Тиопуринметилтрансфераза
Тиопуринметилтрансфераза или тиопурин S-метилтрансфераза ( TPMT ) представляет собой фермент , который у человека кодируется геном TPMT . Псевдоген этого локуса расположен на хромосоме 18q. [5] [6]
Тиопуринметилтрансфераза метилирует тиопуриновые соединения. Донором метила является S-аденозил-L-метионин , который превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин . Этот фермент метаболизирует тиопуриновые препараты через S-аденозил-L-метионин в качестве донора S-метила и S-аденозил-L-гомоцистеин в качестве побочного продукта. [5] [7]
Тиопуриновые препараты, такие как 6-меркаптопурин , используются в качестве химиотерапевтических средств и иммунодепрессантов . Генетические полиморфизмы, влияющие на эту ферментативную активность, коррелируют с различиями в чувствительности и токсичности таких препаратов у отдельных людей. Около 1/300 человек испытывает дефицит этого фермента. [5]
TPMT наиболее известен своей ролью в метаболизме тиопуриновых препаратов, таких как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . TPMT катализирует S-метилирование тиопуриновых препаратов. Дефекты в гене TPMT приводят к снижению метилирования и снижению инактивации 6MP , что приводит к повышенной токсичности костного мозга, что может вызвать миелосупрессию , анемию, склонность к кровотечениям, лейкопению и инфекцию. [8] [9] [10] Аллопуринол ингибирует тиопурин-S-метилтрансферазу, что может повысить полезность 6-МП. [11]
Измерение активности TPMT рекомендуется до начала лечения пациентов тиопуриновыми препаратами, такими как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . Пациенты с низкой активностью (распространенность 10%) или особенно с отсутствием активности (распространенность 0,3%) подвергаются повышенному риску токсичности костного мозга , вызванной лекарственными препаратами, из-за накопления неметаболизированного препарата. Рейтер и др. обнаружили, что около 5% всех терапий тиопурином неэффективны из-за токсичности. Эту непереносимую группу можно было бы предвидеть путем рутинного измерения активности TPMT. По-видимому, существует большое разнообразие мутаций TPMT, при этом этнические различия в типах мутаций объясняют различные реакции на6МП . [9] [12]
Генетические варианты TPMT также связаны с цисплатин -индуцированной ототоксичностью у детей. [13] TPMT в настоящее время внесен в список FDA как фармакогеномный биомаркер побочных реакций на цисплатин. [14]
