Синтетическое спасение (или синтетическое восстановление или синтетическая жизнеспособность при спасении летального фенотипа [1] [2] ) относится к генетическому взаимодействию, при котором нежизнеспособная или чувствительная к конкретному лекарству клетка из-за наличия генетической мутации становится жизнеспособной. когда исходная мутация сочетается со второй мутацией в другом гене. [1] Вторая мутация может быть либо мутацией с потерей функции (эквивалентной нокауту), либо мутацией с усилением функции . [2]
Синтетическое спасение потенциально может быть использовано для генной терапии , но оно также предоставляет информацию о функции генов, участвующих во взаимодействии.
Типы генетического подавления [ править ]
Подавление, опосредованное дозировкой [ править ]
Подавление, опосредованное дозировкой, происходит, когда подавление мутантного фенотипа опосредовано сверхэкспрессией второго гена-супрессора. Это может произойти, когда начальные мутации дестабилизируют межбелковое взаимодействие, а избыточная экспрессия взаимодействующего белка обходит негативный эффект начальной мутации.
Подавление, опосредованное взаимодействием [ править ]
Подавление, опосредованное взаимодействием, происходит, когда вредная мутация в компоненте белкового комплекса дестабилизирует комплекс. Компенсаторная мутация в другом компоненте белкового комплекса может затем подавить вредный фенотип путем восстановления взаимодействия между двумя белками. Обычно это означает, что вредная мутация и супрессивная мутация происходят в двух остатках, которые близко расположены в трехмерной структуре мультибелкового комплекса. Таким образом, этот вид подавления обеспечивает косвенную информацию о молекулярной структуре задействованных белков.
Экспериментальное наблюдение за теоретическим предсказанием [ править ]
Самая сильная форма синтетического спасения, в которой пагубное воздействие нокаута гена смягчается дополнительным генетическим возмущением, которое также пагубно, если рассматривать его изолированно, была смоделирована и теоретически предсказана для взаимодействий генов, опосредованных метаболической сетью. [1] Эта сильная форма синтетического спасения недавно наблюдалась в экспериментах на обоих Saccharomyces cerevisiae . [3] и Escherichia coli . [4] Также было показано, что анализ выживаемости пациентов предсказывает синтетические спасательные операции и другие типы взаимодействий. [5]
тРНК-опосредованное подавление [ править ]
Генетическое подавление может быть опосредовано генами тРНК, когда мутация изменяет их антикодоновую последовательность. Например, тРНК, предназначенная для распознавания кодона TCA и соответствующей вставки серина в растущую полипептидную цепь, может мутировать, так что она распознает стоп-кодон TAA и способствует вставке серина вместо терминации полипептидной цепи. Это может быть особенно полезно, когда нонсенс-мутация (TCA> TAA) предотвращает экспрессию гена, приводя либо к частично завершенному полипептиду, либо к деградации мРНК посредством нонсенс-опосредованного распада.. Избыточность генов тРНК гарантирует, что такая мутация не помешает нормальному встраиванию серинов, когда их определяет кодон TCA.
См. Также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c Моттер, Адилсон Э; Гульбахче, Натали; Алмаас, Эйвинд; Барабаши, Альберт-Ласло (2008). «Прогнозирование синтетических спасений в метаболических сетях» . Молекулярная системная биология . 4 : 168. arXiv : 0803.0962 . DOI : 10.1038 / msb.2008.1 . ISSN 1744-4292 . PMC 2267730 . PMID 18277384 .
- ^ a b Puddu, F .; Oelschlaegel, T; Герини, я; Гейслер, штат Нью-Джерси; Niu, H; Herzog, M; Salguero, I; Очоа-Монтаньо, B; Viré, E; Sung, P; Адамс, диджей; Кин, TM; Джексон, СП (2015). «Геномный скрининг синтетической жизнеспособности определяет функцию Sae2 в репарации ДНК» . EMBO Journal . 34 (11): 1509–1522. DOI : 10.15252 / embj.201590973 . PMC 4474527 . PMID 25899817 .
- ^ Partow SH, Hyland PB и Mahadevan K., Синтетические пары спасения, генерирующие НАДФН для гиперпродукции метаболитов в Saccharomyces cerevisiae , Metab. Англ. 43, 64 (2017)
- ^ Wytock TP et al., Экспериментальная эволюция различных метаболических мутантов Escherichia coli определяет генетические локусы для конвергентной адаптации скорости роста , PLoS Genetics 14 (3), e1007284 (2018).
- ↑ Magen, A (2019). «За пределами синтетической летальности: отображение ландшафта парных состояний экспрессии генов, связанных с выживаемостью при раке» . Отчеты по ячейкам . 28 (4): P938-948.E6. DOI : 10.1016 / j.celrep.2019.06.067 .
