• регуляция стабильности мРНК • гидролиз фосфодиэфирной связи нуклеиновой кислоты • процессинг мРНК • фосфорилирование белка • негативная регуляция репликации вирусного генома • гидролиз фосфодиэфирной связи РНК • защитный ответ на вирус • сигнальный путь интерферона типа I • процессинг рРНК • дифференцировка жировых клеток • позитивная регуляция транскрипции с промотора РНК-полимеразы II • гидролиз фосфодиэфирной связи РНК, эндонуклеолитический • регуляция пути передачи сигналов, опосредованного интерфероном I типа • положительное регулирование импорта глюкозы
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
6041
24014
Ансамбль
ENSG00000135828
ENSMUSG00000066800
UniProt
Q05823
Q05921
RefSeq (мРНК)
NM_021133
NM_011882
RefSeq (белок)
NP_066956
NP_036012
Расположение (UCSC)
Chr 1: 182,57 - 182,59 Мб
Chr 1: 153.75 - 153.76 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Рибонуклеаза L или РНКаза L ( латентная ), иногда известная как рибонуклеаза 4 или 2'-5'-олигоаденилатсинтетаза-зависимая рибонуклеаза, представляет собой индуцированную интерфероном (IFN) рибонуклеазу, которая при активации разрушает всю РНК в клетке (как клеточную, так и клеточную). и вирусный). РНКазы L представляет собой фермент , который у человека кодируется RNASEL гена . [5]
Этот ген кодирует компонент регулируемой интерфероном 2'-5'-олигоаденилатной (2'-5'A) системы, которая выполняет противовирусную и антипролиферативную роль интерферонов. РНКаза L активируется димеризацией, которая происходит при связывании 2'-5'A и приводит к расщеплению всей РНК в клетке. Это может привести к активации MDA5 , РНК-геликазы, участвующей в производстве интерферонов.
Содержание
1 Синтез и активация
2 Значение
3 ссылки
4 Дальнейшее чтение
5 Внешние ссылки
Синтез и активация [ править ]
Путь активации РНКазы L - факторы IFN связываются с рецептором и ведут транскрипцию и модификации OAS. Вирусная дцРНК связывает OAS, так что продуцируется 2'-5'A, что приводит к димеризации РНКазы L. Активированная РНКаза L расщепляет всю РНК в клетке, что может активировать MDA5, что приводит к продукции интерферона.
РНКаза L присутствует в очень незначительных количествах во время нормального клеточного цикла. Когда интерферон связывается с клеточными рецепторами, он активирует транскрипцию примерно 300 генов, вызывая антивирусное состояние. Среди продуцируемых ферментов есть РНКаза L, которая изначально находится в неактивной форме. Набор транскрибированных генов кодирует 2'-5 'олигоаденилатсинтетазу (OAS) . [6] Транскрибированная РНК затем сплайсируется и модифицируется в ядре, прежде чем достигнет цитоплазмы и транслируется в неактивную форму OAS. Расположение OAS в клетке и длина 2'-5 'олигоаденилата зависит от посттранскрипционных и посттрансляционных модификаций OAS. [6]
OAS активируется только при вирусной инфекции, когда имеет место прочное связывание неактивной формы белка с вирусной дцРНК , состоящей из оцРНК ретровируса и его комплементарной цепи . После активации OAS преобразует АТФ в пирофосфат и 2'-5'-связанные олигоаденилаты (2-5A), которые фосфорилируются на 5'-конце. [7] Затем 2-5 молекул А связываются с РНКазой L, способствуя ее активации путем димеризации. В активированной форме РНКаза L расщепляет все молекулы РНК в клетке, что приводит к аутофагии и апоптозу . Некоторые из полученных фрагментов РНК могут также дополнительно индуцировать продукцию IFN-β, как указано в разделе «Значение».[8]
Эту димеризацию и активацию РНКазы L можно распознать с помощью флуоресцентного резонансного переноса энергии (FRET) , поскольку олигорибонуклеотиды, содержащие гаситель и флуорофор на противоположных участках, добавляются к раствору с неактивной РНКазой L. Затем сигнал FRET регистрируется как гаситель и флуорофоры очень близки друг к другу. При добавлении 2-5A молекул РНКаза L становится активной, расщепляя олигорибонуклеотиды и вмешиваясь в сигнал FRET. [9]
Значение [ править ]
РНКаза L является частью врожденной иммунной защиты организма, а именно антивирусного состояния клетки. Когда клетка находится в антивирусном состоянии, она очень устойчива к вирусным атакам, а также готова подвергнуться апоптозу в случае успешной вирусной инфекции. Деградация всей РНК в клетке (которая обычно происходит с прекращением трансляционной активности, вызванной протеинкиназой R ) - это последняя защита клетки от вируса перед попыткой апоптоза.
Интерферон бета (IFN-β), интерферон типа I, ответственный за противовирусную активность, индуцируется РНКазой L и белком 5, ассоциированным с дифференцировкой меланомы (MDA5), в инфицированной клетке. Взаимосвязь между РНКазой L и MDA5 в продукции IFN была подтверждена тестами siRNA, подавляющими экспрессию любой молекулы и отмечающими заметное снижение продукции IFN. [10] MDA5, РНК-геликаза , как известно, активируется сложной высокомолекулярной дцРНК, транскрибируемой из вирусного генома. [11] [10] [12] В клетке с РНКазой L активность MDA5 может быть дополнительно усилена. [10]В активном состоянии РНКаза L расщепляет и идентифицирует вирусную РНК и передает ее в сайты активации MDA5, увеличивая выработку IFN-β. Фрагменты РНК, продуцируемые РНКазой L, имеют двухцепочечные области, а также специфические маркеры, которые позволяют их идентифицировать с помощью РНКазы L и MDA5. [8] Некоторые исследования показали, что высокие уровни РНКазы L могут фактически ингибировать продукцию IFN-β, но все еще существует четкая связь между активностью РНКазы L и продукцией IFN-β. [8]
Кроме того, было показано, что РНКаза L участвует во многих заболеваниях. В 2002 году локус «наследственного рака простаты 1» (HPC1) был картирован с геном RNASEL, что указывает на то, что мутации в этом гене вызывают предрасположенность к раку простаты. [13] [14] Были исследованы нарушения пути OAS / RNase L при синдроме хронической усталости (CFS). [15] [16]
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000135828 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000066800 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
Перейти ↑ Squire J, Zhou A, Hassel BA, Nie H, Silverman RH (июнь 1994). «Локализация интерферон-индуцированного гена 2-5A-зависимой РНКазы (RNS4) на хромосоме 1q25 человека». Геномика . 19 (1): 174–5. DOI : 10.1006 / geno.1994.1033 . PMID 7514564 .
^ a b Н. Саркар, Саумендра; Пэндли, Митали; К. Сен, Ганес (2005). Методы и протоколы интерферона . Тотова, Нью-Джерси, США: Human Press Inc., стр. 81–102. ISBN 978-1-58829-418-0.
^ Лян, Шу-Линг; Quirk, Дэвид; Чжоу, Айминь (сентябрь 2006 г.). «РНКаза L: ее биологические роли и регуляция» . Жизнь . 58 (9): 508–514. DOI : 10.1080 / 15216540600838232 . PMID 17002978 .
^ a b c Банерджи, Шуводжит; Чакрабарти, Ариндам; Кант Джа, Бабал; Р. Вайс, Сьюзен; Х. Сильверман, Роберт (25 февраля 2014 г.). «Влияние РНКазы L на вирусную индукцию бета-интерферона» . mBio . 5 (2): e00856-14. DOI : 10,1128 / mBio.00856-14 . PMC 3940032 . PMID 24570368 .
^ С. Такур, Чандар; Сюй, Цзань; Ван, Чжэнфу; Новинце, Захарий; Х. Сильверман, Роберт (2005). Методы и протоколы интерферона . Тотова, Нью-Джерси, США: Human Press Inc., стр. 103–114. ISBN 978-1-58829-418-0.
^ a b c Лутра, Прия; Сунь, Дэнъюн; Х. Сильверман, Роберт; Он, Бяо (18 января 2011 г.). «Активация экспрессии IFN-β вирусной мРНК через РНКазу L и MDA5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (5): 2118–2123. DOI : 10.1073 / pnas.1012409108 . PMC 3033319 . PMID 21245317 .
^ Пихлмайр, Андреас; Шульц, Оливер; Тан, Чун-Пинг; Ревинкель, Ян; Като, Хироки; Такеучи, Осаму; Акира, Шизуо; Да ладно, Майкл; Скьяво, Джампьетро; Рейс и Соуза, Каэтано (октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, генерируемых во время вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 83 (20): 10761–10769. DOI : 10,1128 / JVI.00770-09 . ISSN 1098-5514 . PMC 2753146 . PMID 19656871 .
^ Пихлмайр, Андреас; Шульц, Оливер; Тан, Чун-Пинг; Ревинкель, Ян; Като, Хироки; Такеучи, Осаму; Акира, Шизуо; Да ладно, Майкл; Скьяво, Джампьетро; Рейс и Соуза, Каэтано (октябрь 2009 г.). «Активация MDA5 требует структур РНК более высокого порядка, созданных во время вирусной инфекции» . Журнал вирусологии . 83 (20): 10761–10769. DOI : 10,1128 / JVI.00770-09 . PMC 2753146 . PMID 19656871 .
^ «Энтрез Ген: RNASEL рибонуклеаза L (зависимая от 2 ', 5'-олигоизоаденилатсинтетазы)» .
^ Карптен Дж., Нуппонен Н., Исаакс С. и др. (Февраль 2002 г.). «Мутации зародышевой линии в гене рибонуклеазы L в семьях, показывающих сцепление с HPC1» . Генетика природы . 30 (2): 181–4. DOI : 10.1038 / ng823 . PMID 11799394 .
^ Nijs J, De Meirleir K (ноябрь-декабрь 2005). «Нарушения пути 2-5А-синтетазы / РНКазы L при синдроме хронической усталости». In Vivo . 19 (6): 1013–21. PMID 16277015 .
^ Suhadolnik RJ, et al. (1997). «Биохимические доказательства новой низкомолекулярной 2-5A-зависимой РНКазы L при синдроме хронической усталости». J Interferon Cytokine Res . 17 (7): 377–85. DOI : 10,1089 / jir.1997.17.377 . PMID 9243369 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Урисман А., Молинаро Р. Дж., Фишер Н., Пламмер С. Дж., Кейси Дж., Кляйн Е. А., Малати К., Мэджи-Галлуцци С., Таббс Р. Р., Ганем Д., Сильверман Р. Х., ДеРизи Д. Л. (март 2006 г.). «Идентификация нового гаммаретровируса в опухолях простаты у пациентов, гомозиготных по варианту R462Q RNASEL» . PLoS Pathog . 2 (3): e25. DOI : 10.1371 / journal.ppat.0020025 . PMC 1434790 . PMID 16609730 .
Чакрабарти А., Джа Б.К., Сильверман Р.Х. (январь 2011 г.). «Новые взгляды на роль РНКазы L в врожденном иммунитете» . J. Interferon Cytokine Res . 31 (1): 49–57. DOI : 10,1089 / jir.2010.0120 . PMC 3021357 . PMID 21190483 .
Лиман Д.В., Крамер Х. (1999). «Контроль экспрессии гена с помощью антисмысловой 2-5A». Методы . 18 (3): 252–65. DOI : 10,1006 / meth.1999.0782 . PMID 10454983 .
Сильверман Р.Х. (2003). «Значение РНКазы L в биологии рака простаты». Биохимия . 42 (7): 1805–12. DOI : 10.1021 / bi027147i . PMID 12590567 .
Киффер Н., Шмитц М., Шайден Р. и др. (2006). «Участие гена РНКазы L в раке простаты». Бюллетень медицинских наук Великого Герцогства Люксембурга (1): 21–8. PMID 16869093 .
Бисбал С., Сильверман Р.Х. (2007). «Разнообразные функции РНКазы L и значения в патологии» . Биохимия . 89 (6–7): 789–98. DOI : 10.1016 / j.biochi.2007.02.006 . PMC 2706398 . PMID 17400356 .
Картер Б.С., Бити Т.Х., Стейнберг Г.Д. и др. (1992). «Менделирующая наследственность семейного рака простаты» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 89 (8): 3367–71. DOI : 10.1073 / pnas.89.8.3367 . PMC 48868 . PMID 1565627 .
Донг Б., Сюй Л., Чжоу А. и др. (1994). «Внутренняя молекулярная активность интерферон-индуцированной 2-5A-зависимой РНКазы». J. Biol. Chem . 269 (19): 14153–8. PMID 7514601 .
Бисбал С., Мартинанд С., Силхол М. и др. (1995). «Клонирование и характеристика ингибитора РНКазы L. Новый компонент регулируемого интерфероном пути 2-5A» . J. Biol. Chem . 270 (22): 13308–17. DOI : 10.1074 / jbc.270.22.13308 . PMID 7539425 .
Хассель Б.А., Чжоу А., Сотомайор С. и др. (1993). «Доминантно-отрицательный мутант 2-5A-зависимой РНКазы подавляет антипролиферативные и противовирусные эффекты интерферона» . EMBO J . 12 (8): 3297–304. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05999.x . PMC 413597 . PMID 7688298 .
Смит Дж. Р., Фрайе Д., Карптен Дж. Д. и др. (1996). «Главный локус восприимчивости к раку простаты на хромосоме 1, предложенный в результате полногеномного поиска» . Наука . 274 (5291): 1371–4. DOI : 10.1126 / science.274.5291.1371 . PMID 8910276 .
Эгестен А., Дайер К.Д., Баттен Д. и др. (1997). «Рибонуклеазы и защита хозяина: идентификация, локализация и экспрессия генов в прикрепленных моноцитах in vitro». Биохим. Биофиз. Acta . 1358 (3): 255–60. DOI : 10.1016 / S0167-4889 (97) 00081-5 . PMID 9366257 .
Илес Р.А., Дюрохер Ф., Эдвардс С. и др. (1998). «Анализ сцепления маркеров хромосомы 1q в 136 семьях рака простаты. Кампания по исследованию рака / Британская группа исследователей рака простаты в Великобритании» . Американский журнал генетики человека . 62 (3): 653–8. DOI : 10.1086 / 301745 . PMC 1376940 . PMID 9497242 .
Донг Б., Сильверман Р.Х. (1999). «Альтернативная функция домена гомологии протеинкиназы в 2 ', 5'-олигоаденилат-зависимой РНКазе L.» Nucleic Acids Res . 27 (2): 439–45. DOI : 10.1093 / NAR / 27.2.439 . PMC 148198 . PMID 9862963 .
Карптен Дж. Д., Макаловска И., Роббинс С. М. и др. (2000). «Физическая и транскрипционная карта с высоким разрешением размером 6 Мб, охватывающая область наследственного рака простаты 1 (HPC1)» . Геномика . 64 (1): 1–14. DOI : 10.1006 / geno.1999.6051 . PMID 10708513 .
Чжоу А., Ни Х, Сильверман Р. Х. (2001). «Анализ и происхождение генов РНКазы L человека и мыши: медиаторы действия интерферона». Мамм. Геном . 11 (11): 989–92. DOI : 10.1007 / s003350010194 . PMID 11063255 .
Донг Б., Нива М., Уолтер П., Сильверман Р.Х. (2001). «Основа для регулируемого расщепления РНК с помощью функционального анализа РНКазы L и Ire1p» . РНК . 7 (3): 361–73. DOI : 10.1017 / S1355838201002230 . PMC 1370093 . PMID 11333017 .
Внешние ссылки [ править ]
рибонуклеаза + L, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
