• регуляции транскрипции с РНК - полимеразой II , промотор • коричневой дифференциация жировых клеток • диета индуцированном термогенез • перенос ионы • ответ на температуры стимул • ответ на уровни питательных веществ • клеточный ответ на гормон стимул • клеточный ответ на реактивные формы кислорода • клеточного ответ на жирную кислоту • регуляция процесса биосинтеза активных форм кислорода • реакция на холод • митохондриальный трансмембранный транспорт • адаптивный термогенез • митохондриальный транспорт • трансмембранный транспорт ионов водорода • положительное регулирование индуцированного холода термогенеза
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность
Человек
Мышь
Entrez
7350
22227
Ансамбль
ENSG00000109424
ENSMUSG00000031710
UniProt
P25874
P12242
RefSeq (мРНК)
NM_021833
NM_009463
RefSeq (белок)
NP_068605
NP_033489
Расположение (UCSC)
Chr 4: 140,56 - 140,57 Мб
Chr 8: 83.29 - 83.3 Мб
PubMed поиск
[3]
[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека
Просмотр / редактирование мыши
Термогенин (названный его первооткрывателями несвязным белком и теперь известный как разобщающий белок 1 или UCP1 ) [5] представляет собой митохондриальный белок- носитель, обнаруженный в коричневой жировой ткани (BAT). Он используется для выработки тепла путем термогенеза без дрожи и вносит количественно важный вклад в противодействие потере тепла у младенцев, которая в противном случае произошла бы из-за их высокого отношения площади поверхности к объему.
СОДЕРЖАНИЕ
1 Механизм
2 Эволюция
3 История
4 Клиническая значимость
5 См. Также
6 Ссылки
7 Дальнейшее чтение
8 Внешние ссылки
Механизм [ править ]
Механизм активации термогенина: на последней стадии ингибирование термогенина высвобождается за счет присутствия свободных жирных кислот. Каскад инициируется связыванием норадреналина с β 3 -адренорецепторами клеток .
UCP представляют собой трансмембранные белки, которые уменьшают протонный градиент, образующийся при окислительном фосфорилировании. Они делают это за счет увеличения проницаемости внутренней митохондриальной мембраны, позволяя протонам, которые были накачаны в межмембранное пространство, возвращаться в митохондриальный матрикс. Выделение тепла в буром жире, опосредованное UCP1, разъединяет дыхательную цепь, обеспечивая быстрое окисление субстрата с низкой скоростью производства АТФ. UCP1 связан с другими митохондриальным метаболитом транспортеров , такими как аденин нуклеотидов транслокатор, протонный канал в митохондриальной внутренней мембране , которая позволяет транслокацию протонов из митохондриального межмембранного пространства в митохондрии . UCP1 ограниченкоричневая жировая ткань , где она обеспечивает механизм огромной способности ткани генерировать тепло.
UCP1 активируется в коричневой жировой клетке жирными кислотами и ингибируется нуклеотидами. [6] Жирные кислоты высвобождаются с помощью следующего сигнального каскада: Терминалы симпатической нервной системы выделяют норэпинефрин на бета-3-адренергический рецептор на плазматической мембране . Это активирует аденилилциклазу , которая катализирует превращение АТФ в циклический АМФ (цАМФ). цАМФ активирует протеинкиназу A , в результате чего ее активные субъединицы C освобождаются от регуляторных субъединиц R. Активная протеинкиназа А, в свою очередь, фосфорилирует триацилглицерин липазу., тем самым активируя его. Липаза превращает триацилглицерины в свободные жирные кислоты, которые активируют UCP1, преодолевая ингибирование, вызываемое пуриновыми нуклеотидами ( GDP и ADP ). Во время прекращения термогенеза термогенин инактивируется, а остаточные жирные кислоты удаляются путем окисления, позволяя клетке вернуться в нормальное энергосберегающее состояние.
Модель альтернативного доступа для UCP1 с H + в качестве подложки
UCP1 очень похож на белок-носитель АТФ / АДФ или транслокатор нуклеотидов аденина ( ANT ). [7] Предлагаемая модель переменного доступа для UCP1 основана на аналогичном механизме ANT. [8] субстрат приходит к полуоткрытому белку UCP1 от цитоплазматической стороны мембраны, белок закрывает цитоплазматическую сторону , так что субстрат заключен в белке, а затем открывает матрицу сторона белка, позволяя подложку быть выпущен в митохондриальный матрикс . Открытие и закрытие протеина происходит за счет сужения и ослабления солевых мостиков.на мембранной поверхности белка. Обоснование этого моделирования UCP1 на ANT обнаруживается во многих консервативных остатках между двумя белками, которые активно участвуют в транспортировке субстрата через мембрану. Оба белка представляют собой интегральные мембранные белки , локализованные на внутренней митохондриальной мембране, и они имеют сходный образец солевых мостиков, остатков пролина и гидрофобных или ароматических аминокислот, которые могут закрываться или открываться в цитоплазматическом или матричном состоянии. [7]
Эволюция [ править ]
UCP1 экспрессируется в коричневой жировой ткани, которая функционально обнаруживается только у здоровых людей . Ген UCP1, или термогенин, вероятно, возник у предка современных позвоночных , но изначально не позволял нашему предку позвоночных использовать термогенез без дрожи для тепла. Только когда выработка тепла была адаптивно выбрана для потомков плацентарных млекопитающих этого общего предка, UCP1 развил свою текущую функцию в коричневой жировой ткани, чтобы обеспечить дополнительное тепло. [9]В то время как UCP1 играет ключевую термогенную роль у плацентарных млекопитающих широкого спектра, особенно у тех, у кого маленький размер тела и у тех, кто впадает в спячку, ген UCP1 утратил функциональность у нескольких крупных клонов (например, лошадей , слонов , морских коров , китов и даманов ) и линии с низким уровнем метаболизма (например, панголины , броненосцы , ленивцы и муравьеды ). [10] Недавние открытия не выделяющих тепло ортологов UCP1 у рыб и сумчатых., другие потомки предков современных позвоночных, показывают, что этот ген был передан всем современным позвоночным, но, за исключением плацентарных млекопитающих, ни один из них не обладает способностью вырабатывать тепло. [11] Это также указывает на то, что UCP1 имел другое первоначальное предназначение и на самом деле филогенетический анализ и анализ последовательности показывают, что UCP1, вероятно, является мутированной формой белка- носителя дикарбоксилата, который адаптирован для термогенеза у плацентарных млекопитающих. [12]
История [ править ]
Исследователи в 1960-х годах, исследуя коричневую жировую ткань , обнаружили, что коричневая жировая ткань не только выделяет больше тепла, чем это обычно бывает в других тканях, но и замыкает или разъединяет дыхательную связь. [13] Разобщающий белок 1 был открыт в 1978 году Дэвидом Николлсом, Вибеке Берсон и Джиллиан Хитон и показал, что он является белком, ответственным за этот эффект разобщения. [14] Впервые UCP1 был очищен в 1980 году и впервые клонирован в 1988 году. [15] [16]
Несвязанный белок два (UCP2), гомолог UCP1, был идентифицирован в 1997 году. UCP2 локализуется в большом количестве тканей и, как полагают, участвует в регуляции активных форм кислорода (ROS). В последнее десятилетие были идентифицированы три дополнительных гомолога UCP1, включая UCP3, UCP4 и BMCP1 (также известный как UCP5).
Клиническая значимость [ править ]
Способы доставки UCP1 в клетки с помощью терапии с переносом генов или методы его активации были важным направлением исследований в области лечения ожирения из-за их способности рассеивать избыточные метаболические запасы. [17]
См. Также [ править ]
2,4-Динитрофенол (синтетический низкомолекулярный протонный челнок с аналогичными эффектами)
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000109424 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031710 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Механизм зависимого от жирных кислот UCP1 разобщения в митохондриях бурого жира" . Cell . 151 (2): 400–413. 2012-10-12. DOI : 10.1016 / j.cell.2012.09.010 . ISSN 0092-8674 .
^ a b Crichton, Paul G .; Ли, Ян; Кунджи, Эдмунд RS (2017-03-01). «Молекулярные особенности разобщающего белка 1 поддерживают традиционный митохондриальный механизм, подобный переносчику» . Биохимия . UCP1: 40 лет и старше. 134 : 35–50. DOI : 10.1016 / j.biochi.2016.12.016 . ISSN 0300-9084 . PMC 5395090 . PMID 28057583 .
^ Райан, Рене М .; Ванденберг, Роберт Дж. (2016-03-01). «Преодоление модели переменного доступа». Структурная и молекулярная биология природы . 23 (3): 187–189. DOI : 10.1038 / nsmb.3179 . ISSN 1545-9985 . PMID 26931415 . S2CID 35913348 .
^ Клингенспор, Мартин; Фромме, Тобиас; Хьюз, Дэвид А .; Манцке, Ларс; Полимеропулос, Элиас; Риман, Тобиас; Трженка, Магдалина; Хиршберг, Верена; Ястрох, Мартин (01.07.2008). «Древний взгляд на UCP1». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 15-я Европейская конференция по биоэнергетике 2008. 1777 (7): 637–641. DOI : 10.1016 / j.bbabio.2008.03.006 . ISSN 0005-2728 . PMID 18396149 .
^ Годри, Майкл Дж .; Ястрох, Мартин; Треберг, Джейсон Р .; Хофрайтер, Майкл; Пайджманс, Йоханна Л.А.; Старретт, Джеймс; Уэльс, Натан; Синьор, Энтони В .; Springer, Mark S .; Кэмпбелл, Кевин Л. (12.07.2017). «Инактивация термогенного UCP1 как историческая случайность в нескольких кладах плацентарных млекопитающих» . Наука продвигается . 3 (7): e16028781. DOI : 10.1126 / sciadv.1602878 . PMC 5507634 . PMID 28706989 .
^ Робинсон, Алан Дж .; Овери, Кэтрин; Кунджи, Эдмунд RS (2008-11-18). «Механизм транспорта митохондриальными переносчиками на основе анализа симметрии» . Труды Национальной академии наук . 105 (46): 17766–17771. DOI : 10.1073 / pnas.0809580105 . ISSN 0027-8424 . PMC 2582046 . PMID 19001266 .
^ Ricquier, Даниэль (2017-03-01). «UCP1, митохондриальный разобщающий белок коричневых адипоцитов: личный вклад и историческая перспектива». Биохимия . UCP1: 40 лет и старше. 134 : 3–8. DOI : 10.1016 / j.biochi.2016.10.018 . ISSN 0300-9084 . PMID 27916641 .
^ Николс Д. , Бернсон В.С., Хитон GM (1978). «Идентификация компонента внутренней мембраны митохондрий бурой жировой ткани, ответственного за регулирование рассеивания энергии». Experientia. Дополнение . 32 : 89–93. DOI : 10.1007 / 978-3-0348-5559-4_9 . ISBN 978-3-0348-5561-7. PMID 348493 .
Перейти ↑ Kozak LP, Britton JH, Kozak UC, Wells JM (сентябрь 1988 г.). «Ген митохондриального разобщающего белка. Корреляция структуры экзона с трансмембранными доменами» . Журнал биологической химии . 263 (25): 12274–7. PMID 3410843 .
^ Bouillaud F, Raimbault S, Ricquier D (декабрь 1988). «Ген разобщающего белка крысы: полная последовательность, структура первичного транскрипта и эволюционные отношения между экзонами». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 157 (2): 783–92. DOI : 10.1016 / S0006-291X (88) 80318-8 . PMID 3202878 .
↑ Kozak LP, Anunciado-Koza R (декабрь 2008 г.). «UCP1: его участие и полезность при ожирении» . Международный журнал ожирения . 32 Дополнение 7 (Дополнение 7): S32-8. DOI : 10.1038 / ijo.2008.236 . PMC 2746324 . PMID 19136989 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Машер, Габриэль; Келер, Мелани; Рупрехт, Энн; Крайтер, Юрген; Хинтердорфер, Питер; Поль, Елена Е. (март 2018 г.). «Ингибирование митохондриальных UCP1 и UCP3 пуриновыми нуклеотидами и фосфатом» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1860 (3): 664–672. DOI : 10.1016 / j.bbamem.2017.12.001 . PMC 6118327 . PMID 29212043 .
Урбанкова, Ева; Волченко, Анна; Поль, Питер; Ежек, Петр; Поль, Елена Е. (29 августа 2003 г.). «Транспортная кинетика разобщающих белков» . Журнал биологической химии . 278 (35): 32497–32500. DOI : 10.1074 / jbc.M303721200 . PMID 12826670 .
Ricquier D, Bouillaud F (январь 2000 г.). «Гомологи разобщающих белков: UCP1, UCP2, UCP3, StUCP и AtUCP» . Биохимический журнал . 345 Pt 2 (2): 161–79. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3450161 . PMC 1220743 . PMID 10620491 .
Muzzin P (апрель 2002 г.). «Разъединяющие белки». Annales d'Endocrinologie . 63 (2 Pt 1): 106–10. PMID 11994670 .
Дель Мар Гонсалес-Баррозу М., Рикье Д., Кассар-Дульсье А.М. (октябрь 2000 г.). «Человеческий ген разобщающего белка-1 (UCP1): современное состояние и перспективы исследований ожирения». Обзоры ожирения . 1 (2): 61–72. DOI : 10.1046 / j.1467-789x.2000.00009.x . PMID 12119988 . S2CID 30231289 .
Cassard AM, Bouillaud F, Mattei MG, Hentz E, Raimbault S, Thomas M, Ricquier D (июль 1990 г.). «Ген белка разобщения человека: структура, сравнение с геном крысы и отнесение к длинному плечу хромосомы 4». Журнал клеточной биохимии . 43 (3): 255–64. DOI : 10.1002 / jcb.240430306 . PMID 2380264 . S2CID 31128860 .
Bouillaud F, Villarroya F, Hentz E, Raimbault S, Cassard AM, Ricquier D (июль 1988 г.). «Обнаружение мРНК белка разобщения коричневой жировой ткани у взрослых пациентов с помощью геномного зонда человека». Клиническая наука . 75 (1): 21–7. DOI : 10,1042 / cs0750021 . PMID 3165741 .
Oppert JM, Vohl MC, Chagnon M, Dionne FT, Cassard-Doulcier AM, Ricquier D, Pérusse L, Bouchard C (август 1994). «Полиморфизм ДНК в гене разобщающего белка (UCP) и жировой ткани человеческого тела». Международный журнал ожирения и связанных с ним нарушений обмена веществ . 18 (8): 526–31. PMID 7951471 .
Клеман К., Руис Дж., Кассар-Дульсье А.М., Буйо Ф., Рикье Д., Басдеван А., Ги-Гран Б., Фрогель П. (декабрь 1996 г.). «Дополнительный эффект варианта A -> G (-3826) гена разобщающего белка и мутации Trp64Arg гена бета-3-адренорецептора на увеличение веса при патологическом ожирении». Международный журнал ожирения и связанных с ним нарушений обмена веществ . 20 (12): 1062–6. PMID 8968850 .
Schleiff E, Shore GC, Goping IS (март 1997 г.). «Человеческий митохондриальный импортный рецептор, Tom20p. Использование глутатиона для выявления специфических взаимодействий между Tom20-глутатион-S-трансферазой и митохондриальными белками-предшественниками». Письма FEBS . 404 (2–3): 314–8. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 00145-2 . PMID 9119086 . S2CID 29177508 .
Урхаммер С.А., Фридберг М., Соренсен Т.И., Эхвальд С.М., Андерсен Т., Тибьярг-Хансен А., Клаузен Дж.О., Педерсен О. (декабрь 1997 г.). «Исследования генетической изменчивости гена разобщающего белка 1 у субъектов европеоидной расы с ювенильным ожирением». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 82 (12): 4069–74. DOI : 10,1210 / jc.82.12.4069 . PMID 9398715 .
Jezek P, Urbánková E (январь 2000 г.). «Специфическая последовательность мотивов митохондриальных разобщающих белков» . IUBMB Life . 49 (1): 63–70. DOI : 10.1080 / 713803586 . PMID 10772343 . S2CID 8541209 .
Мори Х., Окадзава Х., Ивамото К., Маеда Э., Хаширамото М., Касуга М. (март 2001 г.). «Полиморфизм в 5'-нетранслируемой области и вариант Met229 -> Leu в экзоне 5 гена UCP1 человека связаны с предрасположенностью к сахарному диабету II типа» . Диабетология . 44 (3): 373–6. DOI : 10.1007 / s001250051629 . PMID 11317671 .
Ниббелинк М., Мулен К., Арно Э, Дюваль С., Пенико Л., Кастейла Л. (декабрь 2001 г.). «Бурый жир UCP1 специфически экспрессируется в продольных гладкомышечных клетках матки» . Журнал биологической химии . 276 (50): 47291–5. DOI : 10.1074 / jbc.M105658200 . PMID 11572862 .
Руссе С., дель Мар Гонсалес-Баррозо М., Желли С., Пекер С., Буйо Ф., Рикье Д., Кассар-Дульсье А.М. (май 2002 г.). «Новый полиморфный сайт, расположенный в гене UCP1 человека, контролирует in vitro связывание CREB-подобного фактора» . Международный журнал ожирения и связанных с ним нарушений обмена веществ . 26 (5): 735–8. DOI : 10.1038 / sj.ijo.0801973 . PMID 12032762 .
Rim JS, Kozak LP (сентябрь 2002 г.). «Регуляторные мотивы для CREB-связывающего белка и факторов транскрипции Nfe2l2 в вышестоящем энхансере гена митохондриального разобщающего белка 1» . Журнал биологической химии . 277 (37): 34589–600. DOI : 10.1074 / jbc.M108866200 . PMID 12084707 .
Kieć-Wilk B, Wybrańska I, Malczewska-Malec M, Leszczyńska-Gołabek L, Partyka L, Niedbał S, Jabrocka A, Dembińska-Kieć A (сентябрь 2002 г.). «Корреляция полиморфизма -3826A> G в промоторе гена разобщающего белка 1 с ожирением и метаболическими нарушениями в тучных семьях из южной Польши». Журнал физиологии и фармакологии . 53 (3): 477–90. PMID 12375583 .
Внешние ссылки [ править ]
Таблетки из морских водорослей надежда (BBC - термогенин упоминается как часть процесса)
термогенин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
