Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Тетраэдрической промежуточного является промежуточным продуктом реакции , в которой расположение связей вокруг первоначально двойной связью атома углерода был преобразован из тригональной к тетраэдрической. [1] Тетраэдрические промежуточные соединения образуются в результате нуклеофильного присоединения к карбонильной группе. Стабильность тетраэдрического промежуточного соединения зависит от способности групп, присоединенных к новому тетраэдрическому атому углерода, уходить с отрицательным зарядом. Тетраэдрические промежуточные соединения очень важны в органических синтезах и биологических системах в качестве ключевого промежуточного продукта при этерификации , переэтерификации , гидролизе сложного эфира, образовании и гидролизеамиды и пептиды , восстановление гидридов и другие химические реакции.

История [ править ]

Одно из первых сообщений о тетраэдрическом промежуточном соединении было сделано Райнером Людвигом Клайзеном в 1887 году. [2] В реакции бензилбензоата с метоксидом натрия и метилбензоата с бензилоксидом натрия он наблюдал белый осадок, который в кислых условиях дает бензилбензоат. метилбензоат, метанол и бензиловый спирт. Он назвал вероятный общий промежуточный продукт «additionalelle Verbindung».

Реакция Клейзена 1887 года

Виктор Гриньяр предположил существование нестабильного тетраэдрического промежуточного соединения в 1901 году, исследуя реакцию сложных эфиров с магнийорганическими реагентами. [3]

Первое свидетельство существования тетраэдрических промежуточных соединений в реакциях замещения производных карбоновых кислот было предоставлено Майроном Л. Бендером в 1951 г. [4]. Он метил производные карбоновых кислот изотопом кислорода O18 и взаимодействовал с этими производными с водой с образованием меченых карбоновых кислот. В конце реакции он обнаружил, что оставшийся исходный материал имел пониженную долю меченого кислорода, что согласуется с существованием тетраэдрического промежуточного соединения.

Механизм реакции [ править ]

Траектория Берги-Дуница

Нуклеофильная атака на карбонильную группу происходит по траектории Бюрги-Дуница . Угол между линией нуклеофильной атаки и связью CO больше 90 ° из-за лучшего перекрытия орбиталей между HOMO нуклеофила и π * LUMO двойной связи CO.

Структура тетраэдрических интермедиатов [ править ]

Общие характеристики [ править ]

Хотя тетраэдрические интермедиаты обычно являются переходными интермедиатами, многие соединения этой общей структуры известны. Реакции альдегидов, кетонов и их производных часто имеют обнаруживаемый тетраэдрический промежуточный продукт, в то время как для реакций производных карбоновых кислот это не так. На уровне окисления производных карбоновой кислоты такие группы, как OR, OAr, NR 2 или Cl, сопряжены с карбонильной группой, что означает, что добавление к карбонильной группе термодинамически менее благоприятно, чем добавление к соответствующему альдегиду или кетону. Стабильные тетраэдрические промежуточные соединения производных карбоновой кислоты действительно существуют, и они обычно обладают по крайней мере одной из следующих четырех структурных особенностей:

  1. полициклические структуры (например, тетродотоксин ) [5]
    Тетродотоксин
  2. соединения с сильной электроноакцепторной группой, присоединенной к ацильному углероду (например, N , N- диметилтрифторацетамид) [6]
  3. соединения с донорными группами, которые плохо конъюгированы с потенциальной карбонильной группой (например, циклол ) [7]
  4. соединения с атомами серы, связанными с аномерным центром (например, S-ацилированный-1,8-нафталиндитиол) [8]

Эти соединения использовали для изучения кинетики разложения тетраэдрического промежуточного соединения на соответствующие карбонильные соединения и для измерения ИК-, УФ- и ЯМР-спектров тетраэдрического аддукта.

Рентгеновское определение кристаллической структуры [ править ]

Первые рентгеновские кристаллические структуры тетраэдрических промежуточных продуктов были получены в 1973 г. из бычьего трипсина, кристаллизованного с помощью ингибитора бычьего панкреатического трипсина [9], а в 1974 г. из трипсина свиньи, кристаллизованного с ингибитором трипсина сои. [10] В обоих случаях тетраэдрический интермедиат стабилизируется в активных центрах ферментов, которые эволюционировали для стабилизации переходного состояния пептидного гидролиза.

Некоторое представление о структуре тетраэдрического интермедиата можно получить из кристаллической структуры N -брозилмитомицина A, кристаллизованного в 1967 году. [11] Тетраэдрический углерод C17 образует связь 136,54 мкм с O3, которая короче связи C8-O3 (142,31). вечера). Напротив, связь C17-N2 (149,06 пм) длиннее, чем связь N1-C1 (148,75 пм) и связь N1-C11 (147,85 пм) из-за пожертвования неподеленной пары O3 на σ * орбиталь C17-N2. Эта модель, однако, находится в тетрациклическом скелете, а тетраэдрический O3 метилирован, что в целом делает ее плохой моделью.

Более поздняя рентгеновская кристаллическая структура 1-аза-3,5,7-триметиладамантан-2-она является хорошей моделью для катионного тетраэдрического промежуточного соединения. [12] Связь C1-N1 довольно длинная [155,2 (4) пм], а связи C1-O1 (2) укорачиваются [138,2 (4) пм]. Протонированный атом азота N1 представляет собой отличную уходящую аминогруппу.

В 2002 году Дэвид Эванс и др. наблюдали очень стабильный нейтральный тетраэдрический промежуточный продукт в реакции N- ацилпирролов с металлоорганическими соединениями с последующим протонированием хлоридом аммония с образованием карбинола. [13] Связь C1-N1 [147,84 (14) пм] длиннее, чем обычная связь C sp3 -N пиррола, которая находится в диапазоне 141,2-145,8 пм. Напротив, связь C1-O1 [141,15 (13) мкм] короче, чем средняя связь C sp3 -OH, которая составляет около 143,2 мкм. Удлиненные связи C1-N1 и укороченные связи C1-O1 объясняются аномерным эффектом, возникающим в результате взаимодействия неподеленных пар кислорода с орбиталью σ * CN . Аналогично взаимодействие неподеленной пары кислорода с σ * CCорбиталь должна отвечать за удлинение связи C1-C2 [152,75 (15) пм] по сравнению со средними связями C sp2 -C sp2, которые составляют 151,3 пм. Кроме того, связь C1-C11 [152,16 (17) пм] немного короче, чем средняя связь C sp3 -C sp3, которая составляет около 153,0 пм.

Стабильность тетраэдрических интермедиатов [ править ]

Ацетали и полуацетали [ править ]

Гемиацетали и ацетали представляют собой тетраэдрические промежуточные соединения. Они образуются, когда нуклеофилы присоединяются к карбонильной группе, но в отличие от тетраэдрических промежуточных соединений они могут быть очень стабильными и использоваться в качестве защитных групп.в синтетической химии. Очень хорошо известная реакция происходит, когда ацетальдегид растворяется в метаноле, образуя полуацеталь. Большинство полуацеталей нестабильны по отношению к своим родительским альдегидам и спиртам. Например, константа равновесия для реакции ацетальдегида с простыми спиртами составляет около 0,5, где константа равновесия определяется как K = [полуацеталь] / [альдегид] [спирт]. Гемиацетали кетонов (иногда называемые гемикеталями) даже менее стабильны, чем альдегиды. Однако циклические полуацетали и полуацетали, несущие электроноакцепторные группы, стабильны. Электроноакцепторные группы, присоединенные к карбонильному атому, смещают константу равновесия в сторону полуацеталя. Они увеличивают поляризацию карбонильной группы, которая уже имеет положительно поляризованный карбонильный углерод,и сделать его еще более уязвимым для атаки нуклеофила. На диаграмме ниже показана степень гидратации некоторых карбонильных соединений.Гексафторацетон , вероятно, является наиболее гидратированным карбонильным соединением. Формальдегид так легко реагирует с водой, потому что его заместители очень малы - чисто стерический эффект. [14] [15]

Циклопропаноны - кетоны с трехчленным кольцом - также в значительной степени гидратированы. Поскольку трехчленные кольца очень напряжены (валентные углы вынуждены составлять 60 °), гибридизация sp 3 более предпочтительна, чем гибридизация sp 2 . Для sp 3- гибридизированного гидрата связи должны быть искажены примерно на 49 °, в то время как для sp 2- гибридизированного кетона искажение угла связи составляет примерно 60 °. Таким образом, добавление карбонильной группы позволяет высвободить часть штамма, присущего маленькому кольцу, поэтому циклопропанон и циклобутаноночень реактивные электрофилы. Для более крупных колец, где валентные углы не так искажены, стабильность полуацеталей обусловлена ​​энтропией и близостью нуклеофила к карбонильной группе. Образование ациклического ацеталя влечет за собой уменьшение энтропии, поскольку на каждую произведенную молекулу расходуются две молекулы. Напротив, образование циклических полуацеталей включает реакцию одной молекулы с самой собой, что делает реакцию более благоприятной. Другой способ понять стабильность циклических полуацеталей - это посмотреть на константу равновесия как на отношение скорости прямой и обратной реакции. Для циклического полуацеталя реакция является внутримолекулярной, поэтому нуклеофил всегда удерживается близко к карбонильной группе, готовой к атаке, поэтому прямая скорость реакции намного выше, чем обратная скорость. Многие биологически релевантные сахара,такие какглюкоза , представляют собой циклические полуацетали.

В присутствии кислоты полуацетали могут подвергаться реакции элиминирования, теряя атом кислорода, который когда-то принадлежал карбонильной группе исходного альдегида. Эти ионы оксония являются мощными электрофилами и быстро реагируют со второй молекулой спирта с образованием новых стабильных соединений, называемых ацеталями. Ниже представлен весь механизм образования ацеталя из полуацеталя.

Ацетали, как уже указывалось, являются стабильными тетраэдрическими промежуточными продуктами, поэтому их можно использовать в качестве защитных групп в органическом синтезе. Ацетали стабильны в основных условиях, поэтому их можно использовать для защиты кетонов от основания. Ацетальная группа гидролизуется в кислых условиях. Пример с защитной группой диоксолана приведен ниже.

Амиды Вайнреба [ править ]

Вайнреб амиды являются N - метокси - N амиды кислот -methylcarboxylic. [16] Амиды Вайнреба реагируют с металлоорганическими соединениями с образованием при протонировании кетонов (см. Синтез кетонов Вайнреба ). Принято считать, что высокие выходы кетонов обусловлены высокой стабильностью хелатированного пятичленного кольцевого промежуточного соединения. Квантово-механические расчеты показали, что тетраэдрический аддукт образуется легко и достаточно устойчив, что согласуется с экспериментальными результатами. [17] Очень легкая реакция амидов Вайнреба с литийорганическим веществом и реактивами Гриньяра.возникает в результате хелатной стабилизации в тетраэдрическом аддукте и, что более важно, переходного состояния, приводящего к аддукту. Тетраэдрические аддукты показаны ниже.

Приложения в биомедицине [ править ]

Дизайн лекарств [ править ]

Сольватированный лиганд, связывающий интересующий белок, вероятно, существует в виде равновесной смеси нескольких конформеров. Подобным образом сольватированный белок также существует в виде нескольких равновесных конформеров. Образование комплекса белок-лиганд включает замещение молекул растворителя, которые занимают сайт связывания лиганда, с образованием сольватированного комплекса. Поскольку это обязательно означает, что взаимодействие является энтропийно неблагоприятным, очень благоприятные энтальпийные контакты между белком и лигандом должны компенсировать энтропийную потерю. Дизайн новых лигандов обычно основан на модификации известных лигандов целевых белков. Протеазыпредставляют собой ферменты, катализирующие гидролиз пептидной связи. Эти белки эволюционировали, чтобы распознавать и связывать переходное состояние реакции гидролиза пептидов, которое является тетраэдрическим промежуточным соединением. Следовательно, основные ингибиторы протеаз представляют собой тетраэдрические промежуточные имитаторы, содержащие спиртовую или фосфатную группу. Примеры: саквинавир , ритонавир , пепстатин и т. Д. [18]

Ферментативная активность [ править ]

Стабилизация тетраэдрических промежуточных соединений внутри активного центра фермента была исследована с использованием тетраэдрических промежуточных миметиков. Специфические связывающие силы, участвующие в стабилизации переходного состояния, были описаны кристаллографически. В сериновых протеазах, трипсине и химотрипсине млекопитающих две пептидные NH-группы основной цепи полипептида образуют так называемую оксианионную дыру, отдавая водородные связи отрицательно заряженному атому кислорода тетраэдрического промежуточного соединения. [19] Простая диаграмма, описывающая взаимодействие, показана ниже.

Ссылки [ править ]

  1. ^ «Определение Золотой книги ИЮПАК» .
  2. ^ Клайзена, Л. (1887). "Ueber die Einwirkung von Natriumalkylaten auf Benzaldehyd" . Chem. Бер . 20 (1): 646–650. DOI : 10.1002 / cber.188702001148 .
  3. ^ Гриньяр, В. (1901). «Смешанные магнийорганические комбинации и их применение в синтезе кислоты, спирта и углеводородов». Аня. Чим. Phys . 24 : 433–490.
  4. ^ Бендер, ML (1951). «Кислородный обмен как доказательство существования промежуточного соединения в гидролизе сложного эфира». Варенье. Chem. Soc . 73 (4): 1626–1629. DOI : 10.1021 / ja01148a063 .
  5. ^ Вудворд, РБ ; Гугутас, JZ (1964). «Структура тетродотоксина». Варенье. Chem. Soc . 86 (22): 5030. DOI : 10.1021 / ja01076a076 .
  6. ↑ Гидеон, Френкель; Уотсон Дебра (1975). «Алкоксидный аддукт амида. Среднее время жизни близкой ионной пары». Варенье. Chem. Soc . 97 (1): 231–232. DOI : 10.1021 / ja00834a063 .
  7. ^ Cerrini, S .; Fedeli W .; Мацца Ф. (1971). «Рентгеноструктурное доказательство структуры циклола в трипептиде». Chem. Commun. (24): 1607–1608. DOI : 10.1039 / C29710001607 .
  8. ^ Тагаки, М .; Ishahara R .; Мацуду Т. (1977). «Моно S-ацилированный 1,8-нафталиндитиол. Выделение и характеристика тетраэдрического промежуточного соединения в реакции внутримолекулярного переноса ацила» . Бык. Chem. Soc. Jpn . 50 (8): 2193–2194. DOI : 10.1246 / bcsj.50.2193 .
  9. ^ Ruhlmann, A .; Кукла Д .; Schwager P .; Бартельс К .; Хубер Р. (1973). «Структура комплекса, образованного бычьим трипсином и бычьим ингибитором трипсина поджелудочной железы. Определение кристаллической структуры и стереохимия области контакта». J. Mol. Биол . 77 (3): 417–436. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (73) 90448-8 . PMID 4737866 . 
  10. ^ Сладкий, RM; Райт HT; Clothia CH; Удар DM (1974). «Кристаллическая структура комплекса трипсина свиньи с ингибитором трипсина сои (Kunitz) при разрешении 2,6 Å». Биохимия . 13 (20): 4212–4228. DOI : 10.1021 / bi00717a024 . PMID 4472048 . 
  11. ^ Тулинский, А .; Ван ден Хенде JH (1967). «Кристаллическая и молекулярная структура N -брозилмитомицина А». Варенье. Chem. Soc . 89 (12): 2905–2911. DOI : 10.1021 / ja00988a018 . PMID 6043811 . 
  12. ^ Кирби, AJ; Комаров И.В.; Фидер Н. (1998). «Спонтанное, миллисекундное образование скрученного амида из аминокислоты и кристаллическая структура тетраэдрического промежуточного продукта». Варенье. Chem. Soc . 120 (28): 7101–7102. DOI : 10.1021 / ja980700s .
  13. ^ Evans, DA; Г. Борг; К. А. Шайдт (2002). «Замечательно стабильные тетраэдрические промежуточные соединения: карбинолы из нуклеофильных добавок к N-ацилпирролам». Angewandte Chemie . 114 (17): 3320–23. DOI : 10.1002 / 1521-3757 (20020902) 114: 17 <3320 :: АИД-ange3320> 3.0.co; 2-U .
  14. Перейти ↑ Bell, RP (1966). «Обратимая гидратация карбонильных соединений». Adv. Phys. Орг. Chem . Успехи физико-органической химии. 4 (1): 1-29. DOI : 10.1016 / S0065-3160 (08) 60351-2 . ISBN 9780120335046.
  15. ^ Clayden J .; Greeves N .; Уоррен С. и Уотерс П. (2001). Органическая химия . Издательство Оксфордского университета.
  16. ^ Nahm, S .; Вайнреб С.М. (1981). « N- метокси- N- метиламиды как эффективные ацилирующие агенты». Tetrahedron Lett . 22 (39): 3815–18. DOI : 10.1016 / s0040-4039 (01) 91316-4 .
  17. ^ Адлер, М .; Адлер С .; Боче Г. (2005). «Тетраэдрические интермедиаты в реакциях производных карбоновых кислот с нуклеофилами». J. Phys. Орг. Chem . 18 (3): 193–209. DOI : 10.1002 / poc.807 .
  18. ^ Бабин, RE; Бендер С.Л. (1997). "Молекулярное распознавание комплексов белок-лиганд: приложения к разработке лекарств". Chem. Ред . 97 (5): 1359–1472. DOI : 10.1021 / cr960370z . PMID 11851455 . 
  19. ^ Брайан, П .; Pantoliano MW; Quill SG; Hsiao HY; Поулос Т. (1986). «Сайт-направленный мутагенез и роль оксианионной дыры в субтилизине» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 83 (11): 3743–5. DOI : 10.1073 / pnas.83.11.3743 . PMC 323599 . PMID 3520553 .