Темсиролимус , продаваемый под торговой маркой Torisel , представляет собой внутривенное лекарство для лечения почечно-клеточного рака (ПКР), разработанное Wyeth Pharmaceuticals и одобренное Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в мае 2007 года [3], а также одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в ноябре 2007 г. [1] Это производное и пролекарство сиролимуса .
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Торисель |
Другие названия | CCI-779 |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a607071 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | Внутривенный |
Код УВД | |
Правовой статус | |
Правовой статус | |
Фармакокинетические данные | |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 17,3 часа (темсиролимус); 54,6 часа (сиролимус) [2] |
Экскреция | Моча (4,6%), фекалии (78%) [2] |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard | 100.211.882 |
Химические и физические данные | |
Формула | C 56 H 87 N O 16 |
Молярная масса | 1 030 0,303 г · моль -1 |
(что это?) (проверить) |
Механизм действия
Темсиролимус является специфическим ингибитором mTOR и препятствует синтезу белков, регулирующих пролиферацию, рост и выживание опухолевых клеток. Хотя темсиролимус проявляет активность сам по себе, известно также, что он превращается в сиролимус (рапамицин) in vivo; [4] поэтому его активность может быть больше связана с его метаболитом, чем с самим пролекарством (несмотря на заявления производителя об обратном). [5] Лечение темсиролимусом приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 , а также ингибирует ангиогенез опухоли за счет снижения синтеза VEGF . [6]
mTOR ( мишень рапамицина у млекопитающих ) - это киназный фермент внутри клетки, который собирает и интерпретирует многочисленные и разнообразные сигналы роста и выживания, получаемые опухолевыми клетками. [7] Когда киназная активность mTOR активируется, его последующие эффекторы, синтез белков клеточного цикла, таких как циклин D и индуцируемый гипоксией фактор-1a ( HIF-1a ), повышаются. Затем HIF-1a стимулирует VEGF . [8] Независимо от того, активирована ли киназа mTOR, определяет, продуцирует ли опухолевая клетка ключевые белки, необходимые для пролиферации, роста, выживания и ангиогенеза . [9]
mTOR активируется в опухолевых клетках с помощью различных механизмов, включая тирозинкиназы рецепторов поверхностных факторов роста, онкогены и потерю генов-супрессоров опухолей . Эти активирующие факторы, как известно, важны для злокачественной трансформации и прогрессирования. [10] mTOR особенно важен в биологии рака почки (ПКР) из-за его функции в регулировании уровней HIF-1a. Мутация или потеря гена-супрессора опухоли фон Хиппеля Линдау обычны при ПКР и проявляются сниженной деградацией HIF-1a. В опухолях ПКР активированный mTOR еще больше усиливает накопление HIF-1a за счет увеличения синтеза этого фактора транскрипции и продуктов его ангиогенных генов-мишеней. [11]
Эффективность
В международном исследовании III фазы с участием 626 ранее нелеченных пациентов с плохим прогнозом сравнивали темсиролимус, интерферон-α и комбинацию обоих препаратов. Медиана общей выживаемости значительно улучшилась в группе темсиролимуса (10,9 месяца) по сравнению с группой интерферона-α (7,3 месяца) и группой комбинированной терапии (8,4 месяца). Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить роль темсиролимуса в терапии первой линии у пациентов с более благоприятным прогнозом, как его можно комбинировать с другими таргетными препаратами и в качестве последовательной терапии сунитинибом или сорафенибом . [12]
Неблагоприятные реакции
Профиль токсичности основан на результатах исследования III фазы. [13]
- неблагоприятные реакции
- усталость
- кожная сыпь
- мукозит
- гематологические аномалии
- гемоглобин снизился
- лимфоциты уменьшились
- лабораторные отклонения
- триглицериды повышены
- глюкоза увеличилась
- фосфор уменьшился
Темсиролимус обычно хорошо переносится в клинических условиях пациентами с запущенным ПКР. У пациентов с ПКР профиль нежелательных эффектов темсиролимуса носит преимущественно метаболический характер, с минимальным влиянием на качество жизни по сравнению с обычно наблюдаемыми побочными эффектами при пероральных ингибиторах мультикиназы. Высокий уровень специфичности темсиролимуса в отношении mTOR, вероятно, способствует переносимости темсиролимуса. Однако темсиролимус увеличивает смертность онкологических больных. [14]
Легочная токсичность
Темсиролимус связан с легочной токсичностью, и риск развития этого осложнения может быть повышен у субъектов с аномальными легочными функциями до лечения или историей болезни легких. [15] Риск интерстициального заболевания легких увеличивается при дозах темсиролимуса более 25 мг, симптомы которых могут включать сухой кашель, лихорадку, эозинофилию, боль в груди и одышку при физической нагрузке. Токсичность обычно возникала рано (от нескольких дней до недель) или поздно (от нескольких месяцев до нескольких лет) после лечения. [16]
Дозирование
Хотя инфузионные реакции могут возникать при введении темсиролимуса, большинство реакций гиперчувствительности, возникающих в тот же день, что и введение темсиролимуса, не были тяжелыми. Для минимизации риска аллергической реакции рекомендуется предварительная обработка антигистаминными препаратами (например, 25–50 мг дифенгидрамина за 30 минут до приема). [13] [16]
Смотрите также
- Открытие и разработка ингибиторов mTOR
Рекомендации
- ^ а б "Торисель EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам . Дата обращения 6 ноября 2020 .
- ^ а б Монография по препарату Темсиролимус . Формуляр CCO - июнь 2014 г .: Cancer Care Ontario. п. 2.CS1 maint: location ( ссылка )
- ^ «FDA одобряет новый препарат для лечения запущенного рака почки» (пресс-релиз). США пищевых продуктов и медикаментов (FDA). 30 мая 2007 . Проверено 15 октября 2013 года .[ мертвая ссылка ]
- ^ Гастингс, Кеннет. «Обзор фармакологии, заявка № 22-088» (PDF) . FDA . Проверено 7 марта 2015 года .
- ^ «Монография Темсиролимуса для профессионалов» . Drugs.com . Drugs.com . Проверено 7 марта 2015 года .
- ^ Ван X, Шен Н., Мендоза А., Кханна С., Хельман Л. Дж. (Май 2006 г.). «CCI-779 ингибирует рост ксенотрансплантата рабдомиосаркомы с помощью антиангиогенного механизма, связанного с нацеливанием передачи сигналов mTOR / Hif-1alpha / VEGF» . Неоплазия . 8 (5): 394–401. DOI : 10.1593 / neo.05820 . PMC 1592447 . PMID 16790088 .
- ^ Рубио-Викейра Б., Идальго М. (июнь 2006 г.). «Ориентация на mTOR для лечения рака». Текущее мнение об исследуемых лекарствах . 7 (6): 501–12. PMID 16784020 .
- ^ Hudson CC, Liu M, Chiang GG, Otterness DM, Loomis DC, Kaper F и др. (Октябрь 2002 г.). «Регулирование экспрессии и функции индуцируемого гипоксией фактора 1альфа мишенью рапамицина у млекопитающих» . Молекулярная и клеточная биология . 22 (20): 7004–14. DOI : 10.1128 / MCB.22.20.7004-7014.2002 . PMC 139825 . PMID 12242281 .
- ^ Дель Буфало Д., Чуффреда Л., Тришуоглио Д., Дезидери М., Коннетти Ф, Зупи Дж., Милелла М. (июнь 2006 г.). «Антиангиогенный потенциал млекопитающих-мишеней ингибитора рапамицина темсиролимус» . Исследования рака . 66 (11): 5549–54. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2825 . PMID 16740688 .
- ^ Dancey JE (сентябрь 2006 г.). «Терапевтические мишени: MTOR и родственные пути» . Биология и терапия рака . 5 (9): 1065–73. DOI : 10,4161 / cbt.5.9.3175 . PMID 16969122 .
- ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, Welsbie DS, Chan E, Fueger B, et al. (Январь 2006 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почки». Природная медицина . 12 (1): 122–7. DOI : 10.1038 / nm1337 . PMID 16341243 . S2CID 1853822 .
- ^ Худес Г., Кардуччи М., Томчак П., Датчер Дж., Фиглин Р., Капур А. и др. (Май 2007 г.). «Темсиролимус, интерферон альфа или оба препарата для лечения прогрессирующей почечно-клеточной карциномы». Медицинский журнал Новой Англии . 356 (22): 2271–81. DOI : 10.1056 / NEJMoa066838 . PMID 17538086 .
- ^ а б Беллмант Дж., Щилик С., Фейнгольд Дж., Страш А., Беркенблит А. (август 2008 г.). «Профиль безопасности темсиролимуса и лечение токсических эффектов у пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой и плохими прогнозами» . Анналы онкологии . 19 (8): 1387–92. DOI : 10.1093 / annonc / mdn066 . PMID 18385198 .
- ^ Choueiri TK, Je Y, Sonpavde G, Richards CJ, Galsky MD, Nguyen PL, et al. (Август 2013). «Частота и риск связанной с лечением смертности у онкологических больных, получавших лечение мишенью млекопитающих ингибиторов рапамицина» . Анналы онкологии . 24 (8): 2092–7. DOI : 10.1093 / annonc / mdt155 . PMID 23658373 . Краткое содержание - MedPage сегодня (17 февраля 2013 г.).
- ^ Duran I, Siu LL, Oza AM, Chung TB, Sturgeon J, Townsley CA и др. (Август 2006 г.). «Характеристика легочной токсичности ингибитора клеточного цикла темсиролимуса». Европейский журнал рака . 42 (12): 1875–80. DOI : 10.1016 / j.ejca.2006.03.015 . PMID 16806903 .
- ^ а б Монография по препарату Темсиролимус . Формуляр CCO - июнь 2014 г .: Cancer Care Ontario. п. 4.CS1 maint: location ( ссылка )
Внешние ссылки
- «Темсиролимус» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.