Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Терапевтический индекс ( ТИ , также упоминается как терапевтическое отношение ) представляет собой количественное измерение относительной безопасности препарата. Это сравнение количества терапевтического агента, вызывающего терапевтический эффект, с количеством, вызывающим токсичность. [1] Связанные термины « терапевтическое окно» или « окно безопасности» относятся к диапазону доз, который оптимизирует эффективность и токсичность, достигая наибольшего терапевтического эффекта, не вызывая неприемлемых побочных эффектов или токсичности.

Обычно в условиях установленных клинических показаний для одобренного лекарственного средства TI относится к соотношению доз лекарственного средства, которое вызывает побочные эффекты, частота / тяжесть которых не совместима с целевым показанием (например, токсическая доза у 50% субъектов, TD 50 ) к дозе, которая приводит к желаемому фармакологическому эффекту (например, эффективная доза у 50% субъектов, ED 50 ). Напротив, при разработке лекарственного препарата TI рассчитывается на основе уровней воздействия в плазме. [2]

На заре фармацевтической токсикологии TI часто определяли у животных как летальную дозу лекарственного средства для 50% популяции ( LD 50 ), деленную на минимальную эффективную дозу для 50% популяции ( ED 50 ). Сегодня используются более сложные конечные точки токсичности.

в исследованиях на животных или на людях,

Для многих лекарств существует серьезная токсичность, которая проявляется у людей при сублетальных дозах, и эта токсичность часто ограничивает максимальную дозу лекарства. Более высокий терапевтический индекс предпочтительнее более низкого: пациенту придется принять гораздо более высокую дозу такого препарата для достижения токсического порога, чем доза, принятая для достижения терапевтического эффекта.

Как правило, дозировка лекарства или другого терапевтического агента с узким терапевтическим диапазоном (т.е. имеющим небольшую разницу между токсической и терапевтической дозами) может быть скорректирована в соответствии с измерениями фактических уровней в крови, достигнутых у человека, принимающего его. Это может быть достигнуто с помощью протоколов терапевтического мониторинга лекарственных средств (TDM). TDM рекомендуется для лечения психических расстройств с помощью лития из-за его узкого терапевтического диапазона. [3]

СрокСмысл
EDЭффективная доза
TDТоксическая доза
LDСмертельная доза
TIТерапевтический индекс
TRТерапевтическое соотношение

Терапевтический индекс в разработке лекарств [ править ]

Для лекарственного средства предпочтительно иметь высокий терапевтический индекс (TI), чтобы иметь благоприятный профиль безопасности и эффективности. На ранней стадии открытия / разработки клинический TI кандидата в лекарство не известен. Однако понимание предварительного TI кандидата в лекарство имеет первостепенное значение как можно раньше, поскольку TI является важным индикатором вероятности успешной разработки лекарства. Распознавание кандидатов в препараты с потенциально неоптимальным TI на самой ранней стадии помогает инициировать смягчение последствий или потенциально повторно использовать ресурсы.

В условиях разработки лекарств TI - это количественное соотношение между эффективностью (фармакология) и безопасностью (токсикология) без учета природы самих фармакологических или токсикологических конечных точек. Однако, чтобы преобразовать рассчитанный TI в нечто большее, чем просто число, необходимо учитывать характер и ограничения фармакологических и / или токсикологических конечных точек. В зависимости от предполагаемого клинического показания, связанной неудовлетворенной медицинской потребности и / или конкурентной ситуации, больший или меньший вес может быть придан безопасности или эффективности лекарственного средства-кандидата с целью создания хорошо сбалансированного соотношения между безопасностью и эффективностью по показаниям. профиль.

Как правило, фармакологические и токсикологические эффекты обусловлены воздействием лекарственного средства на данную ткань (т. Е. Концентрацией лекарства с течением времени), а не дозой. Например, при одной и той же дозе может наблюдаться заметная индивидуальная вариабельность воздействия из-за полиморфизма метаболизма, DDI или различий в массе тела или факторах окружающей среды. Эти соображения подчеркивают важность использования экспозиции, а не дозы для расчета TI. Чтобы учесть задержки между воздействием и токсичностью, TI для токсичности, которая возникает после введения нескольких доз, следует рассчитывать с использованием воздействия лекарственного средства в устойчивом состоянии, а не после введения разовой дозы.

В обзоре, опубликованном Мюллером и Милтоном в журнале Nature Reviews Drug Discovery, критически обсуждаются различные аспекты определения и интерпретации TI в условиях трансляционной разработки лекарств как для малых молекул, так и для биотерапевтических препаратов. [2]

Диапазон терапевтических показателей [ править ]

Терапевтический индекс широко варьируется среди веществ, даже в пределах родственной группы.

Например, опиоидное болеутоляющее ремифентанил очень щадящее, предлагая терапевтический индекс 33000: 1, в то время как диазепам , бензодиазепиновое седативно-снотворное средство и релаксант скелетных мышц , имеет менее щадящий терапевтический индекс 100: 1. [4] Морфин еще хуже с терапевтическим индексом 70.

Менее безопасны кокаин ( стимулятор и местный анестетик ) и этанол (в просторечии «алкоголь» в алкогольных напитках , широко доступное успокаивающее средство, потребляемое во всем мире): терапевтические индексы для этих веществ составляют 15: 1 и 10: 1 соответственно. [5]

Еще менее безопасны такие препараты, как дигоксин , сердечный гликозид ; его терапевтический индекс составляет примерно 2: 1. [6]

К другим примерам лекарств с узким терапевтическим диапазоном, которые могут потребовать мониторинга лекарств как для достижения терапевтических уровней, так и для минимизации токсичности, относятся: парацетамол (ацетаминофен) , димеркапрол , теофиллин , варфарин и карбонат лития .

Некоторые антибиотики и противогрибковые препараты требуют мониторинга для баланса эффективности с минимизацией побочных эффектов , в том числе: гентамицин , ванкомицин , амфотерицин В (прозвище «amphoterrible» по этой причине) и полимиксин .

Лучевая терапия рака [ править ]

Радиотерапия направлена ​​на уменьшение размеров опухолей и уничтожение раковых клеток с высокой энергией. Источником высокой энергии являются рентгеновские лучи, гамма-лучи, заряженные частицы и тяжелые частицы. Терапевтическое соотношение в лучевой терапии для лечения рака связано с максимальной дозой облучения, с помощью которой локально контролируется гибель раковых клеток, и минимальной дозой облучения, при которой клетки в нормальных тканях имеют низкую острую и позднюю заболеваемость. [7]Оба параметра имеют сигмоидальные кривые зависимости от дозы. Таким образом, благоприятный результат кривой доза-ответ состоит в том, что реакция опухолевой ткани выше, чем реакция нормальной ткани на ту же дозу, что означает, что лечение эффективно для опухолей и не вызывает серьезных осложнений для нормальной ткани. И наоборот, перекрывающаяся реакция двух тканей с большой вероятностью может вызвать серьезные осложнения для нормальной ткани и неэффективное лечение опухолей. Механизм лучевой терапии подразделяется на прямое и непрямое облучение. И прямое, и непрямое излучение индуцируют ДНК.иметь мутацию или хромосомную перестройку в процессе его восстановления. Прямое излучение создает свободный радикал ДНК в результате отложения энергии излучения, повреждающего ДНК. Непрямое излучение возникает в результате радиолиза воды, в результате чего образуется свободный гидроксильный радикал, гидроксоний и электрон. Затем гидроксильный радикал передает свой радикал ДНК. Или вместе с гидроксонием и электроном свободный гидроксильный радикал может повредить основную часть ДНК. [8]

Раковые клетки имеют дисбаланс сигналов в клеточном цикле . Установлено, что задержка G1 и G2 / M является основными контрольными точками при облучении клеток человека. Остановка G1 задерживает механизм репарации до синтеза ДНК в фазе S и митоза в фазе M, что указывает на ключевую контрольную точку, ведущую к выживанию клеток. Остановка G2 / M происходит, когда клетки нуждаются в восстановлении после фазы S перед митотическим входом. Также было известно, что S-фаза наиболее устойчива к излучению, а M-фаза наиболее чувствительна к излучению. p53белок-супрессор опухолей, который играет роль в остановке G1 и G2 / M, позволил понять клеточный цикл с помощью излучения. Например, облучение миелоидной лейкозной клетки приводит к увеличению p53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с атаксией с задержкой телеангиэктазии имеют гиперчувствительность к радиации из-за задержки накопления р53. [9]В этом случае клетки могут реплицироваться без восстановления своей ДНК, что приводит к возникновению рака. Большинство клеток находятся в фазе G1 и S, и облучение в фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, и, таким образом, остановка G1 стала предметом терапевтического лечения. Облучение ткани вызывает ответ как на облученные, так и на необлученные клетки. Было обнаружено, что даже клетки размером до 50–75 в диаметре, удаленные от облученных клеток, обладают фенотипом повышенной генетической нестабильности, например, микроядерностью. [10]Это предполагает эффект межклеточной коммуникации, такой как паракринная и юкстакринная передача сигналов. Нормальные клетки не теряют механизм восстановления ДНК, тогда как раковые клетки часто теряют во время лучевой терапии. Однако природа излучения высокой энергии может перекрывать способность поврежденной нормальной клетки к восстановлению, что приводит к еще одному риску канцерогенеза.. Это предполагает значительный риск, связанный с лучевой терапией. Таким образом, желательно улучшить терапевтическое соотношение во время лучевой терапии. Использование IG-IMRT, протонов и тяжелых ионов может минимизировать дозу для нормальных тканей за счет измененного фракционирования. Молекулярное нацеливание на путь репарации ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиозащите. Примерами являются прямые и непрямые ингибиторы двухцепочечных разрывов ДНК. Прямые ингибиторы белков-мишеней (семейство PARP) и киназ (ATM, ДНК-PKC), которые участвуют в репарации ДНК. Непрямые ингибиторы белков-мишеней сигнальных белков опухолевых клеток, таких как EGFR и фактор роста инсулина. [7]

На эффективный терапевтический индекс может влиять таргетинг , при котором терапевтический агент концентрируется в области его действия. Например, при лучевой терапии раковых опухолей формирование луча излучения точно по профилю опухоли в «поле зрения луча» может увеличить доставленную дозу без увеличения токсических эффектов, хотя такое формирование может не изменить терапевтический индекс. Точно так же, химиотерапия или лучевая терапия с инфузии или инъекции препаратов можно сделать более эффективным путем присоединения агента к oncophilic вещества, как это делается в радионуклидной терапии пептид рецептора для нейроэндокринных опухолейи при химиоэмболизации или терапии радиоактивными микросферами опухолей и метастазов печени. Это концентрирует агент в тканях-мишенях и снижает его концентрацию в других, повышая эффективность и снижая токсичность.

Коэффициент безопасности [ править ]

Иногда вместо этого используется термин « коэффициент безопасности» , особенно когда речь идет о психоактивных препаратах, используемых в нетерапевтических целях, например, для отдыха. [5] В таких случаях эффективная доза - это количество и частота, которые вызывают желаемый эффект, который может варьироваться и может быть больше или меньше терапевтически эффективной дозы.

Определенный фактор безопасности , также упоминается как запас прочности (MOS) , это отношение смертельной дозы до 1% населения к эффективной дозе до 99% населения (LD 1 / ED 99 ). [11] Это лучший индекс безопасности, чем LD 50 для материалов, которые имеют как желательные, так и нежелательные эффекты, потому что он учитывает крайние точки спектра, когда дозы могут быть необходимы для получения ответа у одного человека, но могут в то же время доза будет смертельной в другом.

Синергетический эффект [ править ]

Терапевтический индекс не учитывает лекарственные взаимодействия или синергетические эффекты. Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно увеличивается при приеме с алкоголем, опиатами или стимуляторами по сравнению с приемом в одиночку. [ требуется медицинская ссылка ] Терапевтический индекс также не учитывает легкость или сложность достижения токсической или смертельной дозы. Это больше важно для потребителей наркотиков, так как чистота может сильно варьироваться.

Защитный указатель [ править ]

Индекс защиты представляет собой аналогичную концепцию, за исключением того, что он использует TD 50 (средняя токсическая доза) вместо LD 50 . Для многих веществ токсические эффекты могут проявляться на уровнях, намного ниже тех, которые необходимы для смерти, и, таким образом, защитный индекс (если токсичность определена должным образом) часто более информативен об относительной безопасности вещества. Тем не менее, терапевтический индекс по-прежнему полезен, поскольку его можно рассматривать как верхнюю границу защитного индекса, а первый также имеет преимущества объективности и легкости понимания.

Терапевтическое окно [ править ]

Терапевтическое окно (или фармацевтического стекла) лекарственного средства является диапазон доз лекарственных средств , которые могут эффективно лечить заболевания без токсических эффектов. [12] Лекарства с небольшим терапевтическим окном следует вводить осторожно и под контролем, часто измеряя концентрацию лекарства в крови, чтобы избежать вреда. Лекарства с узкими терапевтическими окнами включают теофиллин , дигоксин , литий и варфарин .

Оптимальная биологическая доза [ править ]

Оптимальная биологическая доза (OBD) - это количество лекарственного средства, которое будет наиболее эффективно производить желаемый эффект, оставаясь при этом в диапазоне приемлемой токсичности.

Максимально переносимая доза [ править ]

Максимально переносимой дозы (МПД) относится к наивысшей дозе радиологического или фармакологического лечения , который будет производить желаемый эффект без неприемлемой токсичности . [13] [14] Целью применения МПД является определение того, может ли длительное воздействие химического вещества привести к неприемлемым неблагоприятным последствиям для здоровья населения, когда уровень воздействия недостаточен, чтобы вызвать преждевременную смертность из-за краткосрочной токсические эффекты . Для уменьшения количества испытуемых используется максимальная доза, а не более низкая.(и, среди прочего, стоимость тестирования), чтобы обнаружить эффект, который может проявляться очень редко. Этот тип анализа также используется для определения допустимых значений химических остатков в пищевых продуктах. Исследования максимальной переносимой дозы также проводятся в клинических испытаниях .

MTD - важный аспект профиля препарата. Все современные системы здравоохранения предписывают максимальную безопасную дозу для каждого лекарства и, как правило, имеют многочисленные меры предосторожности (например, лимиты страхового количества и установленные государством ограничения максимального количества / сроков) для предотвращения выписки и отпуска количеств, превышающих самую высокую дозировку, которая была продемонстрировано, что он безопасен для большинства пациентов.

Пациенты часто не могут переносить теоретическую MTD лекарственного средства из-за возникновения побочных эффектов, которые не являются врожденным проявлением токсичности (не считается, что они серьезно угрожают здоровью пациента), но вызывают у пациента достаточные страдания и / или дискомфорт. при несоблюдении режима лечения. Такие примеры включают эмоциональное «притупление» антидепрессантами, зуд при приеме опиатов и нечеткость зрения при приеме холинолитиков .

См. Также [ править ]

  • Титрование препарата - процесс подбора правильной дозы
  • Эффективная доза
  • EC50
  • IC50
  • LD50

Ссылки [ править ]

  1. ^ Тревор А, Katzung В, S Мастера, Knuidering-Холл М (2013). «Глава 2: Фармакодинамика». Фармакологический экзамен и обзор совета (10-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 17. ISBN 978-0-07-178924-0. Терапевтический индекс - это отношение TD 50 (или LD 50 ) к ED 50 , определяемое из кривых количественной зависимости реакции от дозы.
  2. ^ a b Muller PY, Милтон MN (октябрь 2012 г.). «Определение и интерпретация терапевтического индекса при разработке лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (10): 751–61. DOI : 10.1038 / nrd3801 . PMID 22935759 . 
  3. ^ Ratanajamit C, Soorapan S, Doang-ngern T, Waenwaisart W, Suwanchavalit L, Suwansiri S, Jantasaro S, Yanate I (ноябрь 2006 г.). «Целесообразность терапевтического лекарственного мониторинга лития». Журнал Медицинской ассоциации Таиланда = Chotmaihet Thangphaet . 89 (11): 1954–60. PMID 17205880 . 
  4. ^ Стэнли TH (январь 2000). «Анестезия для 21 века» . Ход работы . 13 (1): 7–10. DOI : 10.1080 / 08998280.2000.11927635 . PMC 1312206 . PMID 16389318 .  
  5. ^ a b Gable RS (июнь 2004 г.). «Сравнение острой летальной токсичности психоактивных веществ, которыми часто злоупотребляют» (PDF) . Зависимость . 99 (6): 686–96. DOI : 10.1111 / j.1360-0443.2004.00744.x . PMID 15139867 .  
  6. ↑ Becker DE (весна 2007 г.). «Медикаментозная терапия в стоматологической практике: общие принципы. Часть 2 - фармакодинамические соображения» . Прогресс анестезии . 54 (1): 19–23, тест 24–25. DOI : 10,2344 / 0003-3006 (2007) 54 [19: DTIDPG] 2.0.CO; 2 . PMC 1821133 . PMID 17352523 .  
  7. ↑ a b Thoms J, Bristow RG (октябрь 2010 г.). «Нацеливание репарации ДНК и лучевая терапия: акцент на терапевтическом соотношении». Семинары по радиационной онкологии . 20 (4): 217–22. DOI : 10.1016 / j.semradonc.2010.06.003 . PMID 20832013 . 
  8. ^ Yokoya А, Shikazono Н, Фуджи К, Урушибары А, Акамацу К, Р Ватанабе (2008-10-01). «Повреждение ДНК, вызванное прямым действием радиации». Радиационная физика и химия . Международный симпозиум по взаимодействию заряженных частиц и фотонов с веществом - ASR 2007. 77 (10–12): 1280–85. DOI : 10.1016 / j.radphyschem.2008.05.021 .
  9. ^ "Атаксия телеангиэктазии" . Национальный институт рака . Проверено 11 апреля 2016 .
  10. ^ Сориани Р. Р., Сатоми LC, Пинто Т. Д. (2005-07-01). «Действие ионизирующего излучения на гинкго и гуарану». Радиационная физика и химия . 73 (4): 239–42. DOI : 10.1016 / j.radphyschem.2005.01.003 .
  11. ^ "Часто задаваемые вопросы: доктор Дамай" . Дата обращения 4 октября 2015 .
  12. ^ Rang H и др. (2015). «Фармакокинетика». Фармакология Рэнга и Дейла (8-е изд.). Черчилль Ливингстон. п. 125. ISBN 978-0-7020-5362-7.
  13. ^ «максимально переносимая доза» . Словарь терминов по раку . Национальный институт рака . Проверено 26 июля 2010 года .
  14. ^  Эта статья включает  материалы общественного достояния издокумента Исследовательской службы Конгресса : Джаспер Вомач. «Отчет для Конгресса: Сельское хозяйство: Глоссарий терминов, программ и законов, издание 2005 г.» (PDF) .