Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Темозоломид
Темозоломид structure.svg
Темозоломид-3D-spacefill.png
Клинические данные
Торговые наименованияТемодар, Темодал, Темкад и другие [1]
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa601250
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : D
Пути
администрирования		Внутрь , внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания : POM (только по рецепту) [2]
  • США : только ℞
  • ЕС : только для рецептов
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступностьпочти 100%
Связывание с белками15% (10–20%)
Метаболизмгидролиз
Метаболиты3-метил- (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамид (MTIC, активные частицы ); темозоломидная кислота
Ликвидация Период полураспада1,8 часов
Экскрецияв основном почки
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
  • 5201 проверитьY
UNII
  • YF1K15M17Y
КЕГГ
  • D06067 проверитьY
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 72564 ☒N
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL810 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID5043714
ECHA InfoCard100.158.652
Химические и физические данные
ФормулаC 6 H 6 N 6 O 2
Молярная масса194,154  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления212 ° C (414 ° F) (разл.)
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Темозоломид ( TMZ ), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Temodar , представляет собой лекарство, используемое для лечения некоторых опухолей головного мозга, таких как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома. [3] [4] Его принимают внутрь или внутривенно. [3] [4]

Наиболее частыми побочными эффектами темозоломида являются тошнота (плохое самочувствие), рвота , запор , потеря аппетита , алопеция (выпадение волос), головная боль , утомляемость (утомляемость), судороги (судороги), сыпь , нейтропения или лимфопения (низкий уровень белой крови. -число клеток) и тромбоцитопения (низкое количество тромбоцитов). [4] Люди, получающие раствор для инфузий, также могут иметь реакции в месте инъекции, такие как боль, раздражение, зуд, тепло, отек и покраснение, а также синяки. [4]

Темозоломид - это алкилирующий агент, используемый для лечения некоторых видов рака мозга; в качестве лечения второй линии при астроцитоме и лечения первой линии при мультиформной глиобластоме . [3] [5] [6] Олапариб в комбинации с темозоломидом продемонстрировал значительную клиническую активность при рецидиве мелкоклеточного рака легкого . [7]

Медицинское использование [ править ]

В США темозоломид показан для лечения взрослых с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапевтического лечения; [3] или взрослые с рефрактерной анапластической астроцитомой, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания при приеме препаратов, содержащих нитрозомочевину и прокарбазин . [3]

В Европейском союзе темозоломид показан взрослым с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой одновременно с лучевой терапией и впоследствии в качестве монотерапевтического лечения; [4] [5] или дети в возрасте от трех лет, подростки и взрослые со злокачественной глиомой, такой как мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома, у которых наблюдается рецидив или прогрессирование после стандартной терапии. [4] [5]

Противопоказания [ править ]

Темозоломид противопоказан людям с гиперчувствительностью к нему или к аналогичному препарату дакарбазину . Темозоломид не рекомендуется применять людям с тяжелой миелосупрессией . [8]

Побочные эффекты [ править ]

Самый частый побочный эффект - подавление костного мозга . Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с темозоломидом, являются тошнота и рвота, которые либо проходят самостоятельно, либо легко контролируются стандартной противорвотной терапией. Эти последние эффекты обычно от легкой до умеренной (от 1 до 2 степени). Частота возникновения сильной тошноты и рвоты составляет около 4% в каждом случае. Пациентам, у которых ранее была или в анамнезе была сильная рвота, может потребоваться противорвотная терапия перед началом лечения темозоломидом. Темозоломид следует вводить натощак, по крайней мере, за час до еды. Противорвотную терапию можно проводить до или после введения темозоломида.

Темозоломид является генотоксичным , тератогенным и фетотоксичным, и его не следует применять во время беременности. Кормящим женщинам во время приема препарата следует прекратить кормление грудью из-за риска выделения в грудное молоко. Одно исследование показало, что женщины, которые принимали темозоломид без сопутствующих мер по сохранению фертильности, в более позднем возрасте достигают беременности с меньшей частотой, но исследование было слишком маленьким, чтобы показать статистическую значимость в гипотезе о том, что темозоломид создает риск женского бесплодия . [9]У пациентов мужского пола темозоломид может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам рекомендуется не заводить ребенка в течение или до шести месяцев после лечения, а также проконсультироваться по поводу криоконсервации спермы до лечения из-за возможности необратимого бесплодия из-за терапии темозоломидом.

Очень редко темозоломид может вызвать острую дыхательную недостаточность или поражение печени.

Взаимодействия [ править ]

Поскольку темозоломид не метаболизируется в печени и имеет низкое сродство к белкам плазмы , ожидается, что он будет иметь низкий потенциал взаимодействия. Анализ данных пациентов не показал взаимодействия с рядом других препаратов; Исключение составляет вальпроевая кислота , которая несколько замедляет выведение темозоломида из организма. Комбинирование препарата с другими миелосупрессорами может увеличить риск миелосупрессии. [8]

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Терапевтический эффект темозоломида зависит от его способности алкилировать / метилировать ДНК, что чаще всего происходит в положениях N-7 или O-6 остатков гуанина . Это метилирование повреждает ДНК и вызывает гибель опухолевых клеток. Однако некоторые опухолевые клетки способны восстанавливать этот тип повреждения ДНК и, следовательно, снижать терапевтическую эффективность темозоломида путем экспрессии протеин- O 6 -алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы (AGT), кодируемой у человека O- 6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазой. ( MGMT ) ген. [10] В некоторых опухолях эпигенетическое подавление MGMTген препятствует синтезу этого фермента, и, как следствие, такие опухоли более чувствительны к уничтожению темозоломидом. [11] И наоборот, присутствие белка AGT в опухолях головного мозга предсказывает плохой ответ на темозоломид, и эти пациенты получают небольшую пользу от химиотерапии темозоломидом. [12]

Фармакокинетика [ править ]

Темозоломид быстро и почти полностью всасывается из кишечника и легко проникает через гематоэнцефалический барьер ; концентрация в спинномозговой жидкости составляет 30% от концентрации в плазме крови . Прием с пищей снижает максимальную концентрацию в плазме на 33% и площадь под кривой на 9%. Только 15% (10–20%) вещества связывается с белками плазмы крови. Темозоломид - пролекарство ; он самопроизвольно гидролизуется при физиологическом pH до 3-метил- (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (MTIC). MTIC расщепляется на монометилгидразин, вероятно, активный метилирующий агент и 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC). Другие метаболиты включают темозоломидную кислоту и неустановленные гидрофильные вещества. [8]

Период полувыведения из плазмы составляет 1,8 часа. Вещество и его метаболиты выводятся в основном с мочой. [8]

  • MTIC, активный метаболит

  • AIC (часть встречающегося в природе рибонуклеотида AICA )

  • Родственный препарат дакарбазин [13] для сравнения

Химические свойства [ править ]

Темозоломид - производное имидазотетразина. [13] Он слабо растворим в воде и водных кислотах [14] и плавится при 212 ° C (414 ° F) при разложении. [15]

История [ править ]

Агент был разработан Малкольмом Стивенсом и его командой в Астонском университете в Бирмингеме, Англия . [13] [16] [17]

Он был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в январе 1999 г. [4] и в Соединенных Штатах в августе 1999 г. [18] Состав для внутривенного введения был одобрен в США в феврале 2009 г. [19]

Исследование [ править ]

Лабораторные исследования и клинические испытания начали изучение возможности повышения противоопухолевой активности темозоломида за счет его комбинации с другими фармакологическими средствами. Например, клинические испытания показали, что добавление хлорохина может быть полезным для лечения пациентов с глиомой . [20] Лабораторные исследования показали, что темозоломид убивает опухолевые клетки головного мозга более эффективно, когда добавляется галлат эпигаллокатехина ( EGCG ), компонент зеленого чая ; однако эффективность этого эффекта у пациентов с опухолью головного мозга еще не подтверждена . [21]В 2010 г. были опубликованы доклинические исследования по изучению использования нового соединения, усиливающего диффузию кислорода, транс-кроцетината натрия (TSC) в сочетании с темозоломидом и лучевой терапией [22], а по состоянию на август 2015 г. проводились клинические испытания . [23]

В то время как вышеупомянутые подходы исследовали, может ли комбинация темозоломида с другими агентами улучшить терапевтический результат, также были предприняты усилия по изучению того, может ли изменение самой молекулы темозоломида повысить его активность. Один из таких подходов , постоянно плавленые периллиловый спирт , природное соединение с продемонстрированной терапевтической активностью у больного раком мозга, [24] к молекуле темозоломида. Полученное новое соединение, названное NEO212 или TMZ-POH, показало противораковую активность, которая была значительно выше, чем у любой из двух его исходных молекул, темозоломида и периллилового спирта. Хотя по состоянию на 2016 год NEO212 не тестировался на людях, он показал превосходную терапевтическую активность против рака на животных моделях глиомы., [25] меланома , [26] и метастазы в мозг тройного отрицательного рака молочной железы . [27]

Поскольку опухолевые клетки, экспрессирующие ген MGMT , более устойчивы к действию темозоломида, исследователи исследовали, может ли включение O 6 -бензилгуанина ( O 6 -BG), ингибитора AGT, преодолеть эту устойчивость и улучшить терапевтическую эффективность препарата. В лаборатории эта комбинация действительно показала повышенную активность темозоломида в культуре опухолевых клеток in vitro и на животных моделях in vivo . [28] Однако недавно [ сроки? ] завершенное клиническое исследование фазы II с пациентами с опухолью мозга дало смешанные результаты; в то время как терапевтическая активность улучшиласьO 6 -BG и темозоломид назначались пациентам с резистентной к темозоломиду анапластической глиомой , по-видимому, не наблюдалось значительного восстановления чувствительности к темозоломиду у пациентов с мультиформной глиобластомой, устойчивой к темозоломиду . [29]

Некоторые усилия сосредоточены на конструировании гемопоэтических стволовых клеток, экспрессирующих ген MGMT , перед их трансплантацией пациентам с опухолью головного мозга. Это позволит пациентам получать более сильные дозы темозоломида, поскольку гемопоэтические клетки пациента будут устойчивы к препарату. [30]

Высокие дозы темозоломида при глиомах высокой степени злокачественности обладают низкой токсичностью, но результаты сопоставимы со стандартными дозами. [31]

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Темозоломид» . Drugs.com . 4 мая 2020 . Дата обращения 7 мая 2020 .
  2. ^ «Темодал Капсулы - Сводка характеристик продукта (SmPC)» . (ЭМС) . 24 октября 2019 . Дата обращения 7 мая 2020 .
  3. ^ a b c d e «Темодаремозоломид в капсулах для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора» . DailyMed . 31 января 2020 . Дата обращения 7 мая 2020 .
  4. ^ a b c d e f g "Темодал EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Дата обращения 7 мая 2020 .Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  5. ^ a b c «Руководство по использованию темозоломида для лечения рецидивирующей злокачественной глиомы (рака мозга)» (PDF) . 3 марта 2016 . Дата обращения 7 мая 2020 . Выложите резюме .
  6. ^ Sasmita АО, Вонг Ю.П., Ling AP (февраль 2018). «Биомаркеры и достижения в терапии мультиформной глиобластомы» . Азиатско-Тихоокеанский журнал клинической онкологии . 14 (1): 40–51. DOI : 10.1111 / ajco.12756 . PMID 28840962 . 
  7. ^ Фараго А.Ф., Yeap ПО, Станционе М, Хунг Ю.П., Хейст Р.С., Marcoux JP и др. (Октябрь 2019 г.). «Комбинация олапариба и темозоломида при рецидиве мелкоклеточного рака легкого» . Рак Discov . 9 (10): 1372–1387. DOI : 10.1158 / 2159-8290.CD-19-0582 . PMC 7319046 . PMID 31416802 .  
  8. ^ a b c d Австрийский кодекс (на немецком языке). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. 2018. Темодал 5 мг-Харткапсельн.
  9. ^ Sitbon Ситрук л, Сансон М, Прадес М, G Лефевр, Шуберта В, С Пуаро (ноябрь 2010 г.). «Chimiothérapie à gonadotoxicité inconnue et preservation de la Ferritité: Exemple du témozolomide» [Химиотерапия при неизвестной гонадотоксичности и сохранение фертильности: пример темозоломида]. Gynécologie, Obstétrique & Fertilité (на французском языке). 38 (11): 660–2. DOI : 10.1016 / j.gyobfe.2010.09.002 . PMID 21030284 . 
  10. ^ Хасинто FV, Esteller M (август 2007). «Гиперметилирование MGMT: предсказательный враг, предсказательный друг». Ремонт ДНК . 6 (8): 1155–60. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.03.013 . PMID 17482895 . 
  11. ^ Hegi М, Diserens переменного ток, Gorlia Т, Hamou М. Ф., де Tribolet N, Weller М, Крос Ю.М., Hainfellner JA, Мэйсон Вт, Мариани л, Бромберг JE, Хау Р, Mirimanoff РО, Кэрнкросс Ю.Г., Janzer RC, Стаппы R ( Март 2005 г.). «Замалчивание гена MGMT и польза от темозоломида при глиобластоме» (PDF) . Медицинский журнал Новой Англии . 352 (10): 997–1003. DOI : 10.1056 / NEJMoa043331 . PMID 15758010 .  
  12. ^ Стапп R, Hegi ME, Мэйсон WP, ван ден Бента МДж, Taphoorn МДж, Janzer RC, Ludwin СК, Аллгейер А, Фишер В, Белэнджер К, Хау Р, Брандес А.А., Gijtenbeek Дж, Marosi С, Vecht CJ, Mokhtari К , Wesseling P, Villa S, Eisenhauer E, Gorlia T, Weller M, Lacombe D, Cairncross JG, Mirimanoff RO, Европейская организация по исследованию лечения рака мозга, группы радиационной онкологии, Группа клинических испытаний Национального института рака Канады) (май 2009 г. ). «Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с одной лучевой терапией на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании III фазы: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». Ланцет. Онкология . 10 (5): 459–66. DOI : 10.1016 / S1470-2045 (09) 70025-7 . PMID 19269895 .
  13. ^ a b c Sansom C (июль 2009 г.). «Темозоломид - рождение блокбастера» (PDF) . Мир химии : 48–51.
  14. ^ «Темодал: EPAR - Научное обсуждение» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 2005-12-13.
  15. ^ Dinnendahl, V; Фрике, У, ред. (2016). Arzneistoff-Profile (на немецком языке). 9 (29 изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  16. ^ «Малкольм Стивен - интервью» . Страница результатов исследований рака в Великобритании . 2013-08-22. Архивировано из оригинального 14 марта 2012 года.
  17. Перейти ↑ Newlands ES, Stevens MF, Wedge SR, Wheelhouse RT, Brock C (январь 1997 г.). «Темозоломид: обзор его открытия, химических свойств, доклинических разработок и клинических испытаний». Обзоры лечения рака . 23 (1): 35–61. DOI : 10.1016 / S0305-7372 (97) 90019-0 . PMID 9189180 . 
  18. ^ "Пакет одобрения лекарств: Темодар (Темозоломид) NDA № 021029" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 30 марта 2001 . Дата обращения 7 мая 2020 .
  19. ^ "Пакет одобрения лекарств: Темодар NDA # 022277" . США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 ноября 2009 . Дата обращения 7 мая 2020 .
  20. ^ Гилберт MR (март 2006). «Новые методы лечения злокачественных глиом: необходимы тщательная оценка и осторожный оптимизм». Анналы внутренней медицины . 144 (5): 371–3. DOI : 10.7326 / 0003-4819-144-5-200603070-00015 . PMID 16520480 . S2CID 21181702 .  
  21. ^ Pyrko P, Schönthal AH, Хофман FM, Chen TC, Lee AS (октябрь 2007). «Регулятор ответа развернутого белка GRP78 / BiP как новая мишень для повышения химиочувствительности злокачественных глиом» . Исследования рака . 67 (20): 9809–16. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0625 . PMID 17942911 . 
  22. ^ Sheehan J, Cifarelli CP, Dassoulas K, Olson C, Рейни J, Han S (август 2010). «Транс-кроцетинат натрия, повышающий выживаемость и ответ глиомы на магнитно-резонансной томографии на радиацию и темозоломид». Журнал нейрохирургии . 113 (2): 234–9. DOI : 10.3171 / 2009.11.JNS091314 . PMID 20001586 . 
  23. ^ «Исследование безопасности и эффективности транс-кроцетината натрия (TSC) с сопутствующей лучевой терапией и темозоломидом при недавно диагностированной глиобластоме (GBM)» . ClinicalTrials.gov . Ноябрь 2011 . Проверено 1 февраля 2016 .
  24. ^ Да Фонсека СО, Тейшейра Р.М., Сильва JC, Де Салдана Да Гама Фишер Дж, Meirelles OC, Landeiro JA, Кирико-Сантос Т (декабрь 2013 г. ). «Отдаленные результаты у пациентов с рецидивирующей злокачественной глиомой, получавших ингаляцию периллилового спирта». Противораковые исследования . 33 (12): 5625–31. PMID 24324108 . 
  25. ^ Cho ГИ, Ван W, Jhaveri N, Lee DJ, Шарма N, Dubeau L, Schönthal AH, Хофман FM, Chen TC (август 2014). «NEO212, темозоломид, конъюгированный с периллиловым спиртом, представляет собой новый препарат для эффективного лечения широкого спектра устойчивых к темозоломиду глиом» . Молекулярная терапия рака . 13 (8): 2004–17. DOI : 10.1158 / 1535-7163.mct-13-0964 . PMID 24994771 . 
  26. ↑ Chen TC, Cho HY, Wang W, Nguyen J, Jhaveri N, Rosenstein-Sisson R, Hofman FM, Schönthal AH (март 2015 г.). «Новый аналог темозоломида, NEO212, с повышенной активностью против MGMT-положительной меланомы in vitro и in vivo». Письма о раке . 358 (2): 144–51. DOI : 10.1016 / j.canlet.2014.12.021 . PMID 25524552 . 
  27. ^ Chen TC, Cho ГИ, Ван W, Barath M, N Шарма, Хофман FM, Schönthal AH (май 2014). «Новый конъюгат темозоломид-периллиловый спирт проявляет превосходную активность против клеток рака молочной железы in vitro и роста интракраниальной тройной отрицательной опухоли in vivo» . Молекулярная терапия рака . 13 (5): 1181–93. DOI : 10.1158 / 1535-7163.mct-13-0882 . PMID 24623736 . 
  28. ↑ Ueno T, Ko SH, Grubbs E, Yoshimoto Y, Augustine C, Abdel-Wahab Z, Cheng TY, Abdel-Wahab OI, Pruitt SK, Friedman HS, Tyler DS (март 2006). «Модуляция устойчивости к химиотерапии в региональной терапии: новый терапевтический подход к запущенной меланоме конечностей с использованием внутриартериального темозоломида в сочетании с системным O6-бензилгуанином» . Молекулярная терапия рака . 5 (3): 732–8. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-05-0098 . PMID 16546988 . 
  29. ↑ Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, Desjardins A, Vredenburgh JJ, Rich JN, Gururangan S, Friedman AH, Bigner DD, Sampson JH, McLendon RE, Herndon JE, Walker A, Friedman HS (март 2009 г.). «Фаза II исследования темозоломида плюс о6-бензилгуанина у взрослых с рецидивирующей злокачественной глиомой, устойчивой к темозоломиду» . Журнал клинической онкологии . 27 (8): 1262–7. DOI : 10.1200 / JCO.2008.18.8417 . PMC 2667825 . PMID 19204199 .  
  30. ^ "Исследовательская инженерная терапия клетками костного мозга" . Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона. 2011-05-23.
  31. ^ Далл'Оглио S, D'Amico A, Pioli F, Gabbani M, Pasini F, Passarin MG, Talacchi A, S Turazzi, Малюта S (декабрь 2008). «Интенсивная доза темозоломида после одновременной химиолучевой терапии оперированных глиом высокой степени злокачественности». Журнал нейроонкологии . 90 (3): 315–9. DOI : 10.1007 / s11060-008-9663-9 . PMID 18688571 . S2CID 21517366 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Калоши Г., Бенуайч-Амиэль А., Диакит Ф. и др. (Май 2007 г.). «Темозоломид для глиом низкой степени злокачественности: прогнозирующее влияние потери 1p / 19q на ответ и исход» . Неврология . 68 (21): 1831–6. DOI : 10.1212 / 01.wnl.0000262034.26310.a2 . PMID  17515545 . Выложите резюме .

Внешние ссылки [ править ]

  • «Темозоломид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Темозоломид (Темодал)» . Cancer Research UK .