Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Последовательная модель (также известная как модель KNF ) является теорией , которая описывает кооперативность из белковых субъединиц . [1] Он постулирует, что конформация белка изменяется с каждым связыванием лиганда , таким образом последовательно изменяя его сродство к лиганду в соседних сайтах связывания.

Визуальное представление модели KNF в тетрамерном белке.

Обзор [ править ]

Эта модель для аллостерическому регулирования из ферментов свидетельствует о том , что субъединицы из многомерных белков имеют два конформационных состояния. [1] Связывание лиганда вызывает конформационные изменения в других субъединицах мультимерного белка. Хотя субъединицы претерпевают конформационные изменения независимо (в отличие от модели MWC ), переключение одной субъединицы повышает вероятность изменения других субъединиц, уменьшая энергию, необходимую для последующих субъединиц, чтобы претерпеть такое же конформационное изменение. В дальнейшем связывание лиганда с одной субъединицей изменяет форму белка, тем самым делая его более термодинамически выгодным.для других субъединиц, чтобы переключить конформацию в состояние высокого сродства. Связывание лиганда может также привести к отрицательной кооперативности или снижению сродства к лиганду на следующем сайте связывания, что отличает модель KNF от модели MWC, которая предполагает только положительную кооперативность. [2] [3] Это называется КНФ после Кошланда , Némethy и Филмера, который первый предложил модель. [1]

История [ править ]

Сродство мультимерного белка к лиганду изменяется при связывании с лигандом, этот процесс известен как кооперативность. Этот феномен был впервые обнаружен Кристианом Бором при анализе гемоглобина , чье сродство связывания с молекулярным кислородом увеличивается, когда кислород связывает его субъединицы. [1] согласованные модели (или КТМ модель или модель симметрии) дает теоретическую основу для понимания этого явления. Модель предполагает, что мультимерные белки существуют в двух отдельных состояниях, T и R. При связывании лиганда равновесие между двумя состояниями смещается в сторону состояния R, что, как считается, является результатом изменений конформации белка из-за связывания лиганда. Модель полезна для описания сигмоидальной кривой связывания гемоглобина.[4]

Модель KNF (или модель индуцированной подгонки или последовательная модель) возникла для рассмотрения возможности дифференциальных состояний связывания. [5] Разработанная Кошландом, Немети и Филмером в 1966 году модель KNF описывает кооперативность как последовательный процесс, при котором связывание лиганда изменяет конформацию и, следовательно, сродство проксимальных субъединиц белка, что приводит к нескольким различным конформациям, которые имеют разные сродство к данному лиганду. Эта модель предполагает, что модель MWC чрезмерно упрощает кооперативность в том смысле, что она не учитывает конформационные изменения отдельных сайтов связывания, вместо этого предлагая единичное конформационное изменение для всего белка. [4]

Правила, определяющие модель КНФ [ править ]

Модель KNF следует структурной теории индуцированной подгоночной модели связывания субстрата с ферментом. [5] Небольшое изменение конформации фермента улучшает его сродство связывания с переходным состоянием лиганда, тем самым катализируя реакцию. Это следует модели KNF, которая моделирует кооперативность как изменение конформации сайта связывания лиганда при связывании лиганда с другой субъединицей.

Модель КНФ руководствуется двумя важными допущениями: [6]

  1. Белок существует в единственном состоянии с низким или высоким сродством к лиганду, когда он не связан с лигандом.
  2. После лигирования сайта связывания в этой области белка происходит конформационное изменение. Изменение этой области белка может повлиять на конформацию близлежащих сайтов связывания на том же самом белке, таким образом изменяя их сродство к лиганду. При отрицательном сотрудничестве сродство идет от высокого к низкому, в то время как при положительном сотрудничестве сродство идет от низкого к высокому.

Модель КНФА характеризует ферменты , которые демонстрируют то , что было придумано Кошландом и Хамадьте в 2002 году , как я 3 кооперативности. [2] Этот термин используется только для описания структурной природы последовательной модели, поскольку авторы не предоставляют других предлагаемых описаний или типов сотрудничества. [7] Эти три свойства следующие:

  1. природа субъединиц мультимерного белка такова, что они идентичны друг другу
  2. Связывание лиганда вызывает конформационное изменение белка
  3. конформационное изменение - это внутримолекулярная перестройка в белке

Природа i 3 мультимерного, кооперативно действующего белка полезна для стандартизации структурной и физической основы последовательной модели.

Сравнение с моделью MWC [ править ]

Структурные различия [ править ]

Основная отличительная черта между моделью MWC и моделью KNF заключается в масштабе конформационных изменений. [6] В то время как оба предполагают, что сродство белка к данному лиганду изменяется при связывании лиганда, модель MWC предполагает, что это происходит за счет четвертичного конформационного изменения, которое затрагивает весь белок, переходя от состояния T к состоянию R. С другой стороны, модель KNF предполагает, что эти конформационные изменения происходят на уровне третичной структуры внутри белка, так как соседние субъединицы изменяют конформацию при последовательном связывании лиганда. [8]

В отличие от модели MWC, модель KNF предлагает возможность «отрицательной кооперативности». [2] [6] Этот термин описывает снижение аффинности других сайтов связывания белка с лигандом после связывания одного или нескольких лигандов с его субъединицами. Модель MWC допускает только положительную кооперативность, когда однократное конформационное переключение с T на R-состояния приводит к увеличению сродства к лиганду в нелигированных сайтах связывания. Таким образом, связывание лиганда с Т-состоянием не может увеличивать количество белка в Т-состоянии или состоянии с низким сродством.

Отрицательная кооперативность наблюдается у ряда биологически значимых молекул, включая тирозил-тРНК синтетазу и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназу. [3] [6] Фактически, в систематическом обзоре литературы, проведенном в 2002 году Кошландом и Хамадани, в том же обзоре литературы, в котором была предложена кооперативность i 3 , отрицательно взаимодействующие белки составляют чуть менее 50% научно изученных белков, которые проявляют кооперативность, в то время как положительно взаимодействующие белки составляют другой, немногим более 50%. [2]

Функциональные различия в гемоглобине [ править ]

Гемоглобин , тетрамерный белок, который переносит четыре молекулы кислорода , является биологически значимым белком, который был предметом дискуссий в аллостерии. Он показывает сигмоидальную кривую связывания, что указывает на кооперативность. Хотя большинство научных данных указывает на согласованную кооперативность, [9] [10] исследования сродства конкретных субъединиц гема к кислороду показали, что при определенных физиологических условиях субъединицы могут проявлять свойства последовательной аллостерии. [11] Ядерный магнитный резонанс(ЯМР) исследования показывают, что в присутствии фосфата дезоксигенированные субъединицы альфа-гема взрослого гемолглобина человека проявляют повышенное сродство к молекулярному кислороду по сравнению с бета-субъединицами. Результаты предполагают либо модифицированную согласованную модель, в которой альфа-субъединицы имеют большее сродство к кислороду в четвертичном низкоаффинном Т-состоянии, либо последовательную модель, в которой связывание фосфата создает частично олигомеризованное состояние, которое стабилизирует низкоаффинную форму соединения. бета-субъединицы, отличные от состояния T или R. [11] Таким образом, в зависимости от физиологических условий комбинация моделей MWC и KNF, по-видимому, наиболее полно описывает характеристики связывания гемоглобина. [9]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c Koshland, DE, Némethy, G. и Filmer, D. (1966) Сравнение экспериментальных данных по связыванию и теоретических моделей в белках, содержащих субъединицы. Биохимия 5, 365–385. DOI: 10.1021 / bi00865a047
  2. ^ a b c d Кошланд, Дэниел Э .; Хамадани, Камбиз (2002-12-06). "Протеомика и модели ферментативной кооперативности" . Журнал биологической химии . 277 (49): 46841–46844. DOI : 10.1074 / jbc.R200014200 . ISSN  0021-9258 . PMID  12189158 .
  3. ^ а б Хенис, Ю.И.; Левицки, А (1980-09-01). «Механизм отрицательной кооперативности в глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе, выведенный из экспериментов по конкуренции лигандов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 77 (9): 5055–5059. DOI : 10.1073 / pnas.77.9.5055 . ISSN 0027-8424 . PMC 349994 . PMID 6933545 .   
  4. ^ a b Марзен, Сара; Гарсия, Эрнан Дж .; Филлипс, Роб (13.05.2013). «Статистическая механика моделей Моно-Ваймана-Ченнё (MWC)» . Журнал молекулярной биологии . 425 (9): 1433–1460. DOI : 10.1016 / j.jmb.2013.03.013 . ISSN 1089-8638 . PMC 3786005 . PMID 23499654 .   
  5. ^ a b "Системы привязки моделей" . Биология LibreTexts . 2013-11-21 . Проверено 21 февраля 2017 .
  6. ^ a b c d Алан, Фершт (1999). Структура и механизм в науке о белке: руководство по ферментативному катализу и сворачиванию белка . Фримен. ISBN 9780716732686. OCLC  837581840 .
  7. ^ Purich, Daniel L. (2010-06-16). Кинетика ферментов: катализ и контроль: справочник по теории и передовым методам . Эльзевир. ISBN 9780123809254.
  8. ^ Ронда, Лука; Бруно, Стефано; Беттати, Стефано (01.09.2013). «Третичные и четвертичные эффекты в аллостерической регуляции гемоглобинов животных». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . Кислородсвязывающие и чувствительные белки. 1834 (9): 1860–1872. DOI : 10.1016 / j.bbapap.2013.03.013 . PMID 23523886 . 
  9. ^ а б Цуй, Цян; Карплюс, Мартин (2017-03-25). "Аллостерия и сотрудничество снова" . Белковая наука . 17 (8): 1295–1307. DOI : 10.1110 / ps.03259908 . ISSN 0961-8368 . PMC 2492820 . PMID 18560010 .   
  10. ^ Берг, Джереми М .; Тимочко, Джон Л .; Страйер, Люберт (01.01.2002). «Гемоглобин эффективно переносит кислород за счет совместного связывания кислорода» . Цитировать журнал требует |journal=( помощь )
  11. ^ a b Линдстрем, Тед (1972). «Функциональная неэквивалентность альфа- и бета-гемов в гемоглобине взрослого человека» . Труды Национальной академии наук . 69 (7): 1707–1710. DOI : 10.1073 / pnas.69.7.1707 . PMC 426783 . PMID 4505648 .