Хиральное разделение , или энантиомерное разделение , [1] - это стереохимический процесс разделения рацемических соединений на их энантиомеры . [2] Это важный инструмент в производстве оптически активных соединений, в том числе лекарств . [3] Другой термин с таким же значением - оптическое разрешение .
Недостатком использования хирального разделения для получения энантиомерно чистых соединений является необходимость отбрасывать по крайней мере половину исходной рацемической смеси. Асимметричный синтез одного из энантиомеров - один из способов избежать этих потерь.
Кристаллизация диастереомерных солей
Наиболее распространенный метод хирального разделения включает превращение рацемической смеси в пару диастереомерных производных, которые разделяют обычной перекристаллизацией. После разделения двух диастереомеров они снова превращаются в энантиомеры путем удаления разделяющего агента. Процесс может быть трудоемким и зависит от различной растворимости диастереомеров, что трудно предсказать. Часто мишенью является менее растворимый диастереомер, а другой отбрасывается. Обычно тестируют несколько разрешающих агентов . Типичная дериватизация включает образование соли между амином и карбоновой кислотой . Простое депротонирование дает чистый энантиомер. Примерами хиральных дериватизирующих агентов (также известных как хиральные разделяющие агенты) являются винная кислота и амин- бруцин . Метод был введен (снова) Луи Пастером в 1853 году путем разделения рацемической винной кислоты с оптически активным (+) - цинкотоксином .
Тематическое исследование
Один современный метод хирального используется в органическом синтезе препарата дулоксетина : [4]
На одной из стадий рацемический спирт 1 растворяют в смеси толуола и метанола, к которому добавляют оптически активную (S) миндальную кислоту 3 . Спиртовой (S) -энантиомер образует нерастворимую диастереомерную соль с миндальной кислотой и может быть отфильтрован из раствора. Простое депротонирование гидроксидом натрия высвобождает свободный (S) -спирт. Тем временем (R) -спирт остается в растворе незатронутым и возвращается обратно в рацемическую смесь путем эпимеризации с хлористоводородной кислотой в толуоле. Этот процесс известен как синтез RRR, в котором R означает разрешение-рацемизация-рецикл .
Общие разрешающие агенты
- Тартрат калия сурьмы , анион, который образует диастереомерные соли с хиральными катионами. [5]
- Камфорсульфоновая кислота , кислота, которая образует диастереомерные соли с хиральными аминами.
- 1-фенилэтиламин , основание, которое образует диастереомерные соли с хиральными кислотами. [6] Было продемонстрировано много родственных хиральных аминов. [7]
Хиральная пул состоит из множества широко доступных разделяющих агентов. [8]
Известно, что с помощью процесса, известного как спонтанное разделение, 5-10% всех рацематов кристаллизуются в виде смесей энантиочистых кристаллов. [9] Луи Пастер использовал это явление, разделив вручную кристаллы тартрата натрия и аммония вручную в 1849 году. Эти эксперименты подтвердили его открытие оптической активности . В 1882 г. он продолжал , чтобы продемонстрировать , что при посеве в перенасыщенный растворе тартрата аммония натрия с D-кристаллом на одной стороне реактора и L-кристалл на стороне , противоположной, кристаллы противоположной хиральности образуют на противоположных сторонах реактор.
Спонтанное разрешение также было продемонстрировано с рацемическим метадоном . [10] В типичной установке 50 грамм dl-метадона растворяют в петролейном эфире и концентрируют. Добавляют d- и l-кристаллы размером два миллиметра и после перемешивания в течение 125 часов при 40 ° C выделяют два больших d- и l-кристалла с выходом 50%.
Другой формой прямой кристаллизации является предпочтительная кристаллизация, также называемая разделением за счет захвата одного из энантиомеров. Например, затравочные кристаллы (-) - гидробензоина вызывают кристаллизацию этого энантиомера из этанольного раствора (±) - гидробензоина .
Хиральная колоночная хроматография
- В хиральной колоночной хроматографии неподвижную фазу делают хиральной с помощью подобных разделяющих агентов, как описано выше.
Рекомендации
- ^ Кун, Рейнхард .; Эрни, Фриц .; Bereuter, Thomas .; Haeusler, Йоханнес. (1992-11-15). «Хиральное распознавание и энантиомерное разрешение на основе комплексообразования хозяин-гость с краун-эфирами в капиллярном зональном электрофорезе». Аналитическая химия . 64 (22): 2815–2820. DOI : 10.1021 / ac00046a026 .
|access-date=
требуется|url=
( помощь ) - ^ Смит, Майкл Б .; Марч, Джерри (2007), Расширенная органическая химия: реакции, механизмы и структура (6-е изд.), Нью-Йорк: Wiley-Interscience, стр. 173–179, ISBN 978-0-471-72091-1
- ^ Уильям Х. Портер (1991). «Разрешение хиральных препаратов» (PDF) . Pure Appl. Chem. 63 (8): 1119–1122. DOI : 10,1351 / pac199163081119 .
- ^ Ёсито Фудзима; Масая Икунака; Тору Иноуэ; Дзюн Мацумото (2006). «Синтез (S) -3- (N-Метиламино) -1- (2-тиенил) пропан-1-ола: возвращаясь к синтезу дулоксетина с разрешением-рацемизацией-рециклом Эли Лилли для его надежных процессов». Орг. Процесс Res. Dev. 10 (5): 905–913. DOI : 10.1021 / op060118l .
- ^ Ф. П. Дуайер, Ф. Л. Гарван (1960). «Разрешение цис- динитробис (этилендиамин) иона кобальта». Неорганические синтезы . 6 : 195-197. DOI : 10.1002 / 9780470132371.ch62 .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ А. В. Ингерсолл (1937). «D- и 1-α-фенилэтиламин». Органический синтез . 17 : 80. DOI : 10,15227 / orgsyn.017.0080 .
- ^ Mohacsi, E .; Леймгрубер, В. (1976). «(S) - (-) - α- (1-Нафтил) этиламин». Орг. Synth . 55 : 80. DOI : 10,15227 / orgsyn.055.0080 .
- ^ Jacques, J .; Фуки, К. (1989). «Энантиомерный ( S ) - (+) - и ( R ) - (-) - 1,1'-бинафтил-2,2'-диилфосфат водорода». Орг. Synth . 67 : 1. дои : 10,15227 / orgsyn.067.0001 .
- ^ Энантиомеры, рацематы и резолюции Жан Жак, Андре Колле, Самуэль Х Вилен 1981ISBN 0-471-08058-6
- ^ Гарольд Э. Заугг (1955). «Механическое разрешение основы dl-метадона». Варенье. Chem. Soc. 77 (10): 2910. DOI : 10.1021 / ja01615a084 .