., Брей Д., Хопкин К., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2014). Essential Cell Biology (Четвертое изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк, США: Garland Science. п. 534. ISBN 978-0-8153-4454-4.
  3. ^ Готти, Сесилия; Маркс, Майкл. J .; Миллар, Нил С .; Воннакотт, Сьюзен (16 сентября 2019 г.). «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (версия 2019.4)» . IUPHAR / BPS Руководство по фармакологии CITE . 2019 (4). DOI : 10.2218 / gtopdb / F76 / 2019.4 . Дата обращения 17 ноября 2020 .
  4. ^ Malenka RC, Нестлер EJ, Хайман SE (2009). «Глава 9: Автономная нервная система». В Sydor A, Brown RY (ред.). Молекулярная нейрофармакология: Фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 234. ISBN 9780071481274. Никотин ... это природный алкалоид табака. Лобелин - природный алкалоид индийского табака. Оба препарата являются агонистами никотиновых холинергических рецепторов ...
  5. ^ "Информация о наркотиках Curare, профессиональный" . Drugs.com . Проверено 8 декабря 2020 .
  6. Перейти ↑ Congreve M, Marshall F (март 2010 г.). «Влияние структур GPCR на фармакологию и дизайн лекарств на основе структуры» . Британский журнал фармакологии . 159 (5): 986–96. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2009.00476.x . PMC 2839258 . PMID 19912230 .  
  7. ↑ Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (август 2011 г.). «Предварительная сборка в неактивном состоянии рецепторов, связанных с G (q), и гетеротримеров G (q)» . Природа Химическая биология . 7 (10): 740–7. DOI : 10.1038 / nchembio.642 . PMC 3177959 . PMID 21873996 .  
  8. ^ a b Ранг HP, Дейл М.М., Риттер Дж. М., Флауэр Р. Дж., Хендерсон Дж. (2012). Фармакология Рэнга и Дейла (7-е изд.). Эльзевьер Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-7020-3471-8.
  9. ↑ Миллиган G (декабрь 2003 г.). «Конститутивная активность и обратные агонисты рецепторов, связанных с G-белком: текущая перспектива» . Молекулярная фармакология . 64 (6): 1271–6. DOI : 10,1124 / mol.64.6.1271 . PMID 14645655 . 
  10. ^ Ariens EJ (сентябрь 1954). «Аффинити и внутренняя активность в теории конкурентного торможения. I. Проблемы и теория». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 99 (1): 32–49. PMID 13229418 . 
  11. ↑ Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация рецепторной теории» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 11 (4): 379–93. DOI : 10.1111 / j.1476-5381.1956.tb00006.x . PMC 1510558 . PMID 13383117 .  
  12. ^ Silverman RB (2004). «3.2.C Теории взаимодействий лекарств и рецепторов» . Органическая химия дизайна лекарств и действия лекарств (2-е изд.). Амстердам: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7.
  13. ^ Boulay G, Кретьен L, Ричард DE, Guillemette G (ноябрь 1994). «Кратковременная десенсибилизация рецептора ангиотензина II клеток клубочков надпочечников крупного рогатого скота соответствует сдвигу от высокого к низкому аффинному состоянию». Эндокринология . 135 (5): 2130–6. DOI : 10.1210 / en.135.5.2130 . PMID 7956936 . 
  14. ^ a b c d e f g h i j k l Boulpaep EL, Boron WF (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Elsevier Saunders. п. 90. ISBN 1-4160-2328-3.
  15. ^ Waltenbaugh С, Т Доан, Melvold R, S Viselli (2008). Иммунология . Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. п. 20 . ISBN 978-0-7817-9543-2.

Внешние ссылки [ править ]

  • База данных IUPHAR GPCR и сборник ионных каналов
  • Рецептом плазматической мембраны человека
  • Клетка + поверхность + рецепторы в медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)