Трансформирующий фактор роста бета ( TGF-β ) - это многофункциональный цитокин, принадлежащий к суперсемейству трансформирующих факторов роста, который включает три [1] различных изоформы млекопитающих (TGF-β 1-3, символы HGNC TGFB1 , TGFB2 , TGFB3 ) и многие другие сигнальные белки. . Белки TGFB продуцируются всеми линиями лейкоцитов .
Активированные комплексы TGF-β с другими факторами с образованием комплекса серин / треонинкиназы, который связывается с рецепторами TGF-β . Рецепторы TGF-β состоят из субъединиц рецепторов как 1-го, так и 2-го типа. После связывания TGF-β киназа рецептора типа 2 фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа 1, которая активирует сигнальный каскад. [2] Это приводит к активации различных нижестоящих субстратов и регуляторных белков, вызывая транскрипцию различных генов-мишеней, которые участвуют в дифференцировке, хемотаксисе, пролиферации и активации многих иммунных клеток. [2] [3]
TGF-β секретируется многими типами клеток, включая макрофаги, в латентной форме, в которой он образует комплекс с двумя другими полипептидами, латентным TGF-бета-связывающим белком (LTBP) и ассоциированным с латентностью пептидом (LAP). Сыворотка протеиназ , таких как плазмин катализировать высвобождение активного TGF-бета из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофагов, где латентный комплекс TGF-β связан с CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, активирующие макрофаги, усиливают высвобождение активного TGF-β, способствуя активации плазмина. Макрофаги также могут эндоцитозировать связанные с IgG латентные комплексы TGF-β, которые секретируются плазматическими клетками, а затем высвобождать активный TGF-β во внеклеточную жидкость. [4] Среди его ключевых функций - регулирование воспалительных процессов , особенно в кишечнике. [5] TGF-β также играет решающую роль в дифференцировке стволовых клеток, а также в регуляции и дифференцировке Т-клеток. [6] [7]
Благодаря своей роли в регуляции и дифференцировке иммунных и стволовых клеток, это хорошо изученный цитокин в области рака, аутоиммунных заболеваний и инфекционных заболеваний.
TGF-β надсемейства включает в себя эндогенный рост ингибирующего белки; увеличение экспрессии TGF-β часто коррелирует со злокачественными новообразованиями многих видов рака и дефектом реакции ингибирования роста клеток на TGF-β. Затем его иммуносупрессивные функции начинают преобладать, способствуя онкогенезу. [8] Нарушение регуляции его иммуносупрессивных функций также вовлечено в патогенез аутоиммунных заболеваний, хотя их действие опосредуется окружением других присутствующих цитокинов. [5]
Состав
Основные 3 типа млекопитающих:
- TGF бета 1 - TGFB1 [9] [10]
- TGF бета 2 - TGFB2 [11] [12]
- TGF бета 3 - TGFB3 [13] [14]
Четвертый член, TGF бета 4, был идентифицирован у птиц [15] - TGRB4 (синонимы: фактор бета-4, связанный с кровотечением из эндометрия (EBAF) [ необходима ссылка ] , левый препропротеин [ требуется ссылка ] , LEFTA [ требуется ссылка ] ; слева -Правый фактор определения 2; LEFTYA; фактор определения слева направо A; трансформирующий фактор роста бета-4; белок Lefty-2; белок Lefty-A [16] [17] [18] [19] ). [20]
Четвертый член подсемейства, TGFB4, был идентифицирован у птиц, а пятый, TGFB5, только у лягушек. [15]
Пептидные структуры изоформ TGF-β очень похожи (гомология порядка 70–80%). Все они кодируются как большие предшественники белка ; TGF-β1 содержит 390 аминокислот, а TGF-β2 и TGF-β3 каждый содержат по 412 аминокислот. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20-30 аминокислот, который им необходим для секреции из клетки, про-область, называемую пептидом, связанным с латентностью (LAP - псевдоним: Pro-TGF beta 1, LAP / TGF beta 1), и C-концевую область из 112-114 аминокислот, которая становится зрелой молекулой TGF-β после ее высвобождения из про-области путем протеолитического расщепления. [21] Зрелый белок TGF-β димеризуется с образованием активного белка 25 кДа со многими консервативными структурными мотивами. [22] TGF-β имеет девять остатков цистеина, которые являются консервативными среди его семейства. Восемь образуют дисульфидные связи в белке, чтобы создать структуру цистеинового узла, характерную для суперсемейства TGF-β. Девятый цистеин образует дисульфидную связь с девятым цистеином другого белка TGF-β с образованием димера. [23] Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-β образуют вторичную структуру за счет гидрофобных взаимодействий. Область между пятым и шестым консервативными цистеинами содержит наиболее дивергентную область белков TGF-β, которая экспонируется на поверхности белка и участвует в связывании рецептора и специфичности TGF-β.
Скрытый комплекс TGF-β
Все три TGF-β синтезируются как молекулы-предшественники, содержащие пропептидную область в дополнение к гомодимеру TGF-β. [24] После синтеза гомодимер TGF-β взаимодействует с Latency Associated Peptide (LAP), белком, полученным из N-концевой области продукта гена TGF-β, образуя комплекс, называемый Small Latent Complex (SLC). . Этот комплекс остается в клетке до тех пор, пока не будет связан другим белком, называемым латентным TGF-β-связывающим белком (LTBP), образуя более крупный комплекс, называемый большим скрытым комплексом (LLC). Именно этот LLC секретируется во внеклеточный матрикс (ECM). [25]
В большинстве случаев до того, как секретируется LLC, предшественник TGF-β отщепляется от пропептида, но остается прикрепленным к нему нековалентными связями. [26] После секреции он остается во внеклеточном матриксе в виде инактивированного комплекса, содержащего как LTBP, так и LAP, которые необходимо дополнительно обработать для высвобождения активного TGF-β. [27] Присоединение TGF-β к LTBP происходит за счет дисульфидной связи, которая позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание со своими рецепторами [ необходима цитата ] . Поскольку различные клеточные механизмы требуют различных уровней передачи сигналов TGF-β, неактивный комплекс этого цитокина дает возможность для надлежащего посредничества передачи сигналов TGF-β. [27]
Известны четыре разные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. [28] Мутация или изменение LAP или LTBP может привести к неправильной передаче сигналов TGF-β. Мыши, лишенные LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, соответствующие фенотипам, наблюдаемым у мышей с измененной передачей сигналов TGF-β. [29] Кроме того, определенные изоформы LTBP имеют склонность связываться со специфическими изоформами LAP • TGF-β. Например, сообщается, что LTBP-4 связывается только с TGF-β1 [30], таким образом, мутации в LTBP-4 могут приводить к связанным с TGF-β осложнениям, которые специфичны для тканей, которые преимущественно включают TGF-β1. Более того, структурные различия внутри LAP обеспечивают различные латентные комплексы TGF-β, которые являются селективными, но действуют на специфические стимулы, генерируемые специфическими активаторами.
Активация
Хотя TGF-β играет важную роль в регуляции критической клеточной активности, в настоящее время известно лишь несколько путей активации TGF-β, и полный механизм, лежащий в основе предлагаемых путей активации, еще не изучен. Некоторые из известных путей активации являются клеточными или тканевоспецифичными, а некоторые наблюдаются в различных типах клеток и тканях. [27] [31] Протеазы, интегрины, pH и активные формы кислорода - это лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-β, как обсуждается ниже. [32] [33] [34] Хорошо известно, что нарушения этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым уровням передачи сигналов TGF-β, что может вызвать ряд осложнений, включая воспаление, аутоиммунные нарушения, фиброз, рак и катаракту. [35] [36] В большинстве случаев активированный лиганд TGF-β инициирует сигнальный каскад TGF-β, пока рецепторы TGF-β I и II доступны для связывания. Это происходит из-за высокого сродства между TGF-β и его рецепторами, что позволяет предположить, почему передача сигналов TGF-β задействует латентную систему, чтобы опосредовать его передачу сигналов. [27]
Интегрин-независимая активация
Активация протеазой и металлопротеазой
Плазмин и ряд матриксных металлопротеиназ (ММП) играют ключевую роль в содействии инвазии опухоли и ремоделированию ткани, индуцируя протеолиз нескольких компонентов ВКМ. [32] Процесс активации TGF-β включает высвобождение LLC из матрикса с последующим протеолизом LAP для высвобождения TGF-β к его рецепторам. Известно, что MMP-9 и MMP-2 расщепляют латентный TGF-β. [35] Комплекс LAP содержит чувствительную к протеазе шарнирную область, которая может быть потенциальной мишенью для этого высвобождения TGF-β. [36] Несмотря на то, что было доказано, что ММР играют ключевую роль в активации TGF-β, мыши с мутациями в генах MMP-9 и MMP-2 все еще могут активировать TGF-β и не проявляют каких-либо фенотипов дефицита TGF-β. , это может отражать избыточность среди активирующих ферментов [27], предполагая, что могут быть задействованы другие неизвестные протеазы.
Активация по pH
Кислые условия могут денатурировать LAP. Обработка среды крайними значениями pH (1,5 или 12) приводила к значительной активации TGF-β, как показали радио-рецепторные анализы, тогда как обработка слабой кислотой (pH 4,5) дала только 20-30% активации, достигаемой при pH 1,5. . [37]
Активация реактивными формами кислорода (АФК)
Структура LAP важна для поддержания ее функции. Модификация структуры LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-β и, таким образом, к его активации. Факторы, которые могут вызвать такую модификацию, могут включать гидроксильные радикалы из активных форм кислорода (ROS). TGF-β быстро активировался после облучения ROS in vivo . [33]
Активация тромбоспондином-1
Тромбоспондин-1 (TSP-1) представляет собой матрицеклеточный гликопротеин, обнаруживаемый в плазме здоровых пациентов с уровнями в диапазоне 50–250 нг / мл. [38] Известно, что уровни TSP-1 повышаются в ответ на травму и во время развития. [39] TSP-1 активирует латентный TGF-бета [40] , образуя прямые взаимодействия с латентным комплексом TGF-β и индуцируя конформационную перестройку, предотвращающую его связывание со зрелым TGF-β. [41]
Активация альфа (V), содержащим интегрины
Общая тема участия интегринов в латентной активации TGF-β1 возникла в результате исследований, в которых изучались мутации / нокауты интегрина β6, [42] интегрина αV, [43] интегрина β8 и LAP. Эти мутации продуцировали фенотипы, которые были подобны фенотипам, наблюдаемым у мышей с нокаутом TGF-β1. [44] В настоящее время предложены две модели того, как αV-содержащие интегрины могут активировать латентный TGF-β1; первая предложенная модель индуцирует конформационные изменения в латентном комплексе TGF-β1 и, следовательно, высвобождает активный TGF-β1, а вторая модель работает по протеазозависимому механизму. [34]
Путь механизма изменения конформации (без протеолиза)
Интегрин αVβ6 был первым интегрином, который был идентифицирован как активатор TGF-β1. [27] LAP содержат мотив RGD, который распознается подавляющим большинством интегринов αV, [45] и интегрин αVβ6 может активировать TGF-β1 путем связывания с мотивом RGD, присутствующим в LAP-β1 и LAP-β3. [46] После связывания он индуцирует опосредованные адгезией клеточные силы, которые транслируются в биохимические сигналы, которые могут привести к высвобождению / активации TGFb из его латентного комплекса. [47] Этот путь был продемонстрирован для активации TGF-β в эпителиальных клетках и не связывает MMPs. [48]
Механизм активации, зависящий от интегриновой протеазы
Поскольку MMP-2 и MMP-9 могут активировать TGF-β посредством протеолитической деградации латентного TGF-бета-комплекса, [35] αV-содержащие интегрины активируют TGF-β1, создавая тесную связь между латентным TGF-β-комплексом и MMP. Предполагается, что интегрины αVβ6 и αVβ3 одновременно связывают латентный комплекс TGF-β1 и протеиназы, одновременно вызывая конформационные изменения LAP и секвестрируя протеазы в непосредственной близости. Независимо от вовлечения ММП, этот механизм по-прежнему требует ассоциации интегринов, что делает его непротеолитическим путем. [34] [49]
Сигнальные пути
Каноническая передача сигналов: путь SMAD
Smads - это класс внутриклеточных сигнальных белков и факторов транскрипции для семейства сигнальных молекул TGF-β. Этот путь концептуально напоминает путь передачи сигнала Jak-STAT, характеризующийся активацией рецепторов цитокинов, участвующих, например, в пути переключения изотипа В-клеток. Как указывалось ранее, связывание лиганда TGF-β с рецептором TGF-β, киназа рецептора типа 2 фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа 1, которая активирует сигнальный каскад. В случае Smad, активируемые рецептором Smads фосфорилируются киназой рецептора TGF-β типа 1, и они переходят в комплекс с другими Smads, которые способны перемещаться в ядро клетки, чтобы индуцировать транскрипцию различных эффекторов. [50]
Более конкретно, активированные комплексы TGF-β связываются с доменом 2 типа рецептора TGF-β, который затем рекрутирует и фосфорилирует рецептор типа 1. Затем рецептор типа 1 рекрутирует и фосфорилирует регулируемый рецептором SMAD (R-SMAD). Затем R-SMAD связывается с общим SMAD (coSMAD) SMAD4 и образует гетеродимерный комплекс. Затем этот комплекс попадает в ядро клетки, где он действует как фактор транскрипции для различных генов, включая те, которые активируют путь митоген-активируемой протеинкиназы 8, который запускает апоптоз . Путь SMAD регулируется ингибированием обратной связи. SMAD6 и SMAD7 могут блокировать рецепторы типа I. [51] Имеются также существенные доказательства того, что TGF-β-зависимая передача сигналов через путь SMAD-3 отвечает за многие из ингибирующих функций TGF-β, обсуждаемых в следующих разделах, и, таким образом, участвует в онкогенезе. [52]
Smads - не единственные пути передачи сигналов, регулируемые TGFβ. Сигнальные белки, отличные от Smad, могут инициировать параллельную передачу сигналов, которая в конечном итоге взаимодействует с Smads или перекрестно взаимодействует с другими основными сигнальными путями. Среди них семейство митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), которое включает внеклеточные регулируемые киназы (ERK1 и 2), N-концевые киназы Jun (JNK) и p38 MAPK, играют важную роль в передаче сигналов TGFß. [53] ERK 1 и 2 активируются посредством пути Raf - Ras - MEK1 / 2, индуцированного митогенными стимулами, такими как эпидермальный фактор роста [54], тогда как JNK и p38 MAPK активируются киназой MAPK, которая активируется TGFβ. -активированная киназа-1 (ТАК1) при стрессовых стимулах. [55]
Апоптоз по пути DAXX
TGF-β вызывает апоптоз или запрограммированную гибель клеток в лимфоцитах и гепатоцитах человека. Важность этой функции очевидна для мышей с дефицитом TGF-β, у которых наблюдается гиперпролиферация и нерегулируемый аутоиммунитет. [47] В отдельном пути апоптоза от ассоциации ассоциированного со смертью белка 6 (DAXX) с рецептором смерти Fas , есть доказательства ассоциации и связывания между DAXX и киназой рецептора TGF-β типа 2, где DAXX связывается с C -концевая область рецептора TGF-β типа 2. [56] Точный молекулярный механизм неизвестен, но в целом DAXX затем фосфорилируется гомеодомен-взаимодействующей протеинкиназой 2 (HIPK2), которая затем активирует индуцирующую сигнал апоптоза киназу 1 (ASK1), которая затем активирует Путь аминоконцевой киназы Jun (JNK) и, следовательно, апоптоз, как видно на левой панели соседнего изображения. [57] [58]
Ингибиторы рецептора TGFβ
RepSox представляет собой селективный ингибитор TGFβRI / ALK5 , который ингибирует связывание АТФ с TGFβRI и последующее фосфорилирование TGFβRI, тем самым подавляя передачу сигналов TGF-β. [59] Также SB-431542 [60] и A83-01 [61] ингибируют TGFβRI / ALK5 и рецептор типа I ALK4 / 7. Галунисертиб является селективным и мощным ингибитором киназы TGFβRI. [62]
Воздействие на иммунные клетки
Т-лимфоциты
TGF-β1 играет роль в индукции от CD4 + Т - клеток обоих индуцированных Tregs (iTregs), которые имеют регуляторную функцию, а Т ч клетки 17 , которые секретируют провоспалительные цитокины. [63] [64]
Один только TGF-β1 ускоряет экспрессию Foxp3 и дифференцировку Treg из активированных Т-хелперных клеток, и механизм этой дифференцировки неизвестен как для индуцированных Т-регуляторных клеток, так и для природных Т-регуляторных клеток. На моделях мышей эффект TGF-β1, по-видимому, зависит от возраста. [65]
Исследования показывают, что нейтрализация TGF-β1 in vitro подавляет дифференцировку хелперных Т-клеток в клетки T h 17. Роль TGF-β1 в генерации клеток T h 17 противоречит его доминирующей концепции как противовоспалительного цитокина; однако общая потребность между воспалительными и противовоспалительными иммунными клетками предполагает, что дисбаланс между этими двумя типами клеток может быть важной связью с аутоиммунитетом. [63] Совместная активация IL-6 из активированных дендритных клеток, которая служит для активации фактора транскрипции STAT3 , необходима в дополнение к TGF-β1 для дифференцировки клеток T h 17. Однако молекулярный механизм дифференцировки T h 17 до конца не изучен. [65] Поскольку клетки T h 17 отличаются от клонов T h 1 и T h 2 тем, что они, как было показано, способны выполнять регуляторные функции, это является дополнительным доказательством регуляторной функции TGF-β1 в иммунной системе. [66]
В-лимфоциты
TGF-β в основном оказывает ингибирующее действие на В-лимфоциты. TGF-β подавляет пролиферацию В-клеток. Точный механизм неизвестен, но есть доказательства того, что TGF-β ингибирует пролиферацию В-клеток, индуцируя фактор транскрипции Id3, индуцируя экспрессию ингибитора 21 циклин-зависимой киназы (регулятор прохождения клеточного цикла через фазы G1 и S), и репрессия других ключевых регуляторных генов, таких как c-myc и ATM. [67] [68] CD40, ключевая молекула поверхности в активации врожденного иммунного ответа, может индуцировать экспрессию Smad7, чтобы отменить ингибирование роста В-клеток, индуцированное TGF-β. [69] TGF-β также блокирует активацию В-клеток и способствует переключению классов IgA как в человеческих, так и в мышиных В-клетках, а также выполняет функцию ингибирования продукции антител. [67]
TGF-β также вызывает апоптоз незрелых или находящихся в состоянии покоя В-клеток; механизм неизвестен, но может перекрываться с его антипролиферативным путем. Было показано, что TGF-β подавляет c-myc, как и при подавлении пролиферации В-клеток. Также известно, что он индуцирует ингибитор NF-κB IKBa, ингибируя активацию NF-κB. [70] NF-κB представляет собой фактор транскрипции, который регулирует выработку цитокинов, таких как IL-1, TNF-a и дефенсины, хотя его функция в апоптозе может быть отдельной от этой функции.
Макрофаги
В литературе существует общее мнение, что TGF-β стимулирует покоящиеся моноциты и ингибирует активированные макрофаги. Для моноцитов было показано, что TGF-β действует как хемоаттрактант, а также как усилитель воспалительной реакции. [71] Однако также было показано, что TGF-β подавляет продукцию воспалительных цитокинов в моноцитах и макрофагах, вероятно, за счет вышеупомянутого ингибирования NF-κB. [72] Это противоречие может быть связано с тем, что эффект TGF-β, как было показано, сильно зависит от контекста. [73]
Считается, что TGF-β играет роль в альтернативной активации макрофагов, наблюдаемой у худых мышей, и эти макрофаги поддерживают противовоспалительный фенотип. Этот фенотип теряется у мышей с ожирением, у которых не только больше макрофагов, чем у худых мышей, но также и классически активированные макрофаги, которые выделяют TNF-α и другие провоспалительные цитокины, которые вносят вклад в хронически провоспалительную среду. [74]
Клеточный цикл
TGF-β играет решающую роль в регуляции клеточного цикла , блокируя прохождение фазы G1 . TGF-β вызывает синтез белков p15 и p21, которые блокируют комплекс циклин: CDK, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом, TGF-β блокирует продвижение через фазу G1 цикла. [75] Таким образом, TGF-β подавляет экспрессию c-myc , гена, который участвует в развитии клеточного цикла G1. [75]
Клиническое значение
Рак
В нормальных клетках TGF-β, действуя через свой сигнальный путь, останавливает клеточный цикл на стадии G1, чтобы остановить пролиферацию, индуцировать дифференцировку или способствовать апоптозу. Во многих раковых клетках части сигнального пути TGF-β мутированы, и TGF-β больше не контролирует клетку. Эти раковые клетки размножаются. Окружающие стромальные клетки (фибробласты) также размножаются. Обе клетки увеличивают выработку TGF-β. Этот TGF-β действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Он вызывает иммуносупрессию и ангиогенез , что делает рак более инвазивным. [76] TGF-β также превращает эффекторные Т-клетки, которые обычно атакуют рак с помощью воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) Т-клетки, которые выключают воспалительную реакцию. Целостность нормальной ткани сохраняется за счет обратных взаимодействий между различными типами клеток, которые экспрессируют молекулы адгезии и секретируют цитокины. Нарушение этих механизмов обратной связи при раке повреждает ткань. Когда передача сигналов TGF-β не может контролировать активность NF-κB в раковых клетках, это имеет как минимум два потенциальных эффекта: во-первых, он позволяет злокачественной опухоли сохраняться в присутствии активированных иммунных клеток, а во-вторых, раковая клетка переживает иммунные клетки. потому что он выживает в присутствии апоптотических и противовоспалительных медиаторов. [77]
Туберкулез
Было показано, что инфекция Mycobacterium tuberculosis (Mtb) или туберкулез приводит к повышению уровня активного TGF-β в легких. [78] [79] Из-за широкого диапазона подавляющих эффектов TGF-β на иммунные клетки компьютерное моделирование предсказало, что блокада TGF-β может улучшить иммунные ответы и исход инфекции. [80] Исследования на животных моделях также показали, что TGF-β ослабляет иммунные ответы, а устранение передачи сигналов TGF-β приводит к усилению Т-клеточного ответа и снижению бактериальной нагрузки. [81] [82] [83] Таким образом, терапия, блокирующая TGF-β, может иметь потенциал для улучшения терапии туберкулеза.
Болезнь сердца
Одно исследование на животных предполагает, что холестерин подавляет чувствительность сердечно-сосудистых клеток к TGF-β и его защитные свойства, тем самым позволяя развиваться атеросклерозу и сердечным заболеваниям , в то время как статины , препараты, снижающие уровень холестерина, могут усиливать реакцию сердечно-сосудистых клеток на защитное действие. TGF-β. [84]
TGF-β участвует в регенерации сердца рыбок данио.
Синдром Марфана
TGF-β сигнализации вероятно , также играет важную роль в патогенезе синдрома Марфана , [85] заболевание , характеризующееся непропорциональной высоты, арахнодактилия , вывих хрусталика и сердечные осложнения , такие как опущение митрального клапана и расширение аорты , увеличивая вероятность аорты . Хотя основным дефектом синдрома Марфана является неправильный синтез гликопротеина фибриллина I, обычно важного компонента эластических волокон , было показано, что фенотип синдрома Марфана можно облегчить добавлением антагониста TGF-β к пораженным мышам. [86] Это говорит о том, что, хотя симптомы синдрома Марфана могут казаться совместимыми с заболеванием соединительной ткани, механизм, скорее всего, связан со снижением секвестрации TGF-β фибриллином. [87]
Синдром Лойса-Дитца
Передача сигналов TGF-β также нарушается при синдроме Лойса-Дитца, который вызывается мутациями рецептора TGF-β.
Ожирение и диабет
Сигнальный путь TGF-β / SMAD3 важен для регуляции гомеостаза глюкозы и энергии и может играть роль в диабетической нефропатии .
Как отмечалось выше в разделе о макрофагах, потеря передачи сигналов TGF-β при ожирении является одним из факторов воспалительной среды, возникающей в случае ожирения. [74]
Индуцированные Т-регуляторные клетки (iTreg), стимулированные TGF-β в присутствии IL-2 , подавляли развитие экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), животной модели рассеянного склероза (MS), посредством ответа, опосредованного Foxp3 и IL-10. . Это предполагает возможную роль TGF-β и iTreg в регуляции и лечении MS. [88]
Сниженные уровни TGF-β наблюдались у пациентов с диагнозом рассеянный склероз. [89] Его роль в развитии рассеянного склероза можно объяснить ролью TGF-β в регуляции апоптоза клеток T h 17 . [89] Когда уровни TGF-β снижаются, они не могут индуцировать апоптоз клеток T h 17. [89] Клетки T h 17 секретируют TNF-α, который индуцирует демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1. [90] Снижение уровня TGF-β приводит к увеличению T h 17 клеток и, следовательно, повышению уровня TNFα. [89] В результате происходит демиелинизация нейронов. [89] Также было обнаружено, что TGF-β индуцирует рост олигодендроцитов ( клеток, продуцирующих миелиновую оболочку ). [89] Следовательно, снижение уровня TGF-β во время рассеянного склероза также может предотвращать ремиелинизацию нейронов. [89]
Неврологический
Более высокие концентрации TGF-β обнаруживаются в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контрольными субъектами [91], что указывает на возможную роль в нейродегенеративном каскаде, ведущем к симптомам и патологии болезни Альцгеймера. Роль TGF-β в дисфункции нейронов остается активной областью исследований. [92] [93]
Другой
Сообщалось о сверхактивном пути TGF-β с увеличением TGF-β2 [94] в исследованиях пациентов, страдающих кератоконусом . [95]
Имеются убедительные доказательства, полученные на животных и в некоторых исследованиях на людях, что TGF-β в грудном молоке может быть ключевым иммунорегуляторным фактором в развитии иммунного ответа младенца, снижая риск атопического заболевания или аутоиммунитета. [96]
Старение кожи частично вызвано TGF-β , который уменьшает количество подкожного жира, что придает коже приятный внешний вид и текстуру. TGF-β делает это, блокируя превращение дермальных фибробластов в жировые клетки ; из-за меньшего количества жировых клеток, обеспечивающих поддержку, кожа становится обвисшей и морщинистой. Подкожный жир также производит кателицидин , пептид, который борется с бактериальными инфекциями. [97] [98]
Смотрите также
- Анита Робертс , молекулярный биолог, впервые обнаружившая TGF-β.
Рекомендации
- ^ Мэн, Сяо-мин; Николич-Патерсон, Дэвид Дж .; Лан, Хуэй Яо (25 апреля 2016 г.). «TGF-β: главный регулятор фиброза» . Обзоры природы Нефрология . 12 (6): 325–338. DOI : 10.1038 / nrneph.2016.48 . ISSN 1759-5061 . PMID 27108839 . S2CID 25871413 .
- ^ а б Massagué J (октябрь 2012 г.). «Передача сигналов TGFβ в контексте» . Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология . 13 (10): 616–30. DOI : 10.1038 / nrm3434 . PMC 4027049 . PMID 22992590 .
- ^ Накао А., Афрахте М., Морен А., Накаяма Т., Кристиан Дж. Л., Хеучел Р. и др. (Октябрь 1997 г.). «Идентификация Smad7, TGFbeta-индуцибельного антагониста передачи сигналов TGF-beta». Природа . 389 (6651): 631–5. Bibcode : 1997Natur.389..631N . DOI : 10,1038 / 39369 . PMID 9335507 . S2CID 4311145 .
- ^ Сигнальный шлюз AfCS - центр обработки данных - описание лиганда
- ^ а б Letterio JJ, Roberts AB (апрель 1998 г.). «Регуляция иммунных ответов с помощью TGF-бета» . Ежегодный обзор иммунологии . 16 (1): 137–61. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.16.1.137 . PMID 9597127 .
- ^ Massagué J, Xi Q (июль 2012 г.). «TGF-β контроль генов дифференцировки стволовых клеток» . Письма FEBS . 586 (14): 1953-8. DOI : 10.1016 / j.febslet.2012.03.023 . PMC 3466472 . PMID 22710171 .
- ^ Ли МО, Флавелл Р.А. (август 2008 г.). «TGF-beta: мастер на всех торгах Т-клетками» . Cell . 134 (3): 392–404. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.07.025 . PMC 3677783 . PMID 18692464 .
- ^ Massagué J, Blain SW, Lo RS (октябрь 2000 г.). «Передача сигналов TGFbeta при контроле роста, раке и наследственных нарушениях». Cell . 103 (2): 295–309. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 00121-5 . PMID 11057902 . S2CID 15482063 .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 190180
- ^ Доступный номер универсального белкового ресурса P01137 в UniProt .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 190220
- ^ Доступный номер универсального белкового ресурса P61812 в UniProt .
- ^ Интернет Менделирующее наследование в человеке (OMIM): 190230
- ^ Универсальный ресурсный номер белка P10600 в UniProt .
- ^ а б Робертс А.Б., Ким С.Дж., Нома Т., Глик А.Б., Лафьятис Р., Лехлейдер Р. и др. (1991). «Множественные формы TGF-бета: разные промоторы и дифференциальная экспрессия». Симпозиум Фонда Ciba . Симпозиумы Фонда Новартис. 157 : 7–15, обсуждение 15–28. DOI : 10.1002 / 9780470514061.ch2 . ISBN 9780470514061. PMID 1906395 .
- ^ Jugessur A, Shi M, Gjessing HK, Lie RT, Wilcox AJ, Weinberg CR, et al. (Июль 2010 г.). «Материнские гены и лицевые расщелины у потомства: всесторонний поиск генетических ассоциаций в двух популяционных исследованиях расщелин в Скандинавии» . PLOS ONE . 5 (7): e11493. Bibcode : 2010PLoSO ... 511493J . DOI : 10.1371 / journal.pone.0011493 . PMC 2901336 . PMID 20634891 .
- ^ He C, Kraft P, Chasman DI, Buring JE, Chen C, Hankinson SE и др. (Ноябрь 2010 г.). «Крупномасштабное исследование ассоциации генов-кандидатов возраста менархе и возраста естественной менопаузы» . Генетика человека . 128 (5): 515–27. DOI : 10.1007 / s00439-010-0878-4 . PMC 2967297 . PMID 20734064 .
- ^ Оцуки Т., Ота Т., Нисикава Т., Хаяси К., Судзуки Ю., Ямамото Дж. И др. (2005). «Сигнальная последовательность и ключевое слово ловушка in silico для отбора полноразмерных кДНК человека, кодирующих секрецию или мембранные белки из библиотек олигокапированных кДНК» . Исследования ДНК . 12 (2): 117–26. DOI : 10.1093 / dnares / 12.2.117 . PMID 16303743 .
- ^ Корнет П.Б., Галант С., Экхаут Ю., Куртуа П.Дж., Марбэ Е., Генриет П. (февраль 2005 г.). «Регулирование экспрессии матриксной металлопротеиназы-9 / желатиназы B и активации стероидами яичников и LEFTY-A / фактором, связанным с кровотечением из эндометрия, в эндометрии человека» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 90 (2): 1001–11. DOI : 10.1210 / jc.2004-1277 . PMID 15536155 .
- ^ Табибзаде С., Котхапалли Р., Буюксал I. (июль 1997 г.). «Отчетливая опухолеспецифическая экспрессия TGFB4 (ebaf) *, нового человеческого гена суперсемейства TGF-бета». Границы биологических наук . 2 : а18-25. DOI : 10.2741 / A158 . PMID 9230066 .
- ^ Халил Н (декабрь 1999 г.). «TGF-beta: от скрытого к активному». Микробы и инфекции . 1 (15): 1255–63. DOI : 10.1016 / S1286-4579 (99) 00259-2 . PMID 10611753 .
- ^ Херпин А., Лелонг С., Фаврель П. (май 2004 г.). «Трансформирующие белки, связанные с фактором роста бета: наследственное и широко распространенное суперсемейство цитокинов у многоклеточных животных». Развитие и сравнительная иммунология . 28 (5): 461–85. DOI : 10.1016 / j.dci.2003.09.007 . PMID 15062644 .
- ^ Даопин С., Пьез К.А., Огава И., Дэвис Д.Р. (июль 1992 г.). «Кристаллическая структура трансформирующего фактора роста-бета 2: необычная складка для суперсемейства» . Наука . 257 (5068): 369–73. Bibcode : 1992Sci ... 257..369D . DOI : 10.1126 / science.1631557 . PMID 1631557 .
- ^ Derynck R, Jarrett JA, Chen EY, Eaton DH, Bell JR, Assoian RK и др. (1985). «Человеческий трансформирующий фактор роста бета, комплементарная последовательность ДНК и экспрессия в нормальных и трансформированных клетках» . Природа . 316 (6030): 701–5. Bibcode : 1985Natur.316..701D . DOI : 10.1038 / 316701a0 . PMID 3861940 . S2CID 4245501 .
- ^ Рифкин Д.Б. (март 2005 г.). «Скрытые трансформирующие белки, связывающие фактор роста-бета (TGF-бета): организаторы доступности TGF-бета» . Журнал биологической химии . 280 (9): 7409–12. DOI : 10.1074 / jbc.R400029200 . PMID 15611103 .
- ^ Дюбуа С.М., Лаприз М.Х., Бланшетт Ф., Джентри Л.Е., Ледук Р. (май 1995 г.). «Обработка прекурсора трансформирующего фактора роста бета 1 с помощью фуринконвертазы человека» . Журнал биологической химии . 270 (18): 10618–24. DOI : 10.1074 / jbc.270.18.10618 . PMID 7737999 .
- ^ а б в г д е Аннес Дж. П., Мангер Дж. С., Рифкин Д. Б. (январь 2003 г.). «Осмысление скрытой активации TGFbeta» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 2): 217–24. DOI : 10,1242 / jcs.00229 . PMID 12482908 .
- ^ Сахаринен Дж., Хюйтияйнен М., Тайпале Дж., Кески-Оя Дж. (Июнь 1999 г.). «Скрытые трансформирующие белки, связывающие фактор роста-бета (LTBP) - структурные белки внеклеточного матрикса для нацеливания на действие TGF-бета». Обзоры цитокинов и факторов роста . 10 (2): 99–117. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00010-6 . PMID 10743502 .
- ^ Sterner-Kock A, Thorey IS, Koli K, Wempe F, Otte J, Bangsow T. и др. (Сентябрь 2002 г.). «Нарушение гена, кодирующего латентный трансформирующий белок 4, связывающий бета-фактор роста (LTBP-4), вызывает аномальное развитие легких, кардиомиопатию и колоректальный рак» . Гены и развитие . 16 (17): 2264–73. DOI : 10,1101 / gad.229102 . PMC 186672 . PMID 12208849 .
- ^ Сахаринен Дж., Кески-Оя Дж. (Август 2000 г.). «Мотив специфической последовательности 8-Cys повторов связывающих TGF-бета белков, LTBP, создает поверхность гидрофобного взаимодействия для связывания небольшого латентного TGF-бета» . Молекулярная биология клетки . 11 (8): 2691–704. DOI : 10.1091 / mbc.11.8.2691 . PMC 14949 . PMID 10930463 .
- ^ ten Dijke P, Hill CS (май 2004 г.). «Новые сведения о передаче сигналов TGF-beta-Smad». Направления биохимических наук . 29 (5): 265–73. DOI : 10.1016 / j.tibs.2004.03.008 . PMID 15130563 .
- ^ а б Стетлер-Стивенсон WG, Aznavoorian S, Liotta LA (1993). «Взаимодействие опухолевых клеток с внеклеточным матриксом во время инвазии и метастазирования» . Ежегодный обзор клеточной биологии . 9 : 541–73. DOI : 10.1146 / annurev.cb.09.110193.002545 . PMID 8280471 .
- ^ а б Barcellos-Hoff MH, Dix TA (сентябрь 1996 г.). «Редокс-опосредованная активация латентного трансформирующего фактора роста бета 1» . Молекулярная эндокринология . 10 (9): 1077–83. DOI : 10,1210 / me.10.9.1077 . PMID 8885242 .
- ^ а б в Wipff PJ, Hinz B (сентябрь 2008 г.). «Интегрины и активация латентного трансформирующего фактора роста бета1 - интимная связь». Европейский журнал клеточной биологии . 87 (8–9): 601–15. DOI : 10.1016 / j.ejcb.2008.01.012 . PMID 18342983 .
- ^ а б в Ю. К., Стаменкович И. (январь 2000 г.). «Локализованная на клеточной поверхности матриксная металлопротеиназа-9 протеолитически активирует TGF-бета и способствует инвазии опухоли и ангиогенезу» . Гены и развитие . 14 (2): 163–76. PMC 316345 . PMID 10652271 .
- ^ а б Тайпале Дж., Миязоно К., Хелдин С.Х., Кески-Оджа Дж. (Январь 1994 г.). «Скрытый трансформирующий фактор роста-бета 1 связывается с внеклеточным матриксом фибробластов через латентный белок, связывающий TGF-бета» . Журнал клеточной биологии . 124 (1–2): 171–81. DOI : 10,1083 / jcb.124.1.171 . PMC 2119892 . PMID 8294500 .
- ^ Lyons RM, Keski-Oja J, Moses HL (май 1988 г.). «Протеолитическая активация латентного трансформирующего фактора роста-бета из среды, кондиционированной фибробластами» . Журнал клеточной биологии . 106 (5): 1659–65. DOI : 10,1083 / jcb.106.5.1659 . PMC 2115066 . PMID 2967299 .
- ^ Бут WJ, Berndt MC (июль 1987 г.). «Тромбоспондин в клинических болезненных состояниях». Семинары по тромбозу и гемостазу . 13 (3): 298–306. DOI : 10,1055 / с-2007-1003505 . PMID 3317840 .
- ^ Raugi GJ, Olerud JE, Gown AM (декабрь 1987 г.). «Тромбоспондин в ранней раневой ткани человека». Журнал следственной дерматологии . 89 (6): 551–4. DOI : 10.1111 / 1523-1747.ep12461198 . PMID 3680981 .
- ^ Шульц-Черри С., Мерфи-Ульрих Дж. Э. (август 1993 г.). «Тромбоспондин вызывает активацию латентного трансформирующего фактора роста бета, секретируемого эндотелиальными клетками по новому механизму» . Журнал клеточной биологии . 122 (4): 923–32. DOI : 10,1083 / jcb.122.4.923 . PMC 2119591 . PMID 8349738 .
- ^ Мерфи-Ульрих JE, Poczatek M (2000). «Активация латентного TGF-бета тромбоспондином-1: механизмы и физиология». Обзоры цитокинов и факторов роста . 11 (1–2): 59–69. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (99) 00029-5 . PMID 10708953 .
- ^ Хуанг XZ, Wu JF, Cass D, Erle DJ, Corry D, Young SG и др. (Май 1996 г.). «Инактивация гена субъединицы интегрина бета 6 показывает роль эпителиальных интегринов в регуляции воспаления в легких и коже» . Журнал клеточной биологии . 133 (4): 921–8. DOI : 10,1083 / jcb.133.4.921 . PMC 2120829 . PMID 8666675 .
- ^ Бейдер Б.Л., Рейберн Х., Кроули Д., Хайнс РО (ноябрь 1998 г.). «Обширный васкулогенез, ангиогенез и органогенез предшествуют летальности у мышей, лишенных всех интегринов альфа v». Cell . 95 (4): 507–19. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81618-9 . PMID 9827803 . S2CID 13076974 .
- ^ Шулл М.М., Ормсби И., Кир А.Б., Павловски С., Диболд Р.Дж., Инь М. и др. (Октябрь 1992 г.). «Целенаправленное нарушение гена трансформирующего фактора роста-бета 1 мыши приводит к мультифокальному воспалительному заболеванию» . Природа . 359 (6397): 693–9. Bibcode : 1992Natur.359..693S . DOI : 10.1038 / 359693a0 . PMC 3889166 . PMID 1436033 .
- ^ Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB (сентябрь 1998 г.). «Взаимодействие между факторами роста и интегринами: латентные формы трансформирующего фактора роста-бета являются лигандами для интегрина alphavbeta1» . Молекулярная биология клетки . 9 (9): 2627–38. CiteSeerX 10.1.1.492.5809 . DOI : 10.1091 / mbc.9.9.2627 . PMC 25536 . PMID 9725916 .
- ^ Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J и др. (Февраль 1999 г.). «Интегрин альфа v бета 6 связывает и активирует латентный TGF бета 1: механизм регуляции легочного воспаления и фиброза». Cell . 96 (3): 319–28. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80545-0 . PMID 10025398 .
- ^ а б Kulkarni AB, Huh CG, Becker D, Geiser A, Lyght M, Flanders KC и др. (Январь 1993 г.). «Преобразование нулевой мутации бета-1 фактора роста у мышей вызывает чрезмерную воспалительную реакцию и преждевременную смерть» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 770–4. Bibcode : 1993PNAS ... 90..770K . DOI : 10.1073 / pnas.90.2.770 . PMC 45747 . PMID 8421714 .
- ^ Тейлор А.В. (январь 2009 г.). «Обзор активации TGF-бета в иммунитете» . Журнал биологии лейкоцитов . 85 (1): 29–33. DOI : 10,1189 / jlb.0708415 . PMC 3188956 . PMID 18818372 .
- ^ Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, et al. (Апрель 2002 г.). «Интегрин альфа (v) бета8 опосредует эпителиальный гомеостаз посредством MT1-MMP-зависимой активации TGF-beta1» . Журнал клеточной биологии . 157 (3): 493–507. DOI : 10.1083 / jcb.200109100 . PMC 2173277 . PMID 11970960 .
- ^ Деринк Р., Чжан И, Фэн XH (декабрь 1998 г.). «Smads: активаторы транскрипции TGF-бета-ответов». Cell . 95 (6): 737–40. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81696-7 . PMID 9865691 . S2CID 17711163 .
- ^ Деринк Р., Чжан Ю.Е. (октябрь 2003 г.). «Smad-зависимые и Smad-независимые пути передачи сигналов в семействе TGF-бета». Природа . 425 (6958): 577–84. Bibcode : 2003Natur.425..577D . DOI : 10.1038 / nature02006 . PMID 14534577 . S2CID 4419607 .
- ^ Letterio JJ (август 2005 г.). «Передача сигналов TGF-бета в Т-клетках: роль в лимфоидной и эпителиальной неоплазии» . Онкоген . 24 (37): 5701–12. DOI : 10.1038 / sj.onc.1208922 . PMID 16123803 .
- ^ Чжан Е (февраль 2017 г.). «Не-Smad сигнальные пути семейства TGF-β» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 9 (2): a022129. DOI : 10.1101 / cshperspect.a022129 . PMC 5287080 . PMID 27864313 .
- ^ Роскоски Р. (август 2012 г.). «Киназы ERK1 / 2 MAP: структура, функция и регуляция». Фармакологические исследования . 66 (2): 105–43. DOI : 10.1016 / j.phrs.2012.04.005 . PMID 22569528 .
- ^ Chen IT, Hsu PH, Hsu WC, Chen NJ, Tseng PH (июль 2015 г.). «Полиубиквитинирование трансформирующей β-активированной киназы 1 фактора роста (TAK1) в остатке лизина 562 регулирует TLR4-опосредованную активацию JNK и p38 MAPK» . Научные отчеты . 5 : 12300. Bibcode : 2015NatSR ... 512300C . DOI : 10.1038 / srep12300 . PMC 4507259 . PMID 26189595 .
- ^ Ян Х, Хосрави-Фар Р., Чанг Х.Й., Балтимор Д. (июнь 1997 г.). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, активирующий JNK и апоптоз» . Cell . 89 (7): 1067–76. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80294-9 . PMC 2989411 . PMID 9215629 .
- ^ Перлман Р., Шиманн В.П., Брукс М.В., Лодиш Х.Ф., Вайнберг Р.А. (август 2001 г.). «Апоптоз, индуцированный TGF-бета, опосредуется адаптерным белком Daxx, который способствует активации JNK». Природа клеточной биологии . 3 (8): 708–14. DOI : 10.1038 / 35087019 . PMID 11483955 . S2CID 20435808 .
- ^ Хофманн Т.Г., Столлберг Н., Шмитц М.Л., Уилл Х. (декабрь 2003 г.). «HIPK2 регулирует индуцированную трансформирующим фактором роста-бета активацию c-Jun NH (2) -концевой киназы и апоптоз в клетках гепатомы человека». Исследования рака . 63 (23): 8271–7. PMID 14678985 .
- ↑ Tu, WZ, Fu, YB, & Xie, X. (2019). RepSox, низкомолекулярный ингибитор рецептора TGFβ, вызывает коричневый адипогенез и потемнение белых адипоцитов. Acta Pharmacologica Sinica, 40 (12), 1523-1531. PMID 31235818 PMC 7471457 дои : 10.1038 / s41401-019-0264-2
- ^ Инман GJ, Николас FJ, Каллахан JF, Харлинг JD, Гастер LM, Reith AD, Laping NJ, Hill CS. SB-431542 является мощным и специфическим ингибитором трансформирующего фактора роста-бета суперсемейства активиноподобного типа I рецепторов киназы (ALK) ALK4, ALK5 и ALK7. Mol Pharmacol. 2002; 62: 65–74. PMID 12065756 дои : 10,1124 / mol.62.1.65
- ^ Тохо, М., Хамашима Ю., Ханьюй, А., Kajimoto, Т., Saitoh, М., Miyazono, К., ... & Имамура, Т. (2005). Ингибитор ALK-5 A-83-01 подавляет передачу сигналов Smad и эпителиально-мезенхимальный переход, трансформируя фактор роста-β. Онкология, 96 (11), 791-800. PMID 16271073 дои : 10.1111 / j.1349-7006.2005.00103.x
- ^ Йинглинг, JM, МакМиллен, WT, Ян, Л., Хуанг, Х., Сойер, JS, Графф, Дж, ... & Дрисколл, К.Э. (2018). Доклиническая оценка галунизертиба (моногидрат LY2157299), первого в своем классе ингибитора рецептора трансформирующего фактора роста β типа I. Онкотаргет, 9 (6), 6659. PMID 29467918 PMC 5805504 doi : 10.18632 / oncotarget.23795
- ^ а б Эйзенштейн Э.М., Уильямс CB (май 2009 г.). «Баланс клеток T (reg) / Th17: новая парадигма аутоиммунитета» . Педиатрические исследования . 65 (5 Pt 2): 26R – 31R. DOI : 10.1203 / PDR.0b013e31819e76c7 . PMID 19218879 . S2CID 1778541 .
- ^ Моришима Н., Мидзогути И., Такеда К., Мидзугути Дж., Ёсимото Т. (август 2009 г.). «TGF-бета необходим для индукции дифференцировки IL-23R и Th17 с помощью IL-6 и IL-23». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 386 (1): 105–10. DOI : 10.1016 / j.bbrc.2009.05.140 . PMID 19501566 .
- ^ а б Ли МО, Флавелл Р.А. (август 2008 г.). «TGF-beta: мастер на всех торгах Т-клетками» . Cell . 134 (3): 392–404. DOI : 10.1016 / j.cell.2008.07.025 . PMC 3677783 . PMID 18692464 .
- ^ О'Коннор В., Зеневич Л.А., Флавелл Р.А. (июнь 2010 г.). «Двойственная природа клеток T (H) 17: смещение фокуса на функцию». Иммунология природы . 11 (6): 471–6. DOI : 10.1038 / ni.1882 . PMID 20485275 . S2CID 2980102 .
- ^ а б Ли МО, Ван Й., Санджаби С., Робертсон А.К., Флавелл Р.А. (01.01.2006). «Трансформирующий фактор роста-бета регуляцию иммунных ответов». Ежегодный обзор иммунологии . 24 (1): 99–146. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.24.021605.090737 . PMID 16551245 .
- ^ Роуз Дж., Чой Б.К., Казак Б.Б. (июнь 2003 г.). «Перенаправление реакции В-клеток путем трансформации рецептора бета фактора роста» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (12): 7241–6. Bibcode : 2003PNAS..100.7241R . DOI : 10.1073 / pnas.0731875100 . PMC 165860 . PMID 12773615 .
- ^ Патил С., Уайлди Г.М., Браун Т.Л., Чой Л., Деринк Р., Хоу PH (декабрь 2000 г.). «Smad7 индуцируется CD40 и защищает В-лимфоциты WEHI 231 от ингибирования роста и апоптоза, вызванного трансформирующим фактором роста-бета» . Журнал биологической химии . 275 (49): 38363–70. DOI : 10.1074 / jbc.M004861200 . PMID 10995749 .
- ^ Арсура М., Ву М., Sonenshein GE (июль 1996 г.). «TGF бета 1 ингибирует активность NF-каппа B / Rel, вызывая апоптоз В-клеток: активация транскрипции I каппа B альфа». Иммунитет . 5 (1): 31–40. DOI : 10.1016 / S1074-7613 (00) 80307-6 . PMID 8758892 .
- ^ Кубичкова Л., Седларикова Л., Хайек Р., Севчикова С. (сентябрь 2012 г.). «TGF-β - отличный слуга, но плохой хозяин» . Журнал трансляционной медицины . 10 (1): 183. DOI : 10,1186 / 1479-5876-10-183 . PMC 3494542 . PMID 22943793 .
- ^ Смитис Л. Е., Продавцы М., Клементс Р. Х., Мостеллер-Барнум М., Менг Г., Бенджамин У. С. и др. (Январь 2005 г.). «Макрофаги кишечника человека проявляют сильную воспалительную анергию, несмотря на активную фагоцитарную и бактерицидную активность» . Журнал клинических исследований . 115 (1): 66–75. DOI : 10.1172 / JCI19229 . PMC 539188 . PMID 15630445 .
- ^ Wahl SM (февраль 2007 г.). «Трансформирующий фактор роста-бета: врожденное биполярное расстройство» . Текущее мнение в иммунологии . 19 (1): 55–62. DOI : 10.1016 / j.coi.2006.11.008 . PMID 17137775 .
- ^ а б Wu D, Molofsky AB, Liang HE, Ricardo-Gonzalez RR, Jouihan HA, Bando JK, et al. (Апрель 2011 г.). «Эозинофилы поддерживают макрофаги, альтернативно активируемые жировой тканью, связанные с гомеостазом глюкозы» . Наука . 332 (6026): 243–7. Bibcode : 2011Sci ... 332..243W . DOI : 10.1126 / science.1201475 . PMC 3144160 . PMID 21436399 .
- ^ а б Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (январь 2000 г.). «Признаки рака». Cell . 100 (1): 57–70. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81683-9 . PMID 10647931 . S2CID 1478778 .
- ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF (май 2000 г.). «Роль трансформирующего фактора роста бета в заболеваниях человека». Медицинский журнал Новой Англии . 342 (18): 1350–8. DOI : 10.1056 / NEJM200005043421807 . PMID 10793168 .
- ^ Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, et al. (Август 2015 г.). «Динамический аберрантный NF-κB стимулирует туморогенез: новая модель, охватывающая микросреду» . Обзоры цитокинов и факторов роста . 26 (4): 389–403. DOI : 10.1016 / j.cytogfr.2015.06.001 . PMC 4526340 . PMID 26119834 .
- ^ Бонечини-Алмейда, М. Глория; Хо, Джон Л .; Боеша, Неио; Huard, Ричард С .; Читале, Садхана; Ду, Ховард; Гэн, Цзяюань; Рего, Лорена; Лаццарини, Луис Клаудио Оливейра; Kritski, Afrânio L .; Джонсон, Уоррен Д .; McCaffrey, Timothy A .; Сильва, Хосе Р. Лапа е (май 2004 г.). «Понижающая модуляция иммунных ответов легких интерлейкином-10 и трансформирующим фактором роста β (TGF-β) и анализ рецепторов TGF-β I и II при активном туберкулезе» . Инфекция и иммунитет . 72 (5): 2628–2634. DOI : 10.1128 / IAI.72.5.2628-2634.2004 . PMC 387880 . PMID 15102771 .
- ^ Ладья, Грэм А.В.; Лоури, Дуглас Б.; Эрнандес-Пандо, Рохелио (15 июля 2007 г.). «Иммунотерапевтические средства от туберкулеза у экспериментальных животных: есть ли общий путь, активируемый эффективными протоколами?» . Журнал инфекционных болезней . 196 (2): 191–198. DOI : 10.1086 / 518937 . PMID 17570105 .
- ^ Warsinske, Hayley C .; Пиенаар, Эльсье; Линдерман, Дженнифер Дж .; Маттила, Джошуа Т .; Киршнер, Дениз Э. (20 декабря 2017 г.). «Делеция TGF-β1 увеличивает бактериальный клиренс цитотоксическими Т-клетками в модели гранулемы туберкулеза» . Границы иммунологии . 8 : 1843. DOI : 10.3389 / fimmu.2017.01843 . PMC 5742530 . PMID 29326718 .
- ^ Герн, Бенджамин Х .; Адамс, Кристин Н .; Пламли, Кортни Р.; Stoltzfus, Caleb R .; Шехата, Лайла; Moguche, Albanus O .; Басман-Сахай, Кэтлин; Хансен, Скотт Дж .; Axthelm, Майкл К .; Пикер, Луи Дж .; Эстес, Джейкоб Д .; Urdahl, Kevin B .; Гернер, Майкл Ю. (март 2021 г.). «TGFβ ограничивает размножение, выживаемость и функцию Т-клеток в туберкулезной гранулеме». Клеточный хозяин и микроб : S1931312821000846. DOI : 10.1016 / j.chom.2021.02.005 . PMID 33711270 .
- ^ Джаясвал, Шилпи; Камаль, штат Мэриленд Азхар; Дуа, Райна; Гупта, Шашанк; Маджумдар, Танмай; Дас, Гобардхан; Кумар, Дхирадж; Рао, Кануры В.С. (15 апреля 2010 г.). «Идентификация факторов выживания, зависимых от хозяина для внутриклеточных микобактерий туберкулеза с помощью siRNA Screen» . PLOS Патогены . 6 (4): e1000839. DOI : 10.1371 / journal.ppat.1000839 . PMID 20419122 . S2CID 1769658 .
- ^ Росас-Тарако, Адриан Дж .; Хиггинс, Дэвид М .; Санчес-Кампильо, Хоакин; Ли, Эрик Дж .; Орм, Ян М .; Гонсалес-Хуарреро, Mercedes (январь 2011 г.). «Местная легочная иммунотерапия с siRNA, нацеленной на TGFβ1, увеличивает противомикробную способность у мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis» . Туберкулез . 91 (1): 98–106. DOI : 10.1016 / j.tube.2010.11.004 . PMC 7238550 . PMID 21195670 .
- ^ Понимание болезней сердца: исследование объясняет связь между холестерином и сердечными заболеваниями. Архивировано 12 ноября 2007 г. в Wayback Machine.
- ^ Энтрез Джин (2007). «TGFBR2, трансформирующий фактор роста, бета-рецептор II» (запись гена Entrez) . Проверено 11 января 2007 года .
- ^ Хабаши Дж.П., судья Д.П., Холм Т.М., Кон Р.Д., Лойс Б.Л., Купер Т.К. и др. (Апрель 2006 г.). «Лозартан, антагонист AT1, предотвращает аневризму аорты на мышиной модели синдрома Марфана» . Наука . 312 (5770): 117–21. Bibcode : 2006Sci ... 312..117H . DOI : 10.1126 / science.1124287 . PMC 1482474 . PMID 16601194 .
- ^ Робинсон П.Н., Артеага-Солис Э., Бэлдок С., Коллод-Беруд Дж., Бумс П., Де Паэпе А. и др. (Октябрь 2006 г.). «Молекулярная генетика синдрома Марфана и связанных с ним расстройств» . Журнал медицинской генетики . 43 (10): 769–87. DOI : 10.1136 / jmg.2005.039669 . PMC 2563177 . PMID 16571647 .
- ^ Сельварадж РК, Гейгер Т.Л. (март 2008 г.). «Смягчение экспериментального аллергического энцефаломиелита с помощью TGF-бета-индуцированных Foxp3 + регуляторных Т-лимфоцитов посредством индукции анергии и инфекционной толерантности» . Журнал иммунологии . 180 (5): 2830–8. DOI : 10.4049 / jimmunol.180.5.2830 . PMID 18292504 .
- ^ Б с д е е г Добрый А., Винче С., Пал Г., Ловас Г. (июль 2012 г.). «Нейропротекторные функции трансформирующих белков бета-фактора роста» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (7): 8219–58. DOI : 10.3390 / ijms13078219 . PMC 3430231 . PMID 22942700 .
- ^ Накахара Дж., Маэда М., Айсо С., Сузуки Н. (февраль 2012 г.). «Современные концепции рассеянного склероза: аутоиммунитет против олигодендроглиопатии». Клинические обзоры в аллергии и иммунологии . 42 (1): 26–34. DOI : 10.1007 / s12016-011-8287-6 . PMID 22189514 . S2CID 21058811 .
- ^ Swardfager W, Lanctôt K, Rothenburg L, Wong A, Cappell J, Herrmann N (ноябрь 2010 г.). «Мета-анализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 68 (10): 930–41. DOI : 10.1016 / j.biopsych.2010.06.012 . PMID 20692646 . S2CID 6544784 .
- ^ Сенаторов В.В., Фридман, А.Р., Миликовский Д.З., Офер Дж., Саар-Ашкенази Р., Чарбаш А., Джахан Н., Чин Дж., Михай Е., Лин Дж. М., Рамзи Х. Дж., Могбель А., Прейнингер М.К., Эддингс С.Р., Харрисон Х.В., Пател Р. , Shen Y, Ghanim H, Sheng H, Veksler R, Sudmant PH, Becker A, Hart B, Rogawski MA, Dillin A, Friedman A и Kaufer D (декабрь 2019 г.). «Дисфункция гематоэнцефалического барьера при старении вызывает гиперактивацию передачи сигналов TGFβ и хроническую, но обратимую нервную дисфункцию» (PDF) . Трансляционная медицина науки . 11 (521): 1–14. DOI : 10.1101 / 537431 .
- ^ Даниэла Кауфер и Алон Фридман (май 2021 г.). «Повреждение защитного экрана вокруг мозга может привести к болезни Альцгеймера и другим заболеваниям» . Scientific American .CS1 maint: использует параметр авторов ( ссылка )
- ^ Майер П., Брошинский А., Хейцманн Ю., Берингер Д., Рейнхардау Т. (июль 2007 г.). «Активный трансформирующий фактор роста бета2 увеличивается в водянистой жидкости у пациентов с кератоконусом» . Молекулярное зрение . 13 : 1198–202. PMID 17679942 .
- ^ Энглер С., Чакраварти С., Дойл Дж., Эберхарт К.Г., Мэн Х., Старк В.Дж. и др. (Май 2011 г.). «Активация сигнального пути трансформирующего фактора роста-β при кератоконусе» . Американский журнал офтальмологии . 151 (5): 752–759.e2. DOI : 10.1016 / j.ajo.2010.11.008 . PMC 3079764 . PMID 21310385 .
- ^ Oddy WH, Rosales F (февраль 2010 г.). «Систематический обзор важности молочного TGF-бета на иммунологические результаты у детей грудного и раннего возраста» . Детская аллергия и иммунология . 21 (1 Пет 1): 47–59. DOI : 10.1111 / j.1399-3038.2009.00913.x . PMID 19594862 .
- ^ Галиндо, Ядира (26 декабря 2018 г.). «Исследователи Калифорнийского университета в Сан-Диего определяют, как кожа стареет, теряет жир и иммунитет» (пресс-релиз). Калифорнийский университет в Сан-Диего.
- ^ Zhang LJ, Chen SX, Guerrero-Juarez CF, Li F, Tong Y, Liang Y и др. (Январь 2019). «Возрастная потеря врожденной иммунной антимикробной функции кожного жира опосредована трансформирующим фактором роста бета» . Иммунитет . 50 (1): 121–136.e5. DOI : 10.1016 / j.immuni.2018.11.003 . PMC 7191997 . PMID 30594464 .
дальнейшее чтение
- Моисей Х.Л., Робертс А.Б., Деринк Р. (июль 2016 г.). «Открытие и первые дни TGF-β: историческая перспектива» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 8 (7): a021865. DOI : 10.1101 / cshperspect.a021865 . PMC 4930926 . PMID 27328871 .
Внешние ссылки
- Описание генов, продуцирующих TGF beta, на сайте ncbi.nlm.nih.gov
- Схема сигнального пути бета-TGF в genome.ad.jp
- Система TGF-бета - Nature Reviews Molecular Cell Biology
- SMART : аннотация домена TGFB - Европейская лаборатория молекулярной биологии в Гейдельберге
- TGF-beta в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Биохимики выяснили структуру TGF-бета и его рецептора. 2008 - показывает димер TGF-β3 в рецепторе TGFB
- Измерение скрытого человеческого TGF-β1
- Схема пути бета-пути TGF
- IntroPro Entry - IPR016319