Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Теория рецепторов - это применение моделей рецепторов для объяснения поведения наркотиков. [1] Фармакологические модели рецепторов на много лет предшествовали точному знанию рецепторов . [2] Джон Ньюпорт Лэнгли и Пол Эрлих представили концепцию рецептора, который будет опосредовать действие лекарства в начале 20 века. Альфред Джозеф Кларк был первым , чтобы определить количество наркотиков индуцированных биологических реакций ( с использованием уравнения , описанного активацию рецептора ф-опосредованной. До сих пор почти все количественного теоретического моделирования функции рецептора была направлена на лиганд-ионных каналов и GPCRs . [3 ]

История [ править ]

Концепция рецептора [ править ]

В 1901 году Лэнгли поставил под сомнение господствующую гипотезу о том, что лекарства действуют на нервные окончания, продемонстрировав, что никотин действует на симпатические ганглии даже после дегенерации преганглионарных нервных окончаний. [4] В 1905 году он представил концепцию рецептивного вещества на поверхности скелетных мышц, которое опосредует действие лекарства. Также постулировалось, что эти рецептивные вещества были разными у разных видов (ссылаясь на тот факт, что никотин-индуцированный паралич мышц у млекопитающих отсутствовал у раков). [5] Примерно в то же время Эрлих пытался понять основы избирательности агентов. [6]Он предположил, что избирательность лежит в основе преимущественного распределения свинца и красителей в различных тканях организма. Однако позже он модифицировал теорию, чтобы объяснить иммунные реакции и избирательность иммунного ответа. [6] Полагая, что избирательность проистекает из взаимодействия с самими тканями, Эрлих предполагал, что из клеток выходят молекулы, которые организм может использовать для распознавания и создания иммунного ответа на чужеродные объекты. Однако только тогда, когда Алквист продемонстрировал дифференциальное действие адреналина, продемонстрировав свое влияние на две различные группы рецепторов, теория рецепторно-опосредованных взаимодействий между лекарственными средствами получила признание. [7] [8]

Природа взаимодействий рецептор-лекарство [ править ]

Модель занятости рецептора [ править ]

Модель занятости рецепторов, которая описывает агонистов и конкурентных антагонистов, была построена на работе Лэнгли, Хилла и Кларка. Модель занятости была первой моделью, предложенной Кларком для объяснения активности лекарств на рецепторах и количественной оценки взаимосвязи между концентрацией лекарства и наблюдаемым эффектом. Он основан на кинетике массового действия и пытается связать действие лекарства с пропорцией рецепторов, занятых этим лекарством в равновесии. [9] [10] В частности, величина ответа прямо пропорциональна количеству связанного лекарства, и максимальный ответ будет вызван, когда все рецепторы будут заняты в состоянии равновесия. Он систематически применял математические подходы, используемые в кинетике ферментов, к воздействию химических веществ на ткани.[2] Он показал, что для многих лекарств взаимосвязь между концентрацией лекарства и биологическим эффектом соответствует гиперболической кривой, подобной кривой, представляющей адсорбцию газа на поверхности металла [11], и соответствовал уравнению Хилла-Ленгмюра . [3] Кларк вместе с Гэддумом были первыми, кто ввел логарифмическую кривую концентрация-эффект и описал хорошо знакомый «параллельный сдвиг» логарифмической кривой концентрация-эффект, производимый конкурентным антагонистом. [3] Попытки разделить феномен связывания и феномен активации были предприняты Ариенсом.в 1954 г. и Стивенсоном в 1956 г. для объяснения внутренней активности (эффективности) лекарственного средства (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [9] [12] [13] Классические профессиональные модели активации рецепторов не смогли предоставить доказательств, прямо подтверждающих идею о том, что занятость рецепторов следует кривой Ленгмюра, как предполагалось в модели, ведущей к разработке альтернативных моделей для объяснения поведения наркотиков. [12]

Модели конкурентного торможения [ править ]

Гаддум, Шильд и Арунлакшана разработали классическую теорию лекарственного антагонизма, основанную на работах Лэнгли, Хилла и Кларка. [12] Гаддум описал модель конкурентного связывания двух лигандов с одним и тем же рецептором в коротком сообщении Физиологическому обществу в 1937 году. Описание относилось только к связыванию, оно не сразу пригодилось для анализа экспериментальных измерений эффектов антагонисты по реакции на агонисты. [14] Именно Хайнц Отто Шильд сделал возможным измерение константы равновесия для связывания антагониста. Он разработал уравнение Шильдадля определения соотношения доз, меры эффективности лекарственного средства. При регрессии Шильда изменение соотношения доз, отношения ЕС 50 только одного агониста по сравнению с ЕС 50 в присутствии конкурентного антагониста, как определено на кривой доза-ответ, используемой для определения сродства антагониста к его рецептор.

Модели агонистов [ править ]

Недостатком модели занятости рецепторов Кларка было то, что ее было недостаточно для объяснения концепции частичного агониста . Это привело к разработке агонистических моделей действия лекарств Ариенсом в 1954 г. и Стефенсоном в 1956 г. для учета внутренней активности (эффективности) лекарственного средства (то есть его способности вызывать эффект после связывания). [12] [13]

Теория рецепторов двух состояний [ править ]

Модель двух состояний - это простая линейная модель для описания взаимодействия между лигандом и его рецептором, а также активным рецептором (R * ). [15] Модель использует константу равновесной диссоциации для описания взаимодействия между лигандом и рецептором. Он предполагает, что связывание лиганда приводит к изменению состояния рецептора с неактивного на активное состояние в зависимости от конформации рецептора . Рецептор в активном состоянии в конечном итоге вызовет свой биологический ответ. Впервые он был описан Блэком и Леффом в 1983 году как альтернативная модель активации рецепторов. [16] Подобно модели занятости рецепторов, теория возникла из более ранней работы del Castillo & Katz по наблюдениям, связанным с ионными каналами, управляемыми лигандами.[3] В этой моделисчитается, что агонисты и обратные агонисты обладают селективным сродством связывания с ранее существовавшими состояниями покоя и активного состояния [3] [17] или могут вызывать конформационные изменения в другом состоянии рецептора. В то время как антагонисты не имеют никакого предпочтения по своему сродству к состоянию рецептора. [18] [19] Тот факт, что конформация (состояние) рецептора может влиять на аффинность связывания лиганда, был использован для объяснения механизма частичного агонизма рецепторов дель Кастильо и Кац в 1957 году, основанный на их работе по действию ацетилхолина на концевую пластину двигателя [3]опираться на аналогичную работу Ваймана и Аллена в 1951 г. о конформационно-индуцированных изменениях сродства связывания кислорода гемоглобина, происходящих в результате связывания кислорода. [20] Механизм дель Кастильо-Каца отделяет стадию связывания (которая может осуществляться как агонистами, так и антагонистами) от стадии активации рецептора (которая может выполняться только агонистами), описывая их как два независимых события. [20]

Трехкомпонентная сложная модель [ править ]

Исходная модель тройного комплекса была использована для описания взаимодействий лиганда, рецептора и G-белка. Он использует константы равновесной диссоциации для взаимодействий между рецептором и каждым лигандом (K a для лиганда A; K b для лиганда B), а также коэффициент кооперативности (α), который обозначает взаимное влияние двух лигандов на сродство друг друга. для рецептора. Α> 1,0 относится к положительной аллостерической модуляции, α <1,0 относится к отрицательной аллостерической модуляции, а α = 1,0 означает, что связывание любого лиганда с рецептором не изменяет сродство другого лиганда к рецептору (т. Е. нейтральный модулятор). [15]Кроме того, параметр α может быть добавлен в качестве тонкого, но очень полезного расширения к ATCM, чтобы включить эффекты аллостерического модулятора на эффективность (в отличие от аффинности) другого лиганда, который связывает рецептор, такого как ортостерический агонист. . Некоторые лиганды могут снижать эффективность, но увеличивать сродство ортостерического агониста к рецептору. [15]

Хотя это простое предположение, что пропорциональная величина активного состояния рецептора должна коррелировать с биологическим ответом, экспериментальные данные о сверхэкспрессии рецептора и запасных рецепторах предполагают, что расчет чистого изменения в состоянии активного рецептора является гораздо лучшей мерой для определения ответ, чем дробное или пропорциональное изменение. Это демонстрируется эффектами комбинаций агонистов / антагонистов на десенсибилизацию рецепторов. Это также демонстрируют рецепторы, которые активируются сверхэкспрессией, поскольку для этого требуется изменение между R и R *, которое трудно понять с точки зрения пропорционального, а не чистого изменения, и для молекулярной модели, которая соответствует математической модели. [21] [22] [23]

Постулаты теории рецепторов [ править ]

  • Рецепторы должны обладать структурной и стерической специфичностью.
  • Рецепторы насыщаемы и конечны (ограниченное количество сайтов связывания)
  • Рецепторы должны обладать высоким сродством к своему эндогенному лиганду при физиологических концентрациях.
  • Как только эндогенный лиганд связывается с рецептором, должно произойти какое-то раннее распознаваемое химическое событие.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Kenakin T (2008). «Какие системы могут и что нельзя делать» . Br. J. Pharmacol . 153 (5): 841–3. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0707677 . PMC  2267279 . PMID  18204481 .
  2. ^ a b Кенакин, Т. (2004). «Принципы: рецепторная теория в фармакологии». Trends Pharmacol Sci . 25 : 4.
  3. ^ Б с д е е Rang HP (2006). «Рецепторная концепция: большая идея фармакологии» . Br. J. Pharmacol . 147 (S1): S9–16. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706457 . PMC 1760743 . PMID 16402126 .  
  4. ^ Лэнгли Дж. О стимуляции и параличе нервных клеток и нервных окончаний. Часть 1. J Physiol 1901, 16 октября; 27 (3): 224–236.
  5. ^ Дж. Н. Лэнгли. О реакции клеток и нервных окончаний на некоторые яды, главным образом в отношении реакции поперечно-полосатых мышц на никотин и кураре. J Physiol 1905; 33: 374–413.
  6. ^ a b Limbird LE (2004). «Концепция рецептора: продолжающаяся эволюция». Мол. Интерв . 4 (6): 326–36. DOI : 10,1124 / mi.4.6.6 . PMID 15616162 . 
  7. ^ Ahlquist, RP (1948). «Исследование адренотрофических рецепторов». Am J Physiol . 155 : 586–600.
  8. ^ LE Limbird (2005) Рецепторы клеточной поверхности: Краткий курс теории и методов. 3-е издание Springer ISBN 0-387-23069-6 
  9. ^ a b Christopoulos A, Эль-Факахани EE (1999). «Качественная и количественная оценка относительной эффективности агонистов». Биохим. Pharmacol . 58 (5): 735–48. DOI : 10.1016 / S0006-2952 (99) 00087-8 . PMID 10449182 . 
  10. ^ Э.М. Росс и Т.П. Кенакин. (2001) Фармакодинамика. Механизмы действия лекарства и взаимосвязь между концентрацией лекарства и эффектом. В книге Гудмана и Гилмана «Фармакологические основы терапии», Vol. Десятое. JG Hardman и LE Limbird, ред. Макгроу-Хилл. Нью-Йорк.
  11. ^ Квирк V (2006). «Применение теории на практике: Джеймс Блэк, теория рецепторов и разработка бета-блокаторов в ICI, 1958–1978» . Med Hist . 50 (1): 69–92. DOI : 10.1017 / s0025727300009455 . PMC 1369014 . PMID 16502872 .  
  12. ^ a b c d D. Colquhoun, Связь между классическими и кооперативными моделями действия лекарств. В: HP Rang, редактор, Drug Receptors, Macmillan Press (1973), стр. 149–182. http://www.ucl.ac.uk/Pharmacology/dc-bits/colquhoun-1973.pdf
  13. ^ a b Maehle AH, Prüll CR, Halliwell RF (2002). «Возникновение теории рецепторов лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 1 (8): 637–41. DOI : 10.1038 / nrd875 . PMID 12402503 . 
  14. ^ Colquhoun D (2006). «Количественный анализ лекарственного взаимодействия с рецептором: краткая история». Trends Pharmacol. Sci . 27 (3): 149–57. DOI : 10.1016 / j.tips.2006.01.008 . PMID 16483674 . 
  15. ^ a b c Bridges TM, Линдсли CW (июль 2008 г.). «Рецепторы, связанные с G-белками: от классических способов модуляции к аллостерическим механизмам». ACS Chem. Биол . 3 (9): 530–41. DOI : 10.1021 / cb800116f . PMID 18652471 . 
  16. ^ JW Блэк и П. Лефф. (1983) Операционные модели фармакологического агонизма. В: Proc. R. Soc. Лондон сер. В 220, стр. 141–162.
  17. ^ Leff P (1995). «Модель двух состояний рецепторной активации». Trends Pharmacol. Sci . 16 (3): 89–97. DOI : 10.1016 / S0165-6147 (00) 88989-0 . PMID 7540781 . 
  18. Перейти ↑ Giraldo J (2004). «Агонистическая индукция, конформационный отбор и мутантные рецепторы». FEBS Lett . 556 (1–3): 13–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (03) 01404-2 . PMID 14706818 . 
  19. ^ Воклен G, Ван Liefde I (2005). «Рецепторы, связанные с G-белком: подсчет 1001 конформации» . Фундаментальная и клиническая фармакология . 19 (1): 45–56. DOI : 10.1111 / j.1472-8206.2005.00319.x . PMID 15660959 . 
  20. ^ a b Colquhoun D (1998). «Связывание, стробирование, сродство и эффективность: интерпретация взаимосвязей структура-активность для агонистов и эффектов мутирующих рецепторов» . Br. J. Pharmacol . 125 (5): 924–47. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0702164 . PMC 1565672 . PMID 9846630 .  
  21. ^ Оптимальные комбинации агонистов / антагонистов поддерживают ответ рецепторов, предотвращая быструю десенсибилизацию β-адренергических рецепторов | БИОБАЛАНС
  22. ^ Молекулярная динамика биофизической модели активации b2-адренорецепторов и рецепторов, связанных с G-белком | БИОБАЛАНС
  23. ^ Биофизическая основа графических представлений | БИОБАЛАНС