Thiopurine метилтрансфераза или thiopurine S-метилтрансфераза ( ТПМТ ) представляет собой фермент , который у человека кодируется TPMT гена . Псевдоген этого локуса находится на хромосоме 18q. [5] [6]
TPMT | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | TPMT , entrez: 7172, TPMTD, тиопурин-S-метилтрансфераза | ||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | OMIM : 187680 MGI : 98812 HomoloGene : 313 GeneCards : TPMT | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
Расположение (UCSC) | Chr 6: 18.13 - 18.16 Мб | Chr 13: 47.02 - 47.04 Мб | |||||||||||||||||||||||
PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
|
Функция
тиопурин-S-метилтрансфераза | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | ||||||||
ЕС нет. | 2.1.1.67 | |||||||
№ CAS | 67339-09-7 | |||||||
Базы данных | ||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | |||||||
BRENDA | BRENDA запись | |||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | |||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | |||||||
MetaCyc | метаболический путь | |||||||
ПРИАМ | профиль | |||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | |||||||
|
Тиопуринметилтрансфераза метилирует соединения тиопурина . Донором метила является S-аденозил-L-метионин , который превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин . Этот фермент метаболизирует тиопуриновые препараты через S-аденозил-L-метионин в качестве донора S-метила и S-аденозил-L-гомоцистеин в качестве побочного продукта. [5] [7]
Клиническое значение
Тиопуриновые препараты, такие как 6-меркаптопурин , используются в качестве химиотерапевтических агентов и иммунодепрессантов . Генетические полиморфизмы, влияющие на эту ферментативную активность, коррелируют с вариациями чувствительности и токсичности к таким лекарствам у людей. Примерно 1/300 человека испытывает дефицит этого фермента. [5]
Фармакология
TPMT наиболее известен своей ролью в метаболизме тиопуриновых препаратов, таких как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . TPMT катализирует S-метилирование тиопуриновых препаратов. Дефекты в гене TPMT приводят к снижению метилирования и уменьшению инактивации 6MP, что приводит к усилению токсичности для костного мозга, что может вызвать миелосупрессию , анемию, склонность к кровотечениям, лейкопению и инфекцию. [8] [9] [10] Аллопуринол ингибирует тиопурин-S-метилтрансферазу, что может увеличить полезность 6-MP. [11]
Диагностическое использование
Рекомендуется измерение активности TPMT до начала лечения пациентов тиопуриновыми препаратами, такими как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . Пациенты с низкой активностью (распространенность 10%) или особенно с отсутствием активности (распространенность 0,3%) подвергаются повышенному риску лекарственной токсичности для костного мозга из-за накопления неметаболизированного лекарственного средства. Reuther et al. обнаружили, что около 5% всех терапий тиопурином неэффективны из-за токсичности. Эту группу нетерпимых можно было бы предвидеть, регулярно измеряя активность TPMT. По-видимому, существует большое количество вариаций мутации TPMT, при этом этнические различия в типах мутаций объясняют различные ответы на 6MP . [9] [12]
Генетические варианты TPMT также были связаны с индуцированной цисплатином ототоксичностью у детей. [13] TPMT теперь включен в список фармакогеномных биомаркеров побочных реакций на цисплатин FDA. [14]
Смотрите также
- Фармакогеномика рака
Рекомендации
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000137364 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021376 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ а б в «Энтрез Ген: тиопурин-S-метилтрансфераза TPMT» . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 2 июля 2012 .
- ^ Ли Д., Шумлански К., Хаутман Дж., Хончел Р., Рохас К., Оверхаузер Дж., Вибен Э.Д., Вайншильбоум Р.М. (март 1995 г.). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы. Клонирование кДНК печени человека и процессированного псевдогена на хромосоме 18q21.1 человека». Drug Metab. Dispos . 23 (3): 398–405. PMID 7628307 .
- ^ Weinshilboum RM, Sladek SL (1980). «Фармакогенетика меркаптопурина: моногенное наследование активности тиопуринметилтрансферазы эритроцитов» . Американский журнал генетики человека . 32 (5): 651–662. PMC 1686086 . PMID 7191632 .
- ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика в ферментах, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Curr. Drug Metab . 8 (6): 554–62. DOI : 10.2174 / 138920007781368890 . PMID 17691917 .
- ^ а б Oncea I, Duley J (2008). «Глава 38: Фармакогенетика тиопуринов». Гудман и Гилман Фармакологические основы терапии (11-е изд.). Медицина доступа Макгроу-Хилла.
- ^ Эванс В.Е. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Ther Drug Monit . 26 (2): 186–91. DOI : 10.1097 / 00007691-200404000-00018 . PMID 15228163 . S2CID 34015182 .
- ^ «Механизм и лекарственное взаимодействие - аллопуринол и азатиоприн и риск подавления костного мозга» . www.ebmconsult.com . Проверено 24 марта 2019 .
- ^ Группа биоинформатики генома, Центр биомолекулярной науки и техники. «Человеческий ген TPMT (uc003ncm.1)» . Браузер генома UCSC . Калифорнийский университет Санта-Крус . Проверено 25 июля 2008 .
- ^ Росс CJ, Katzov-Eckert H, Dubé MP, Brooks B, Rassekh SR, Barhdadi A, Feroz-Zada Y, Visscher H, Brown AM, Rieder MJ, Rogers PC, Phillips MS, Carleton BC, Hayden MR (декабрь 2009 г.). «Генетические варианты TPMT и COMT связаны с потерей слуха у детей, получающих химиотерапию цисплатином». Nat. Genet . 41 (12): 1345–9. DOI : 10.1038 / ng.478 . PMID 19898482 . S2CID 21293339 .
- ^ «Цисплатин» . Наука и исследования (наркотики) . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
дальнейшее чтение
- Рейтер Л.О., Вайнер Б., Сонне Дж., Ларсен Н.Э. (январь 2004 г.). «Распределение генотипа тиопуринметилтрансферазы (TPMT) у толерантных к азатиоприну и нетолерантных пациентов с различными расстройствами. Влияние генотипирования TPMT на прогнозирование токсичности». Евро. J. Clin. Pharmacol . 59 (11): 797–801. DOI : 10.1007 / s00228-003-0698-8 . PMID 14634700 . S2CID 530045 ..
- Крынецкий Е.Ю., Тай Х.Л., Ятс С.Р. и др. (1997). «Генетический полиморфизм тиопурин-S-метилтрансферазы: клиническое значение и молекулярные механизмы». Фармакогенетика . 6 (4): 279–90. DOI : 10.1097 / 00008571-199608000-00001 . PMID 8873214 .
- Крынецкий Э., Эванс В.Е. (2003). «Медикаментозное метилирование в терапии рака: уроки полиморфизма TPMT» . Онкоген . 22 (47): 7403–13. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206944 . PMID 14576848 .
- Corominas H, Baiget M (2004). «Клиническая ценность генотипирования тиопурин-S-метилтрансферазы». Американский журнал фармакогеномики . 4 (1): 1–8. DOI : 10.2165 / 00129785-200404010-00001 . PMID 14987117 . S2CID 1954995 .
- Крынецкий Е.Ю., Эванс В.Е. (2005). «Устранение разрыва между наукой и клинической практикой: полиморфизм тиопурин-S-метилтрансферазы продвигается вперед». Фармакогенетика . 14 (7): 395–6. DOI : 10.1097 / 01.fpc.0000114753.08559.e9 . PMID 15226671 .
- Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG, Hogarth LA (2005). «Клиническое влияние полиморфизмов тиопуринметилтрансферазы на лечение тиопурином». Нуклеозиды Нуклеотиды Нуклеиновые кислоты . 23 (8–9): 1385–91. DOI : 10.1081 / НЦА-200027637 . PMID 15571264 . S2CID 627569 .
- Ли В., Локхарт А.С., Ким Р.Б., Ротенберг М.Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты в химиотерапии рака и разработке лекарств». Онколог . 10 (2): 104–11. DOI : 10.1634 / теонколог.10-2-104 . PMID 15709212 .
- Pierik M, Rutgeerts P, Vlietinck R, Vermeire S (2006). «Фармакогенетика при воспалительном заболевании кишечника» . Мир J. Gastroenterol . 12 (23): 3657–67. DOI : 10,3748 / wjg.v12.i23.3657 . PMC 4087457 . PMID 16773681 .
- Крынецкий EY, Schuetz JD, Galpin AJ, et al. (1995). «Единственная точечная мутация, приводящая к потере каталитической активности тиопурин-S-метилтрансферазы человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 92 (4): 949–53. Bibcode : 1995PNAS ... 92..949K . DOI : 10.1073 / pnas.92.4.949 . PMC 42614 . PMID 7862671 .
- Хончел Р., Аксой И.А., Шумлански С. и др. (1993). «Человеческая тиопуринметилтрансфераза: молекулярное клонирование и экспрессия кДНК клеток карциномы толстой кишки Т84». Мол. Pharmacol . 43 (6): 878–87. PMID 8316220 .
- Глаузер Т.А., Нельсон А.Н., Зембовер Д.Е. и др. (1993). «S-метилирование диэтилдитиокарбамата: данные о катализе тиолметилтрансферазой печени человека и тиопуринметилтрансферазой». J. Pharmacol. Exp. Ther . 266 (1): 23–32. PMID 8392551 .
- Шумлански С., Оттернес Д., Хер С. и др. (1996). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы: клонирование гена человека и характеристика общего полиморфизма». ДНК Cell Biol . 15 (1): 17–30. DOI : 10.1089 / dna.1996.15.17 . PMID 8561894 .
- Tai HL, Krynetski EY, Yates CR и др. (1996). «Дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы: два нуклеотидных перехода определяют наиболее распространенный мутантный аллель, связанный с потерей каталитической активности у кавказцев» . Являюсь. J. Hum. Genet . 58 (4): 694–702. PMC 1914689 . PMID 8644731 .
- Йетс Ч.Р., Крынецкий Э.Ю., Лоеннечен Т. и др. (1997). «Молекулярная диагностика дефицита тиопурин-S-метилтрансферазы: генетические основы непереносимости азатиоприна и меркаптопурина». Аня. Междунар. Med . 126 (8): 608–14. DOI : 10.7326 / 0003-4819-126-8-199704150-00003 . PMID 9103127 . S2CID 23831294 .
- Tai HL, Krynetski EY, Schuetz EG, et al. (1997). «Усиленный протеолиз тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT), кодируемой мутантными аллелями у людей (TPMT * 3A, TPMT * 2): механизмы генетического полиморфизма активности TPMT» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (12): 6444–9. DOI : 10.1073 / pnas.94.12.6444 . PMC 21069 . PMID 9177237 .
- Оттернес Д., Шумлански С., Леннард Л. и др. (1997). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы человека: полиморфизмы последовательности генов». Clin. Pharmacol. Ther . 62 (1): 60–73. DOI : 10.1016 / S0009-9236 (97) 90152-1 . PMID 9246020 . S2CID 22016760 .
- Лейпольд Г., Шютц Э, Хаас Дж. П., Оллерих М. (1997). «Азатиоприн-индуцированная тяжелая панцитопения из-за гомозиготной двухточечной мутации гена тиопуринметилтрансферазы у пациента с ювенильным HLA-B27-ассоциированным спондилоартритом» . Ревматоидный артрит . 40 (10): 1896–8. DOI : 10.1002 / art.1780401026 . PMID 9336428 .
- Крынецкий Е.Ю., Фессинг М.Ю., Ятс С.Р. и др. (1998). «Промоторные и интронные последовательности гена тиопурин-S-метилтрансферазы человека (TPMT), выделенного из геномной библиотеки человека PAC1». Pharm. Res . 14 (12): 1672–8. DOI : 10,1023 / A: 1012111325397 . PMID 9453052 . S2CID 22214838 .
- Spire-Vayron de la Moureyre C, Debuysère H, Sabbagh N и др. (1998). «Обнаружение известных и новых мутаций в гене тиопурин-S-метилтрансферазы с помощью анализа однонитевого конформационного полиморфизма». Гм. Мутат . 12 (3): 177–85. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 12: 3 <177 :: AID-HUMU5> 3.0.CO; 2-E . PMID 9711875 .
Внешние ссылки
- Страница City Assays на тесте TPMT
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P51580 (человеческая тиопурин-S-метилтрансфераза) в PDBe-KB .