STAT5

Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 5 ( STAT5 ) относится к двум высокородственным белкам , STAT5A и STAT5B , которые являются частью семичленного семейства белков STAT . Хотя STAT5A и STAT5B кодируются отдельными генами , белки идентичны на 90% на уровне аминокислот . ^[1] Белки STAT5 участвуют в цитозольной передаче сигналов и опосредуют экспрессию определенных генов. ^[2] Аберрантная активность STAT5, как было показано, тесно связана с широким спектром рака человека ,^[3] и подавление этой аномальной активности - область активных исследований в медицинской химии . ^[4]

Активация и функция [ править ]

Чтобы быть функциональными, белки STAT5 сначала должны быть активированы. Эта активация осуществляется киназами, связанными с трансмембранными рецепторами : ^[3]

Лиганды, связывающиеся с этими трансмембранными рецепторами вне клетки, активируют киназы;
Стимулированные киназы добавляют фосфатную группу к определенному остатку тирозина на рецепторе;
STAT5 затем связывается с этими фосфорилированными тирозинами, используя их домен SH2 (домены STAT, проиллюстрированные ниже) ;
Связанный STAT5 затем фосфорилируется киназой, причем фосфорилирование происходит по определенным остаткам тирозина на С-конце белка;
Фосфорилирование заставляет STAT5 диссоциировать от рецептора;
Фосфорилированный STAT5, наконец, продолжает формировать либо гомодимеры , STAT5-STAT5, либо гетеродимеры , STAT5-STATX, с другими белками STAT. Домены SH2 белков STAT5 снова используются для этой димеризации. STAT5 также может образовывать гомотетрамеры, обычно совместно с гистон-метилтрансферазой EZH2 , и действовать как репрессор транскрипции. ^[5]

Активация STAT5.

В пути активации, показанном слева, задействованный лиганд представляет собой цитокин, а специфическая киназа, участвующая в активации, - это JAK . Димеризованный STAT5 представляет собой активную форму белка, готовую к перемещению в ядро .

Попадая в ядро, димеры связываются с элементами ответа STAT5 , вызывая транскрипцию определенных наборов генов. Повышенная регуляция экспрессии генов димерами STAT5 наблюдалась для генов, имеющих отношение к: ^[2]

контролируемый рост и деление клеток или пролиферация клеток
запрограммированная гибель клеток или апоптоз
клеточная специализация или дифференциация и
воспаление .

Активированные димеры STAT5, однако, недолговечны, и димеры подвергаются быстрой дезактивации. Деактивация может осуществляться прямым путем, удаляя фосфатные группы с использованием, например, фосфатаз, таких как PIAS или SHP-2, или косвенным путем, который включает снижение передачи сигналов цитокинов. ^[6]

STAT5 и рак [ править ]

Было обнаружено, что STAT5 конститутивно фосфорилируется в раковых клетках ^[4], что подразумевает, что белок всегда присутствует в своей активной форме. Эта постоянная активация вызывается либо мутациями, либо аберрантной экспрессией клеточной передачи сигналов, что приводит к плохой регуляции или полному отсутствию контроля активации транскрипции для генов, на которые влияет STAT5. Это приводит к постоянной и повышенной экспрессии этих генов. Например, мутации могут приводить к повышенной экспрессии антиапоптотических генов, продукты которых активно предотвращают гибель клеток. Постоянное присутствие этих продуктов сохраняет клетку, несмотря на то, что она стала злокачественной, в результате чего клетка в конечном итоге становится злокачественной .

Подходы к лечению [ править ]

Попытки лечения раковых клеток с помощью конститутивно фосфорилированного STAT5 включали как косвенное, так и прямое ингибирование активности STAT5. Хотя в области непрямого ингибирования было проделано больше лечебных работ, этот подход может привести к повышенной токсичности в клетках, а также может привести к неспецифическим эффектам, оба из которых лучше поддаются прямому ингибированию. ^[4]

Непрямое ингибирование нацелено на киназы, связанные с STAT5, или на протеазы, которые осуществляют терминальное усечение белков. Различные ингибиторы были разработаны для воздействия на разные киназы:

ингибирование BCR / AB1 составляет основу функционирования таких препаратов, как иматиниб ^[7]
подавление FLT3 осуществляется такими препаратами, как лестуртиниб ^[8]
ингибирование JAK2 осуществляется препаратом CYT387 , который успешно прошел доклинические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания. ^[9]

Домены белков STAT

Для прямого ингибирования активности STAT5 используются низкомолекулярные ингибиторы, которые препятствуют правильному связыванию STAT5 с ДНК или препятствуют правильной димеризации. Ингибирование связывания ДНК использует интерференцию РНК , ^[10] антисмысловой олигодезоксинуклеотид ^[10] и короткую шпильочную РНК . ^[11] Ингибирование собственно димеризации, с другой стороны, вызвано использованием небольших молекул, которые нацелены на домен SH2. Недавние работы по разработке лекарств в последней области оказались особенно эффективными. ^[12]

Ссылки [ править ]

^ Grimley PM, Dong F, Руи H (июнь 1999). «Stat5a и Stat5b: разнояйцевые близнецы передачи сигнала и активации транскрипции». Цитокина фактора роста Rev . 10 (2): 131–57. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00011-8 . PMID 10743504 .
^ а б Носака Т., Кавасима Т., Мисава К., Икута К., Муи А.Л., Китамура Т. (сентябрь 1999 г.). «STAT5 как молекулярный регулятор пролиферации, дифференцировки и апоптоза в гемопоэтических клетках» . EMBO J . 18 (17): 4754–65. DOI : 10.1093 / emboj / 18.17.4754 . PMC 1171548 . PMID 10469654 .
^ a b Tan SH, Nevalainen MT (июнь 2008 г.). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5A / B при раке простаты и груди» (PDF) . Endocr. Relat. Рак . 15 (2): 367–90. DOI : 10.1677 / ERC-08-0013 . PMC 6036917 . PMID 18508994 .
^ a b c Кумарасвами А.А., Тодич А., Ресетка Д., Минден, доктор медицины, Ганнинг, П.Т. (январь 2012 г.). «Ингибиторы передачи сигналов белка Stat5». MedChemComm . 3 (1): 22–27. DOI : 10.1039 / C1MD00175B .
↑ Mandal M, Powers SE, Maienschein-Cline M, Bartom ET, Hamel KM, Kee BL, Dinner AR, Clark MR (декабрь 2011 г.). «Эпигенетическая репрессия локуса Igk посредством STAT5-опосредованного рекрутирования гистон-метилтрансферазы Ezh2» . Nat. Иммунол . 12 (12): 1212–20. DOI : 10.1038 / ni.2136 . PMC 3233979 . PMID 22037603 .
Перейти ↑ Shuai K, Halpern J, ten Hoeve J, Rao X, Sawyers CL (июль 1996). «Конститутивная активация STAT5 онкогеном BCR-ABL при хроническом миелолейкозе». Онкоген . 13 (2): 247–54. PMID 8710363 .
^ Друкер BJ, Тамура S, Buchdunger Е, S Оно, Сегал Г. М., Фэннинг S, Циммерман J, Лайдон NB (май 1996 г.). «Эффекты селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl положительных клеток». Nat. Med . 2 (5): 561–6. DOI : 10.1038 / nm0596-561 . PMID 8616716 . S2CID 36102747 .
^ Levis МЫ, Allebach Дж, Цзэ К.Ф., Чжэн R, Baldwin БРЫ, Смит Б. Д., Джонс-Болин S, Ruggeri В, Дион С, D Малого (июнь 2002 г.). «Ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FLT3, цитотоксичен для лейкозных клеток in vitro и in vivo» . Кровь . 99 (11): 3885–91. DOI : 10.1182 / blood.V99.11.3885 . PMID 12010785 .
^ Pardanani A, Лашо T, Smith G, Burns CJ, Fantino E, Tefferi A (август 2009). «CYT387, селективный ингибитор JAK1 / JAK2: in vitro оценка селективности киназы и доклинические исследования с использованием клеточных линий и первичных клеток от пациентов с истинной полицитемией» . Лейкоз . 23 (8): 1441–5. DOI : 10.1038 / leu.2009.50 . PMID 19295546 .
^ a b Бехбод Ф, Надь З.С., Степковски С.М., Каррас Дж., Джонсон С.Р., Джарвис В.Д., Киркен Р.А. (октябрь 2003 г.). «Специфическое ингибирование Stat5a / b способствует апоптозу IL-2-чувствительных первичных и опухолевых лимфоидных клеток» (PDF) . J. Immunol . 171 (8): 3919–27. DOI : 10.4049 / jimmunol.171.8.3919 . PMID 14530308 . S2CID 7713780 .
^ Klosek SK, Nakashiro K, Hara S, H Goda, Hamakawa H (октябрь 2008). «Stat3 в качестве молекулярной мишени в лечении плоскоклеточного рака полости рта на основе РНК-интерференции» . Онкол. Rep . 20 (4): 873–8. DOI : 10.3892 / или_00000085 . PMID 18813829 .
^ Страницу BD, Хури Н, Laister RC, Флетчер S, Vellozo М, Manzoli А, Р Юэ, Турксон Дж, Minden MD, Ганнинга ПТ (февраль 2012). «Низкомолекулярные ингибиторы домена STAT5-SH2 проявляют сильную противолейкозную активность». J. Med. Chem . 55 (3): 1047–55. DOI : 10.1021 / jm200720n . PMID 22148584 .

[pmid10743504-1] Grimley PM, Dong F, Руи H (июнь 1999). «Stat5a и Stat5b: разнояйцевые близнецы передачи сигнала и активации транскрипции». Цитокина фактора роста Rev . 10 (2): 131–57. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00011-8 . PMID 10743504 .

[Nosaka_1999-2] а б Носака Т., Кавасима Т., Мисава К., Икута К., Муи А.Л., Китамура Т. (сентябрь 1999 г.). «STAT5 как молекулярный регулятор пролиферации, дифференцировки и апоптоза в гемопоэтических клетках» . EMBO J . 18 (17): 4754–65. DOI : 10.1093 / emboj / 18.17.4754 . PMC 1171548 . PMID 10469654 .

[Tan_2008-3] Tan SH, Nevalainen MT (июнь 2008 г.). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5A / B при раке простаты и груди» (PDF) . Endocr. Relat. Рак . 15 (2): 367–90. DOI : 10.1677 / ERC-08-0013 . PMC 6036917 . PMID 18508994 .

[Cumaraswamy_2012-4] Кумарасвами А.А., Тодич А., Ресетка Д., Минден, доктор медицины, Ганнинг, П.Т. (январь 2012 г.). «Ингибиторы передачи сигналов белка Stat5». MedChemComm . 3 (1): 22–27. DOI : 10.1039 / C1MD00175B .

[pmid22037603-5] Mandal M, Powers SE, Maienschein-Cline M, Bartom ET, Hamel KM, Kee BL, Dinner AR, Clark MR (декабрь 2011 г.). «Эпигенетическая репрессия локуса Igk посредством STAT5-опосредованного рекрутирования гистон-метилтрансферазы Ezh2» . Nat. Иммунол . 12 (12): 1212–20. DOI : 10.1038 / ni.2136 . PMC 3233979 . PMID 22037603 .

[Shuai_1996-6] Перейти ↑ Shuai K, Halpern J, ten Hoeve J, Rao X, Sawyers CL (июль 1996). «Конститутивная активация STAT5 онкогеном BCR-ABL при хроническом миелолейкозе». Онкоген . 13 (2): 247–54. PMID 8710363 .

[Druker_1996-7] Друкер BJ, Тамура S, Buchdunger Е, S Оно, Сегал Г. М., Фэннинг S, Циммерман J, Лайдон NB (май 1996 г.). «Эффекты селективного ингибитора тирозинкиназы Abl на рост Bcr-Abl положительных клеток». Nat. Med . 2 (5): 561–6. DOI : 10.1038 / nm0596-561 . PMID 8616716 . S2CID 36102747 .

[Levis_2002-8] Levis МЫ, Allebach Дж, Цзэ К.Ф., Чжэн R, Baldwin БРЫ, Смит Б. Д., Джонс-Болин S, Ruggeri В, Дион С, D Малого (июнь 2002 г.). «Ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FLT3, цитотоксичен для лейкозных клеток in vitro и in vivo» . Кровь . 99 (11): 3885–91. DOI : 10.1182 / blood.V99.11.3885 . PMID 12010785 .

[Pardanani_2009-9] Pardanani A, Лашо T, Smith G, Burns CJ, Fantino E, Tefferi A (август 2009). «CYT387, селективный ингибитор JAK1 / JAK2: in vitro оценка селективности киназы и доклинические исследования с использованием клеточных линий и первичных клеток от пациентов с истинной полицитемией» . Лейкоз . 23 (8): 1441–5. DOI : 10.1038 / leu.2009.50 . PMID 19295546 .

[Behbod_2003-10] Бехбод Ф, Надь З.С., Степковски С.М., Каррас Дж., Джонсон С.Р., Джарвис В.Д., Киркен Р.А. (октябрь 2003 г.). «Специфическое ингибирование Stat5a / b способствует апоптозу IL-2-чувствительных первичных и опухолевых лимфоидных клеток» (PDF) . J. Immunol . 171 (8): 3919–27. DOI : 10.4049 / jimmunol.171.8.3919 . PMID 14530308 . S2CID 7713780 .

[pmid18813829-11] Klosek SK, Nakashiro K, Hara S, H Goda, Hamakawa H (октябрь 2008). «Stat3 в качестве молекулярной мишени в лечении плоскоклеточного рака полости рта на основе РНК-интерференции» . Онкол. Rep . 20 (4): 873–8. DOI : 10.3892 / или_00000085 . PMID 18813829 .

[Page_2012-12] Страницу BD, Хури Н, Laister RC, Флетчер S, Vellozo М, Manzoli А, Р Юэ, Турксон Дж, Minden MD, Ганнинга ПТ (февраль 2012). «Низкомолекулярные ингибиторы домена STAT5-SH2 проявляют сильную противолейкозную активность». J. Med. Chem . 55 (3): 1047–55. DOI : 10.1021 / jm200720n . PMID 22148584 .

[1]