Из Википедии, бесплатной энциклопедии
  (Перенаправлено из блокировщика транспортеров )
Перейти к навигации Перейти к поиску
Эсциталопрам , селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), используемый в качестве антидепрессанта.

Ингибитор обратного захвата ( RI ) представляет собой тип препарата известен как обратного захвата модулятора , который ингибирует plasmalemmal транспортер опосредованного обратного захвата из нейротрансмиттера из синапса в пресинаптической нейрон . Это приводит к увеличению внеклеточных концентраций нейромедиатора и увеличению нейротрансмиссии . Различные препараты оказывают свое психологическое и физиологическое действие через ингибирование обратного захвата, в том числе многие антидепрессанты ипсихостимуляторы . [1]

Большинство известных ингибиторов обратного захвата влияют на нейротрансмиттеры моноаминов серотонин , норадреналин (и адреналин ) и дофамин . [1] Однако существует также ряд фармацевтических препаратов и исследовательских химикатов, которые действуют как ингибиторы обратного захвата для других нейромедиаторов, таких как глутамат , [2] γ-аминомасляная кислота (ГАМК), [3] глицин , [4] аденозин , [5] ] холин ( предшественник из ацетилхолина ),[6] и эндоканнабиноиды , [7] и другие. [1]

Механизм действия [ править ]

Субстраты транспортера активного сайта [ править ]

Тиагабин , селективный ингибитор обратного захвата ГАМК, используемый в качестве противосудорожного средства при лечении эпилепсии и судорог.

Считается, что стандартные ингибиторы обратного захвата действуют просто как конкурентные субстраты, которые работают путем связывания непосредственно с переносчиком плазмалеммы рассматриваемого нейромедиатора . [8] [9] [10] [11] Они занимают на транспортер вместо соответствующего нейротрансмиттера и конкурентно блокировать его от транспортируются из терминала нерва или синапса в пресинаптических нейронов . При достаточно высоких дозах занятость становится аж 80–90%. На этом уровне ингибирования, то транспортер будет значительно менее эффективен при удалении избытка нейромедиатора из синапса и это вызывает существенное увеличение внеклеточных концентраций в нейромедиаторе и , следовательно , увеличение общей нейротрансмиссии .

Субстраты-переносчики аллостерических сайтов [ править ]

Альтернативно, некоторые ингибиторы обратного захвата связываются с аллостерическими сайтами и подавляют обратный захват косвенно и неконкурентно .

Фенциклидин и родственные препараты, такие как беноциклидин , теноциклидин , кетамин и дизоцилпин (MK-801), ингибируют обратный захват моноаминовых нейромедиаторов . [12] [13] [14] Они, по-видимому, проявляют свое ингибирование обратного захвата путем связывания с неопределенно охарактеризованными аллостерическими сайтами на каждом из соответствующих транспортеров моноаминов . [15] [16] [17] [18] [19] Бензтропин , мазиндол и ваноксерин также связываются с этими сайтами и обладают схожими свойствами.[15] [19] [20] В дополнение к их высокому сродству к основному сайту переносчиков моноаминов, некоторые конкурирующие субстраты- переносчики, такие как кокаин и индатралин, также имеют более низкое сродство к этим аллостерическим сайтам. [17] [19] [20]

Некоторые из селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRI) , такие как право- энантиомера из циталопрама , как представляется, аллостерические ингибиторы обратного захвата серотонина. [21] [22] Вместо связывания с активным сайтом на транспортере серотонина они связываются с аллостерическим сайтом, который проявляет свои эффекты, вызывая конформационные изменения в белке-транспортере и тем самым модулируя сродство субстратов к активному сайту. [21] В результате эсциталопрам стал продаваться как ингибитор обратного захвата аллостерического серотонина.. Примечательно, что этот аллостерический сайт может быть непосредственно связан с вышеупомянутыми сайтами связывания PCP . [15] [20]

Субстраты везикулярного транспортера [ править ]

Резерпин , ингибитор везикулярного обратного захвата, который в прошлом использовался для истощения запасов серотонина, норадреналина и дофамина в качестве антипсихотического и гипотензивного средства. Он был известен тем, что вызывал тревогу и депрессию, и в результате был заменен более новыми, более современными лекарствами.

Второй тип ингибирования обратного захвата влияет везикулярный транспорт , а также блокам на внутриклеточные переупаковки из нейротрансмиттеров в цитоплазматические везикулы. В отличие от plasmalemmal ингибиторов обратного захвата, везикулярные ингибиторы обратного захвата не повышают синаптические концентрации от в нейротрансмиттера , только цитоплазматических концентраций ; если, то есть, они также действуют как plasmalemmal транспортеров реверса с помощью фосфорилирования из белка переносчика, также известный как высвобождающий агент . Чистые везикулярные ингибиторы обратного захвата , как правило, фактически понизить синаптические нейротрансмиттер концентрации , так как блокирование на переупаковку из, и хранения в нейромедиаторе в вопросе делает их уязвимыми к деградации с помощью ферментов , таких как моноаминоксидазы (МАО) , которые существуют в цитоплазме . С везикулярного транспорта заблокирован , нейротрансмиттеров магазины быстро истощаются.

Резерпин (серпасил) является необратимым ингибитором везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2) и является прототипом ингибитора везикулярного обратного захвата.

Косвенный неизвестный механизм [ править ]

Гиперфорин , основной активный компонент, ответственный за терапевтический эффект экстрактов травы зверобоя продырявленного (зверобой), который используется в качестве антидепрессанта.

Два из основных активных компонентов в лекарственных трав зверобоя продырявленного (зверобой) являются гиперфорин и адгиперфорин . [23] [24] Гиперфорин и адгиперфорин являются ингибиторами широкого спектра обратного захвата серотонина, норадреналина, допамина, глутамата, ГАМК, глицина, [25] и холина, [26] , и они оказывают эти эффекты путем связывания и активации переходный рецепторный потенциал катионного канала TRPC6 . [24] [27] Активация TRPC6 вызывает поступление кальция (Ca 2+) и натрия (Na + ) в клетку , что вызывает эффект по неизвестному механизму. [27]

Типы [ править ]

Типичный [ править ]

  • Ингибитор обратного захвата аминокислот
    • Ингибитор возбуждающего обратного захвата аминокислот (или ингибитор обратного захвата глутамата - аспартата )
    • Ингибитор обратного захвата ГАМК
    • Ингибитор обратного захвата глицина
  • Ингибитор обратного захвата моноаминов
    • Ингибитор обратного захвата дофамина
    • Ингибитор обратного захвата норэпинефрина
    • Ингибитор обратного захвата серотонина
    • Ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина
    • Ингибитор обратного захвата норэпинефрина и дофамина
    • Ингибитор обратного захвата серотонина-дофамина
    • Ингибитор обратного захвата серотонин-норэпинефрин-дофамин
  • Разное
    • Ингибитор обратного захвата аденозина
    • Ингибитор обратного захвата эндоканнабиноидов

Атипичный [ править ]

  • Активаторы TRPC6 (ингибиторы обратного захвата широкого спектра действия) - гиперфорин , адгиперфорин

Плазмалемма [ править ]

  • Ингибитор обратного захвата холина - hemicholinium-3 , triethylcholine

Везикулярная [ править ]

  • Ингибитор везикулярного переносчика ацетилхолина (ВАЧТ) - везамикол
  • Ингибитор везикулярного переносчика моноаминов (VMAT) - резерпин , тетрабеназин

См. Также [ править ]

  • Выпускающий агент

Ссылки [ править ]

  1. ^ а б в Иверсен Л. (2006). «Переносчики нейротрансмиттеров и их влияние на развитие психофармакологии» . Br J Pharmacol . 147 (1): S82–88. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706428 . PMC  1760736 . PMID  16402124 .
  2. Перейти ↑ West AR, Galloway MP (1997). «Ингибирование обратного захвата глутамата усиливает отток дофамина, вызванный эндогенным оксидом азота, в полосатом теле крысы: исследование микродиализа in vivo». Neurosci. Lett . 230 (1): 21–4. DOI : 10.1016 / S0304-3940 (97) 00465-5 . PMID 9259454 . 
  3. ^ Поллак МН, Рой-Бирн ПП, Ван Ameringen М, Снайдер Н, Коричневый С, Ondrasik Дж, Rickels К (2005). «Селективный ингибитор обратного захвата ГАМК тиагабин для лечения генерализованного тревожного расстройства: результаты плацебо-контролируемого исследования». J Clin Psychiatry . 66 (11): 1401–8. DOI : 10.4088 / JCP.v66n1109 . PMID 16420077 . 
  4. ^ Альберати Д., Моро Дж. Л., Лендьель Дж. И др. (Февраль 2012 г.). «Ингибитор обратного захвата глицина RG1678: фармакологическая характеристика исследуемого агента для лечения шизофрении». Нейрофармакология . 62 (2): 1152–61. DOI : 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.008 . PMID 22138164 . 
  5. ^ Boissard CG, Gribkoff В.К. (1993). «Эффекты ингибитора обратного захвата аденозина солюфлазина на синаптические потенциалы и гипоксическую деполяризацию населения в области CA1 гиппокампа крысы in vitro». Нейрофармакология . 32 (2): 149–55. DOI : 10.1016 / 0028-3908 (93) 90095-K . PMID 8383814 . 
  6. ^ Barkhimer TV, Кирхгофа JR, Hudson RA, мессир WS (ноябрь 2002). «Оценка ингибирования захвата холина в синаптосомах с помощью капиллярного электрофореза с электрохимическим обнаружением». Электрофорез . 23 (21): 3699–704. DOI : 10.1002 / 1522-2683 (200211) 23:21 <3699 :: АИД-ELPS3699> 3.0.CO; 2-Е . PMID 12432531 . 
  7. ^ Costa B, D Синискалько, Trovato А.Е., Comelli F, Sotgiu ML, Colleoni M, Maione S, Росси F, G Giagnoni (2006). «AM404, ингибитор поглощения анандамида, предотвращает болевое поведение и модулирует цитокиновые и апоптотические пути в модели нейропатической боли у крыс» . Br J Pharmacol . 148 (7): 1022–32. DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706798 . PMC 1751928 . PMID 16770320 .  
  8. ^ Баркер, Эрик Л .; Рэнди Д. Блейкли (1995). Транспортеры норэпинефрина и серотонина: молекулярные мишени антидепрессантов. В кн .: Психофармакология: четвертое поколение прогресса .
  9. Перейти ↑ Sur C, Betz H, Schloss P (1998). «Отчетливые эффекты имипрамина на захват 5-гидрокситриптамина, опосредованные рекомбинантным крысиным переносчиком серотонина SERT1» . Журнал нейрохимии . 70 (6): 2545–2553. DOI : 10.1046 / j.1471-4159.1998.70062545.x . PMID 9603221 . 
  10. ^ Ravna AW, Sylte I, Даль SG (2003). «Молекулярный механизм взаимодействия циталопрама и кокаина с переносчиками нейромедиаторов». J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 34–41. DOI : 10,1124 / jpet.103.054593 . PMID 12944499 . 
  11. ^ Apparsundaram S, Стокдейла DJ, Henningsen RA, Milla ME, Martin RS (2008). «Антидепрессанты, нацеленные на переносчик обратного захвата серотонина, действуют через конкурентный механизм». J Pharmacol Exp Ther . 327 (3): 982–990. DOI : 10,1124 / jpet.108.142315 . PMID 18801947 . 
  12. ^ Pechnick RN, Bresee CJ, Польша RE (2006). «Роль антагонизма нейротрансмиссии, опосредованной рецептором NMDA, и ингибирования обратного захвата дофамина в нейроэндокринных эффектах фенциклидина». Life Sci . 78 (17): 2006–11. DOI : 10.1016 / j.lfs.2005.09.018 . PMID 16288927 . 
  13. ^ Нисимура М, Сато К, Т Окада, Yoshiya я, Замок Р, Shimada S, Tohyama М (1998). «Кетамин подавляет переносчики моноаминов, экспрессируемые в клетках 293 почки эмбриона человека». Анестезиология . 88 (3): 768–74. DOI : 10.1097 / 00000542-199803000-00029 . PMID 9523822 . 
  14. ^ Нисимура М, Сато К, Окада Т, Замок Р, Shimada S, Tohyama М (1998). «MK-801 блокирует транспортеры моноаминов, экспрессируемые в клетках HEK» . FEBS Lett . 423 (3): 376–380. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (98) 00126-4 . PMID 9515743 . 
  15. ^ a b c Акунне Х.С., Рид А.А., Туркауф А, Якобсон А.Э., де Коста Б.Р., Райс К.С., Хейес МП, Ротман РБ (1991). «[3H] 1- [2- (2-тиенил) циклогексил] пиперидин маркирует два высокоаффинных сайта связывания в коре головного мозга человека: еще одно доказательство наличия сайтов связывания фенциклидина, связанных с комплексом обратного захвата биогенного амина» . Синапс . 8 (4): 289–300. DOI : 10.1002 / syn.890080407 . PMID 1833849 . 
  16. ^ Ротман RB, Reid А.А., Monn JA, Jacobson А.Е., Райс KC (1989). «Психотомиметический препарат фенциклидин маркирует два высокоаффинных сайта связывания в мозге морской свинки: данные о сайтах связывания фенциклидина, связанных с N-метил-D-аспартатом и обратным захватом дофамина». Мол. Pharmacol . 36 (6): 887–896. PMID 2557536 . 
  17. ^ a b Goodman CB, Thomas DN, Pert A, Emilien B, Cadet JL, Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, Rogawski MA, Subramaniam S, et al. (1994). "RTI-4793-14, новый лиганд с высоким сродством и селективностью в отношении (+) - MK801-нечувствительного [3H] 1-] 1- (2-тиенил) циклогексил] пиперидина сайта связывания (PCP сайта 2) морской свинки мозг " . Синапс . 16 (1): 59–65. DOI : 10.1002 / syn.890160107 . PMID 8134901 . 
  18. ^ Ротман РБ. (1994). «PCP-сайт 2: высокоаффинный MK-801-нечувствительный сайт связывания фенциклидина» . Neurotoxicol Teratol . 16 (4): 343–353. DOI : 10.1016 / 0892-0362 (94) 90022-1 . PMID 7968938 . 
  19. ^ a b c Ротман Р. Б., Сильверторн М. Л., Бауманн М. Х., Гудман С. Б., Кадет Д. Л., Матека Д., Райс К. С., Кэрролл ФИ, Ван Дж. Б., Уль Г. Р. и др. (1995). «Исследования биогенных переносчиков аминов. VI. Характеристика нового сайта связывания кокаина, идентифицированного с помощью [125I] RTI-55, в мембранах, полученных из всего мозга крысы без хвостатого ядра». J Pharmacol Exp Ther . 274 (1): 385–395. PMID 7616423 . 
  20. ^ a b c Rothman RB, Cadet JL, Akunne HC, Silverthorn ML, Baumann MH, Carroll FI, Rice KC, de Costa BR, Partilla JS, Wang JB и др. (1994). «Исследования биогенных переносчиков амина. IV. Демонстрация множества сайтов связывания в мембранах хвостатых стволов крыс для аналога кокаина [125I] RTI-55». J Pharmacol Exp Ther . 270 (1): 296–309. PMID 8035327 . 
  21. ^ а б Чен Ф, Ларсен МБ, Санчес С, Выборг О (2005). «S-энантиомер R, S-циталопрама увеличивает связывание ингибитора с переносчиком серотонина человека по аллостерическому механизму. Сравнение с другими ингибиторами переносчика серотонина». Евро. Neuropsychopharmacol . 15 (2): 193–198. DOI : 10.1016 / j.euroneuro.2004.08.008 . PMID 15695064 . 
  22. ^ Mansari М, Wiborg О, Mnie-Филал О, Benturquia Н, С Санчес, Haddjeri N (2007). «Аллостерическая модуляция эффекта эсциталопрама, пароксетина и флуоксетина: исследования in vitro и in vivo» . Int J Neuropsychopharmacol . 10 (1): 31–40. DOI : 10.1017 / S1461145705006462 . PMID 16448580 . 
  23. ^ Мюллер Мы, Зингер А, Wonnemann М (2001). «Гиперфорин - антидепрессивное действие за счет нового механизма действия». Фармакопсихиатрия . 34 Дополнение 1: S98–102. DOI : 10,1055 / с-2001-15512 . PMID 11518085 . 
  24. ^ a b Чаттерджи СС, Бхаттачарья С.К., Воннеманн М, Певец А, Мюллер В.Е. (1998). «Гиперфорин как возможный антидепрессивный компонент экстрактов зверобоя». Life Sci . 63 (6): 499–510. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (98) 00299-9 . PMID 9718074 . 
  25. ^ Marsh WL, Davies JA (октябрь 2002). «Участие ионов натрия и кальция в высвобождении нейромедиаторов аминокислот из срезов коры мозга мышей, вызванных гиперфорином». Науки о жизни . 71 (22): 2645–55. DOI : 10.1016 / S0024-3205 (02) 02104-5 . PMID 12354583 . 
  26. Перейти ↑ Buchholzer ML, Dvorak C, Chatterjee SS, Klein J (май 2002 г.). «Двойная модуляция высвобождения ацетилхолина в полосатом теле гиперфорином, входящим в состав зверобоя». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 301 (2): 714–9. DOI : 10,1124 / jpet.301.2.714 . PMID 11961077 . 
  27. ^ a b Leuner K, Kazanski V, Müller M, et al. (Декабрь 2007 г.). «Гиперфорин - ключевой компонент зверобоя, специально активирует каналы TRPC6». Журнал FASEB . 21 (14): 4101–11. DOI : 10,1096 / fj.07-8110com . PMID 17666455 .