Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
RyR домен
Идентификаторы
СимволRyR
PfamPF02026
ИнтерПроIPR003032
TCDB1.A.3
OPM суперсемейство8
Белок OPM5gl0
Доступные белковые структуры:
Pfam  структуры / ECOD  
PDBRCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumрезюме структуры

Рецепторы рианодина ( RyR ) образуют класс внутриклеточных кальциевых каналов в различных формах возбудимых тканей животных, таких как мышцы и нейроны . [1] Существует три основных изоформы рецептора рианодина, которые обнаруживаются в разных тканях и участвуют в разных сигнальных путях, включая высвобождение кальция из внутриклеточных органелл. Изоформа рианодинового рецептора RYR2 является основным клеточным медиатором индуцированного кальцием высвобождения кальция (CICR) в клетках животных .

Этимология [ править ]

Рианодин

Рецепторы рианодина названы в честь растительного алкалоида рианодина, который проявляет к ним высокое сродство.

Изоформы [ править ]

Существует несколько изоформ рианодиновых рецепторов :

  • RyR1 в первую очередь экспрессируется в скелетных мышцах.
  • RyR2 в первую очередь экспрессируется в миокарде (сердечной мышце).
  • RyR3 экспрессируется более широко, но особенно в головном мозге . [2]
  • Позвоночные, не являющиеся млекопитающими, обычно экспрессируют две изоформы RyR, называемые RyR-альфа и RyR-бета.
  • Многие беспозвоночные, включая модельные организмы Drosophila melanogaster (плодовая муха) и Caenorhabditis elegans, имеют только одну изоформу. У видов неметазоа могут быть обнаружены каналы высвобождения кальция с последовательностью, гомологичными RyR, но они короче, чем у млекопитающих, и могут быть ближе к рецепторам IP3.
рецептор рианодина 1 (скелетный)
Идентификаторы
СимволRYR1
Альт. символыMHS, MHS1, CCO
Ген NCBI6261
HGNC10483
OMIM180901
RefSeqNM_000540
UniProtP21817
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.1
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рецептор рианодина 2 (сердечный)
Идентификаторы
СимволRYR2
Ген NCBI6262
HGNC10484
OMIM180902
RefSeqNM_001035
UniProtQ92736
Прочие данные
LocusChr. 1 кв42,1-кв43
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
рианодиновый рецептор 3
Идентификаторы
СимволRYR3
Ген NCBI6263
HGNC10485
OMIM180903
RefSeqNM_001036
UniProtQ15413
Прочие данные
LocusChr. 15 q14-q15
Ищи
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Физиология [ править ]

Рецепторы рианодина опосредуют высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и эндоплазматического ретикулума , что является важным этапом сокращения мышц . [1] В скелетных мышцах активация рианодиновых рецепторов происходит через физическое соединение с дигидропиридиновым рецептором (потенциалзависимым кальциевым каналом L-типа ), тогда как в сердечной мышце основным механизмом активации является индуцированное кальцием высвобождение кальция. , что вызывает отток кальция из саркоплазматического ретикулума. [3]

Было показано, что высвобождение кальция из ряда рианодиновых рецепторов в кластере рианодиновых рецепторов приводит к пространственно-временному ограничению повышения цитозольного кальция, которое можно визуализировать как кальциевую искру . [4] Рецепторы рианодина очень близки к митохондриям, и было показано, что высвобождение кальция из RyR регулирует производство АТФ в клетках сердца и поджелудочной железы. [5] [6] [7]

Рецепторы рианодина подобны рецептору трифосфата инозита (IP 3 ) и стимулируются транспортировать Ca 2+ в цитозоль за счет распознавания Ca 2+ на его цитозольной стороне , тем самым устанавливая механизм положительной обратной связи ; небольшое количество Ca 2+ в цитозоле рядом с рецептором вызывает высвобождение еще большего количества Ca 2+ (кальций-индуцированное высвобождение кальция / CICR). [1] Однако, когда концентрация внутриклеточного Ca 2+ повышается, это может вызвать закрытие RyR, предотвращая полное истощение SR. Таким образом, это открытие указывает на то, что график вероятности открытия RyR как функции CaКонцентрация 2+ представляет собой колоколообразную кривую. [8] Кроме того, RyR может определять концентрацию Ca 2+ внутри ER / SR и самопроизвольно открываться в процессе, известном как высвобождение кальция, вызванное перегрузкой хранилища (SOICR). [9]

RyR особенно важны в нейронах и мышечных клетках . В клетках сердца и поджелудочной железы другой вторичный мессенджер ( циклическая АДФ-рибоза ) принимает участие в активации рецептора.

Локализованная и ограниченная по времени активность Ca 2+ в цитозоле также называется волной Ca 2+ . Построение волны осуществляется

  • Механизм обратной связи рианодинового рецептора
  • активация фосфолипазы C посредством GPCR или RTK , что приводит к продукции трифосфата инозитола , который, в свою очередь, активирует рецептор InsP 3 .

Связанные белки [ править ]

RyR образуют стыковочные платформы для множества белков и низкомолекулярных лигандов. [1] Сердечный специфические изоформы рецептора (RyR2) , как известно, образует четвертичный комплекс с просветом calsequestrin , junctin и triadin . [10] Calsequestrin имеет несколько Ca 2+ сайты связывания и связывает Са 2+ ионы с очень низким сродством , так что они могут быть легко освобожден.


Фармакология [ править ]

  • Антагонисты : [11]
    • Рианодин блокирует RyR в полуоткрытом состоянии при наномолярных концентрациях, но полностью закрывает их при микромолярной концентрации.
    • Дантролен - клинически используемый антагонист
    • Рутений красный
    • новокаин , тетракаин и др. (местные анестетики)
  • Активаторы : [12]
    • Агонист: 4-хлор-м-крезол и сурамин являются прямыми агонистами, т.е. прямыми активаторами.
    • Ксантины, такие как кофеин и пентифиллин, активируют его, усиливая чувствительность к нативному лиганду Ca.
    • Физиологический агонист: Циклическая АДФ-рибоза может действовать как физиологический агент стробирования. Было высказано предположение, что он может действовать, заставляя FKBP12.6 (12,6 килодальтон, связывающий белок FK506 , в отличие от 12 кДа FKBP12, который связывается с RyR1), который обычно связывает (и блокирует) тетрамер канала RyR2 со средней стехиометрией 3,6, падать. от RyR2 (который является преобладающим RyR в бета-клетках поджелудочной железы, кардиомиоцитах и ​​гладких мышцах). [13]

Множество других молекул могут взаимодействовать с рецептором рианодина и регулировать его. Например: димеризованный физический трос Гомера, связывающий инозитолтрифосфатные рецепторы (IP3R) и рианодиновые рецепторы во внутриклеточных хранилищах кальция с метаботропными глутаматными рецепторами группы 1 на клеточной поверхности и адренергическим рецептором Alpha-1D [14]

Рианодин [ править ]

Растительный алкалоид рианодин, в честь которого был назван этот рецептор, стал бесценным исследовательским инструментом. Он может блокировать поэтапное высвобождение кальция, но в низких дозах не может блокировать тоническое кумулятивное высвобождение кальция. Связывание рианодина с RyR зависит от использования , то есть каналы должны быть в активированном состоянии. При низких (<10 микромолярных , работает даже при наномолярных) концентрациях связывание рианодина блокирует RyR в долгоживущем субпроводящем состоянии (полуоткрытом) и в конечном итоге истощает запасы, в то время как более высокие (~ 100 микромолярные) концентрации необратимо ингибируют канал открытие.

Кофеин [ править ]

RyR активируются миллимолярными концентрациями кофеина . Высокие (более 5 ммоль / л) концентрации кофеина вызывают выраженное повышение (от микромолярного до пикомолярного) чувствительности RyR к Ca 2+ в присутствии кофеина, так что базальные концентрации Ca 2+ становятся активирующими. При низких миллимолярных концентрациях кофеина рецептор открывается квантово, но имеет сложное поведение с точки зрения многократного использования кофеина или зависимости от цитозольной или люминальной концентрации кальция.

Роль в болезни [ править ]

Мутации RyR1 связаны со злокачественной гипертермией и заболеванием центрального ядра . Мутации RyR2 играют роль в индуцированной стрессом полиморфной желудочковой тахикардии (форма сердечной аритмии ) и ARVD . [2] Также было показано, что уровни типа RyR3 значительно повышены в клетках PC12, сверхэкспрессирующих мутантный пресенилин 1 человека , и в ткани мозга мышей с нокаутом, которые экспрессируют мутантный пресенилин 1 на нормальных уровнях [15] и, таким образом, могут играть роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. [16]

Присутствие антител против рианодиновых рецепторов в сыворотке крови также связано с миастенией гравис . [1]

Недавно внезапная сердечная смерть нескольких молодых людей в сообществе амишей (четверо из которых были из одной семьи) была связана с гомозиготной дупликацией мутантного гена RyR2 (рецептор рианодина). [17] Нормальные (дикого типа) рецепторы рианодина участвуют в CICR в сердце и других мышцах, а RyR2 функционирует в основном в миокарде (сердечной мышце).

Структура [ править ]

RyR1 cryo-EM структура выявила большую цитозольную сборку, построенную на протяженном α-соленоидном каркасе, соединяющем ключевые регуляторные домены с порами. Архитектура пор RyR1 разделяет общую структуру суперсемейства с шестью трансмембранными ионными каналами. Уникальный домен, вставленный между второй и третьей трансмембранными спиралями, тесно взаимодействует с парными EF-руками, происходящими от α-соленоидного каркаса, подтверждая механизм стробирования каналов с помощью Ca 2+ . [1] [18]

См. Также [ править ]

  • Рианоид , класс инсектицидов, которые действуют через рецепторы рианодина.

Ссылки [ править ]

  1. ^ Б с д е е Сантуллями G, Marks AR (2015). «Основные роли внутриклеточных каналов высвобождения кальция в мышцах, мозге, метаболизме и старении». Современная молекулярная фармакология . 8 (2): 206–22. DOI : 10.2174 / 1874467208666150507105105 . PMID  25966694 .
  2. ^ a b Zucchi R, Ronca-Testoni S (март 1997 г.). «Са2 + канал / рианодиновый рецептор саркоплазматического ретикулума: модуляция эндогенными эффекторами, лекарствами и болезненными состояниями». Фармакологические обзоры . 49 (1): 1–51. PMID 9085308 . 
  3. ^ Fabiato A (июль 1983). «Вызванное кальцием высвобождение кальция из сердечного саркоплазматического ретикулума». Американский журнал физиологии . 245 (1): C1-14. DOI : 10.1152 / ajpcell.1983.245.1.C1 . PMID 6346892 . 
  4. ↑ Cheng H, Lederer WJ, Cannell MB (октябрь 1993 г.). «Кальциевые искры: элементарные события, лежащие в основе связи возбуждения и сокращения в сердечной мышце». Наука . 262 (5134): 740–4. Bibcode : 1993Sci ... 262..740C . DOI : 10.1126 / science.8235594 . PMID 8235594 . 
  5. ^ Bround МДж, Вамбольт R, Лучиани DS, Кульпа JE, Родригиш В, Brownsey RW, и др. (Июнь 2013). «Производство АТФ кардиомиоцитами, метаболическая гибкость и выживаемость требуют притока кальция через сердечные рианодиновые рецепторы in vivo» . Журнал биологической химии . 288 (26): 18975–86. DOI : 10.1074 / jbc.M112.427062 . PMC 3696672 . PMID 23678000 .  
  6. ^ Tsuboi T, да Силва Шавьер G, Holz Г.Г., Жуавиль Л.С., Томас А.П., Раттер Г.А. (январь 2003). «Глюкагоноподобный пептид-1 мобилизует внутриклеточный Ca2 + и стимулирует митохондриальный синтез АТФ в бета-клетках MIN6 поджелудочной железы» . Биохимический журнал . 369 (Pt 2): 287–99. DOI : 10.1042 / BJ20021288 . PMC 1223096 . PMID 12410638 .  
  7. ^ Dror V, Kalynyak TB, Bychkivska Y, Frey MH, Tee M, Jeffrey KD, et al. (Апрель 2008 г.). «Глюкоза и кальциевые каналы эндоплазматического ретикулума регулируют HIF-1beta через пресенилин в бета-клетках поджелудочной железы» . Журнал биологической химии . 283 (15): 9909–16. DOI : 10.1074 / jbc.M710601200 . PMID 18174159 . 
  8. Перейти ↑ Meissner G, Darling E, Eveleth J (январь 1986). «Кинетика быстрого высвобождения Са2 + саркоплазматическим ретикулумом. Эффекты Са2 +, Mg2 + и адениновых нуклеотидов». Биохимия . 25 (1): 236–44. DOI : 10.1021 / bi00349a033 . PMID 3754147 . 
  9. ^ Ван Petegem F (сентябрь 2012). «Рецепторы рианодина: структура и функции» . Журнал биологической химии . 287 (38): 31624–32. DOI : 10,1074 / jbc.r112.349068 . PMC 3442496 . PMID 22822064 .  
  10. ^ Краниас Э. "Доктор Евангелия Краниас Лаборатория: Кальсеквестрин" . Проверено 22 мая 2014 .
  11. ^ Vites AM, Паппан AJ (март 1994). «Отличные способы ингибирования рутением красным и рианодином кальциевого высвобождения кальция в предсердии птиц». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 268 (3): 1476–84. PMID 7511166 . 
  12. ^ Xu L, Tripathy A, Pasek Д.А., Мейснера G (сентябрь 1998). «Возможности для фармакологии рианодиновых рецепторов / каналов высвобождения кальция». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 853 (1): 130–48. Bibcode : 1998NYASA.853..130T . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb08262.x . PMID 10603942 . S2CID 86436194 .  
  13. ^ Wang YX, Zheng YM, Mei QB, Wang QS, Collier ML, Fleischer S и др. (Март 2004 г.). «Регулирование высвобождения Са2 + в гладкомышечных клетках с помощью FKBP12.6 и cADPR». Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 286 (3): C538-46. DOI : 10,1152 / ajpcell.00106.2003 . PMID 14592808 . 
  14. ^ Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M, et al. (Октябрь 1998 г.). «Гомер связывает новый мотив, богатый пролином, и связывает метаботропные рецепторы глутамата группы 1 с рецепторами IP3». Нейрон . 21 (4): 717–26. DOI : 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 . PMID 9808459 . S2CID 2851554 .  
  15. ↑ Chan SL, Mayne M, Holden CP, Geiger JD, Mattson MP (июнь 2000 г.). «Мутации пресенилина-1 увеличивают уровни рианодиновых рецепторов и высвобождение кальция в клетках PC12 и корковых нейронах» . Журнал биологической химии . 275 (24): 18195–200. DOI : 10.1074 / jbc.M000040200 . PMID 10764737 . 
  16. ↑ Gong S, Su BB, Tovar H, Mao C, Gonzalez V, Liu Y и др. (Июнь 2018). «Полиморфизмы в гене RYR3 связаны с риском и возрастом в начале гипертонии, диабета и болезни Альцгеймера» . Американский журнал гипертонии . 31 (7): 818–826. DOI : 10.1093 / AJH / hpy046 . PMID 29590321 . 
  17. ^ Tester DJ, Bombei HM, Fitzgerald KK, Giudicessi JR, Pitel BA, Thorland EC и др. (Январь 2020 г.). «Идентификация новой гомозиготной мультиэкзонной дупликации в RYR2 среди детей с необъяснимой внезапной смертью, связанной с физической нагрузкой, в сообществе амишей» . JAMA Cardiology . 5 (3): 13–18. DOI : 10,1001 / jamacardio.2019.5400 . PMC 6990654 . PMID 31913406 .  
  18. ^ Залк Р., Кларк О. Б., де Жорж А., Грассуччи Р. А., Рейкен С., Мансия Ф и др. (Январь 2015 г.). «Структура рианодинового рецептора млекопитающих» . Природа . 517 (7532): 44–9. Bibcode : 2015Natur.517 ... 44Z . DOI : 10,1038 / природа13950 . PMC 4300236 . PMID 25470061 .  

Внешние ссылки [ править ]

  • Ryanodine + Receptor в Медицинских предметных рубриках Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)