Шпинделя яд , также известный как шпиндель токсина , является ядом , который разрушает деление клеток путем воздействия на белковые нити , которые соединяют центромеры участки хромосом , известные как шпинделей. Яды веретена эффективно прекращают производство новых клеток, прерывая фазу митоза деления клеток в контрольной точке сборки веретена (SAC). Однако, как бы они ни были многочисленны и разнообразны, яды веретена еще не на 100% эффективны в прекращении образования опухолей ( новообразований ). [1]Хотя эти виды химиотерапевтического лечения не являются эффективными на 100%, они обнаруживают существенную терапевтическую эффективность. Митотическое веретено состоит из микротрубочек (полимеризуется) тубулина этой помощи, наряду с регуляторными белками ; друг друга в активности соответствующей сегрегации реплицированных хромосом . Определенные соединения, влияющие на митотическое веретено , доказали свою высокую эффективность против солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований.
Два специфических семейства антимитотических агентов - алкалоиды барвинка и таксаны - прерывают деление клетки за счет изменения динамики микротрубочек . Алкалоиды барвинка работы вызывает ингибирование полимеризации тубулина в микротрубочки , что приводит к G2 / M задержать внутри клеточного цикла и в конце концов смерти клетки. Напротив, таксаны останавливают митотический клеточный цикл, стабилизируя микротрубочки против деполимеризации . Несмотря на то, что существует множество других белков веретена, которые могут быть целью новых химиотерапевтических средств, тубулин-связывающие агенты являются единственными типами, применяемыми в клинической практике. Агенты, влияющие на моторный белок кинезин , начинают проходить клинические испытания. [2] Другой тип, паклитаксел , присоединяется к тубулину внутри существующих микротрубочек . Далее он стабилизирует полимер .
Контрольная точка сборки шпинделя (SAC) [ править ]
Обычно клетки дублируют свой генетический материал, а затем производят две равные дочерние клетки. Несанкционированное вмешательство в эту тщательно контролируемую систему распределения может привести к возникновению нерегулярного содержания хромосом в каждой клетке, что обычно называется анеуплоидией . Клетки разработали различные контрольные точки для проведения митоза с большой точностью. Ранние исследования пришли к выводу, что веретенообразные яды, введенные в клетки, вызывают значительное сокращение количества клеток, вышедших из митоза , в то время как количество клеток, вступивших в митоз, резко увеличивается. Было обнаружено, что SAC является ключевым сигнальным путем остановки митоза. Точное деление хромосомявляется основной обязанностью SAC. Его происхождение происходит от кинетохоров , белков, которые помогают соединять ДНК и микротрубочки на хроматидах . Только одна неприсоединенная кинетохора необходима для подпитки ответа, который в конечном итоге блокирует прогрессирование клеточного цикла. Конечный результат - каждая хромосома прикрепляется к веретену на начальной стадии анафазы .
Митоз [ править ]
Во время нормального митоза SAC активен в течение короткого промежутка времени в несколько минут. В этот период микротрубочки веретена прикрепляются к хромосомам и исправляют любые неправильные прикрепления. Высокие уровни циклина B также поддерживаются за счет ингибирования убиквитинлигазы E3, которая обычно ищет циклин B для деградации. Эта конкретная лигаза называется (APC / C) комплексом, способствующим анафазе, или циклосомой . Когда APC / C ингибируется, уровни циклина B поддерживаются SAC на высоком уровне, и в конечном итоге он защищает циклин-зависимую киназу (CDK1). Митозвызывается активацией (CDK1) циклином B. После подтверждения правильного прикрепления всех хромосом SAC выключается, и происходит деградация циклина B посредством (APC / C). Яды веретена, напротив, подавляют кинетохоры во время митоза и не позволяют им образовывать правильные прикрепления к микротрубочкам веретена. Постоянная активация SAC происходит вместе с остановкой митоза, которая длится несколько часов. Эти клетки либо выйдут из митоза другим путем, не нормальным для митоза, либо они будут апоптозом . [3]
Примеры [ править ]
Некоторые яды веретена:
- Мебендазол
- Колхицин
- Гризеофульвин
- Алкалоиды барвинка
- Паклитаксел (Таксол)
См. Также [ править ]
- Taxane
- Ингибитор митоза
Ссылки [ править ]
- ^ Вуд К.В., Корнуэлл В.Д., Джексон-младший. (2001) Прошлое и будущее митотического веретена как мишень онкологии. Текущее мнение в фармакологии. 1: 370–377. [PubMed]
- ^ Ноэль С. Уильямс, Энтони В. Г. Бергетт, Эшли С. Аткинс, Сяодун Ван, Патрик Г. Харран и Стивен Л. Макнайт. Труды Национальной академии наук США, 2007 г. 13 февраля; 104 (7): 2074–2079.
- ^ Матсон, Дэниел Р. и Стукенберг, П. Тодд (2011). Яды веретена и судьба клетки: рассказ о двух путях. Молекулярные изобретения апрель 2011 г., 11 (2): 141-50.
