Вадастуксимаб талирин или SGN-CD33A представляет собой конъюгат антитело-лекарственное средство или ADC, направленный на CD33 , или Siglec-3 представляет собой трансмембранный рецептор, экспрессируемый на клетках миелоидного происхождения. Пробный препарат, разрабатываемый компанией Seattle Genetics , проходил клинические испытания для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). [1] [2]
Разработка вадастуксимаба талирина была прекращена в 2017 году после ключевого клинического исследования фазы III. [3]
Лекарственная мишень, CD33, экспрессируется на большинстве клеток ОМЛ. Антитело CD33 присоединено к сильнодействующему ДНК-связывающему агенту, димеру пирролобензодиазепина (PBD) (SGD-1882), с помощью запатентованной сайт-специфичной химии конъюгации через расщепляемый (валин-аланиновый дипептид в виде катепсина B ).сайт расщепления) линкер малеимидокапрольного типа к моноклональному антителу со сконструированными цистеинами (EC-mAb). Вадастуксимаб талирин содержит два цистеина, сконструированных для прикрепления лекарственного средства к определенному месту. Такое использование сконструированных остатков цистеина в местах прикрепления линкера лекарственного средства приводит к загрузке лекарственного средства примерно 2 димерами PBD на антитело. Димеры PBD значительно более эффективны, чем системные химиотерапевтические препараты, а технология сайт-специфической конъюгации (EC-mAb) обеспечивает равномерную загрузку лекарством агента PBD, убивающего клетки, с антителом против CD33. [4]
Препарат завершил клинические испытания фазы I для лечения острого миелоидного лейкоза . [5] Промежуточные результаты были представлены в декабре 2014 г. [6] и опубликованы в апреле 2015 г. [7]
Основываясь на промежуточных данных текущих клинических испытаний фазы I, представленных на 57-м ежегодном собрании Американского общества гематологов (ASH), исследователи из Seattle Genetics запланировали начало клинического испытания фазы III в 2016 г. Ожидается, что в этом исследовании фазы III будет проведена оценка вадастуксимаб талирин в комбинации с гипометилирующими агентами (ГМА; азацитидин , децитабин ) у ранее не леченных пожилых пациентов с ОМЛ. Препарат также широко оценивается по нескольким линиям терапии у пациентов с миелоидными злокачественными новообразованиями, в том числе в текущих и запланированных клинических испытаниях фазы I и II для впервые диагностированного или рецидивирующего ОМЛ и для недавно диагностированного миелодиспластического синдрома или МДС.[4]
Однако клиническое исследование фазы III вадастуксимаба талирина в комбинации с гипометилирующими агентами было прекращено в июне 2017 г. из-за более высокого уровня смертности в результате смертельных инфекций. [3] [8]