Клинические данные | |
---|---|
AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
MedlinePlus | a682860 |
Категория беременности |
|
Пути администрирования | IV |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение |
|
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | 100% (IV) |
Связывание с белками | 50% |
Ликвидация Период полураспада | 1-2 часа |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Химические и физические данные | |
Формула | C 37 H 42 Cl 2 N 2 O 6 |
Молярная масса | 681,65 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
(что это?) (проверить) |
Тубокурарин (также известный как d- тубокурарин или DTC ) - токсичный алкалоид, исторически известный своим применением в качестве яда для стрел . В середине 1900-х годов его использовали вместе с анестетиком для расслабления скелетных мышц во время операции или искусственной вентиляции легких . В настоящее время он редко используется в качестве дополнения к клинической анестезии, поскольку доступны более безопасные альтернативы, такие как цисатракурий и рокуроний .
История [ править ]
Тубокурарин - это природный моночетвертичный алкалоид, получаемый из коры мениспермального южноамериканского растения Chondrodendron tomentosum , вьющейся лозы, известной в европейском мире со времен испанского завоевания Южной Америки. Кураре использовался коренными жителями Южной Америки в качестве источника яда для стрел для охоты на животных, и впоследствии они могли есть зараженную плоть животных без каких-либо побочных эффектов, потому что тубокурарин не может легко проникать через слизистые оболочки. Таким образом, тубокурарин эффективен только в том случае, если его вводят. парентерально , как продемонстрировал Бернар, которые также показали, что место его действия находится в нервно-мышечном соединении. [1] Вирхов и Мюнтер подтвердили, что парализующее действие ограничивалось произвольными мышцами . [2]
Этимология [ править ]
Слово «кураре» происходит от южноамериканского индейского названия яда для стрел, ораре . Предположительно, первый слог произносился с тяжелой гортанной остановкой . Тубокурарин назван так потому, что некоторые экстракты растений, обозначенные как «кураре», хранились и впоследствии отправлялись в Европу в бамбуковых тубах. Точно так же кураре, хранившийся в контейнерах из калебаса, назывался кураре из калебаса, хотя обычно это был экстракт не хондродендрона, а экстракта S. toxifera вида Strychnos , содержащего другой алкалоид, а именно токсиферин . Pot curare обычно представлял собой смесь экстрактов из различных родов семейств Menispermaceae иStrychnaceae . Трехсторонняя классификация кураров «трубка», «калебас» и «горшок» рано стала несостоятельной из-за несоответствий в использовании различных типов сосудов и сложности самих рецептов ядов для дротиков. [3]
Использовать как обезболивающее [ править ]
Гриффиту и Джонсону приписывают новаторство в официальном клиническом внедрении тубокурарина в качестве дополнения к анестезиологической практике 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице. [4] В этом смысле тубокурарин является прототипом вспомогательного нервно-мышечного недеполяризующего агента . Однако другие до Гриффита и Джонсона пытались использовать тубокурарин в нескольких ситуациях: [5] [6] [7] некоторые в контролируемых условиях исследования [8] [9], в то время как другие не совсем контролировались и остались неопубликованными. [10] Тем не менее, к 1941 г. тубокурарин был введен примерно 30 000 пациентам, хотя это была публикация Гриффита и Джонсона 1942 г. [4]это дало толчок стандартному использованию нейромышечных блокаторов в клинической анестезиологической практике - революция, которая быстро превратилась в стандартную практику «сбалансированной» анестезии: триада барбитуратного гипноза, легкая ингаляционная анестезия и расслабление мышц. [11] Техника, описанная Греем и Халтоном, была широко известна как «Ливерпульская техника», [11]и стала стандартной анестезиологической техникой в Англии в 1950-х и 1960-х годах для пациентов любого возраста и физического состояния. В современной клинической анестезиологической практике по-прежнему используется центральный принцип сбалансированной анестезии, хотя и с некоторыми отличиями, чтобы приспособиться к последующим технологическим достижениям и внедрению новых и лучших газовых анестетиков, снотворных и нервно-мышечных блокаторов, а также интубации трахеи, а также методов мониторинга, которых не было в клинике. День Грея и Халтона: пульсоксиметрия, капнография, стимуляция периферических нервов, неинвазивный мониторинг артериального давления и т. д.
Химические свойства [ править ]
Структурно тубокурарин представляет собой производное бензилизохинолина . В течение многих лет его структура, впервые выясненная в 1948 году [12], ошибочно считалась бисчетвертичной: другими словами, считалось, что это N , N- диметилированный алкалоид. В 1970 году была окончательно установлена правильная структура [13], показывающая, что один из двух атомов азота является третичным, на самом деле моно- N- метилированный алкалоид.
Биосинтез [ править ]
Биосинтез тубокурарина включает радикальное связывание двух энантиомеров N-метилкоклаурина. ( R ) и ( S ) - N- метилкоклаурин происходят из реакции, подобной манниху, между дофамином и 4-гидроксифенилацетальдегидом, облегченной норкоклауринсинтазой (NCS). И дофамин, и 4-гидроксифенилацетальдегид происходят из L- тирозина. Метилированию аминовых и гидроксильных заместителей способствует S- аденозилметионин (SAM) . Перед радикальным сочетанием у каждого атома азота присутствует одна метильная группа. Дополнительная метильная группа переносится с образованием тубокурарина с его единственной четвертичной N, N-диметиламиногруппой. [14]
Биологические эффекты [ править ]
Без вмешательства ацетилхолин (АХ) в периферической нервной системе активирует скелетные мышцы. Ацетилхолин вырабатывается в теле нейрона холинацетилтрансферазой и транспортируется по аксону к синаптической щели. Тубокурарин хлорид действует в качестве антагониста для никотинового рецептора ацетилхолина (Nachr) , то есть он блокирует сайт рецептора от АХ. [16] Это может быть связано с четвертичным амино-структурным мотивом, обнаруженным на обеих молекулах.
Клиническая фармакология [ править ]
Unna et al. сообщили о воздействии тубокурарина на людей:
"Через сорок пять секунд после начала инъекции тяжесть век и преходящая диплопия.были восприняты. По завершении инъекции диплопия зафиксировалась, но ее можно было заметить только тогда, когда оператор поднял веки субъекта. В процессе кураризации субъекту казалось, что лицевые мышцы, мышцы языка, глотки и нижней челюсти, мышцы шеи и спины, а также мышцы конечностей расслабляются примерно в таком порядке. Наряду с параличом глотки и мышц челюсти была отмечена неспособность субъекта глотать ... Вскоре после завершения инъекции субъекты испытали ощущение учащенного затруднения дыхания, как будто для поддержания адекватного дыхательного обмена требовалось дополнительное усилие. . Это ощущение присутствовало, хотя не было объективных свидетельств нарушения оксигенации или задержки углекислого газа.Она достигла максимума примерно через пять минут после инъекции, что совпало с максимальным снижением жизненной емкости легких. В большинстве экспериментов частота дыхания увеличивалась примерно на 50–100% в первые минуты после инъекции любого из препаратов, в то время как дыхательный объем уменьшался ».
[17]
Тубокурарин имеет время начала действия около 5 минут, что является относительно медленным среди нейромышечных препаратов , и имеет продолжительность действия от 60 до 120 минут. [18] [19] Он также вызывает высвобождение гистамина , [20] в настоящее время признанного отличительного признака класса нейромышечных блокаторов тетрагидроизиохинолиния. Высвобождение гистамина связано с бронхоспазмами , гипотонией , секрецией слюны , что делает его опасным для астматиков, детей и беременных или кормящих людей. [21] Однако основным недостатком использования тубокурарина является его значительный ганглиоблокирующий эффект [22].что проявляется у многих пациентов как гипотензия [23] ; это является относительным противопоказанием к его применению у пациентов с ишемией миокарда.
Из-за недостатков тубокурара вскоре после его клинического внедрения было предпринято много исследований, чтобы найти подходящую замену. Эти усилия позволили развить множество соединений, полученных из отношений структура-активность, полученных из молекулы тубокурара. Некоторые ключевые соединения, которые применялись в клинической практике, указаны в рамке с шаблоном миорелаксантов ниже. Из многих опробованных в качестве заменителей лишь некоторые пользовались такой же популярностью, как тубокурарин: панкуроний , векуроний , рокуроний , атракуриум и цисатракуриум . Сукцинилхолин - широко используемый миорелаксант, который действует путем активации, а не блокирования рецептора ACh.
Калиевого канала блокатор тетраэтиламмония (ТЭА) было показано , что обратное действие тубокурарин. Считается, что это происходит за счет увеличения высвобождения ACh, что противодействует антагонистическим эффектам тубокурарина на рецептор ACh.
Использовать как средство от укусов пауков [ править ]
Яд пауков рода Latrodectus содержит α-латротоксин . Самый известный паук этого рода - паук черная вдова. α-латротоксин вызывает выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, включая ацетилхолин . [24] Укусы обычно не смертельны, но вызывают сильную боль в дополнение к мышечным спазмам. Яд является наиболее разрушительным для нервных окончаний, но введение d- тубокурарина хлорида блокирует nAChr , облегчая боль и мышечные спазмы, пока можно вводить противоядие. [25]
Токсикология [ править ]
Человек, которому вводят тубокурарина хлорид, не сможет двигать произвольно движущимися мышцами, включая диафрагму . Поэтому достаточно большая доза приведет к смерти от дыхательной недостаточности, если не будет инициирована искусственная вентиляция легких. ЛД 50 для мышей и кроликов 0,13 мг / кг и 0,146 мг / кг внутривенно, соответственно. Он высвобождает гистамин и вызывает гипотонию. [26]
Ссылки [ править ]
- Перейти ↑ Bernard C (1856). «Проанализировать физиологию собственных действий с точки зрения курара и никотина, чтобы убедиться, что мышечная система и нервная система моего сердца». Компт. Ренд . 43 : 305–319.
- ^ Бэхтэр AM (1977). «Цивилизация кураре: история его развития и внедрения в анестезиологию» . Anesth Analg . 56 (2): 305–319. DOI : 10.1213 / 00000539-197703000-00032 . PMID 322548 .
- ^ Алкалоиды: химия и физиология под ред. RHF Manske (Dominion Rubber Research Laboratory Guelph, Ontario) Academic Press inc., Издательство New York 1955 Volume 5: Pharmacology
- ^ a b Griffith HR, Johnson GE (1942). «Использование кураре в общей анестезии». Анестезиология . 3 (4): 418–420. DOI : 10.1097 / 00000542-194207000-00006 . S2CID 71400545 .
- ^ Läwen A (1912). "Ueber die verbindung der lokakanaesthesie und epidurale injektion anesthesiernder losungen bei tabischen magenkrisen". Бейтр Клин Чир . 80 : 168–189.
- Перейти ↑ Wilkinson DJ (1991). «Доктор Ф. П. де Ко - первый пользователь кураре для анестезии в Англии» . Анестезия . 46 (1): 49–51. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1991.tb09317.x . PMID 1996757 .
- Перейти ↑ Bennett AE (1941). «Кураре: профилактика травматических осложнений при электросудорожной шоковой терапии». Am J Psychiatry . 97 : 1040–1060. DOI : 10,1176 / ajp.97.5.1040 .
- Перейти ↑ West R (1984). «Экскурсия в фармакологию: кураре в медицине» . История болезни . 28 (4): 391–405. DOI : 10.1017 / s0025727300036279 . PMC 1140012 . PMID 6390032 .
- Перейти ↑ Burman MS (1939). «Терапевтическое применение кураре и эритроидина гидрохлорида при спастических и дистонических состояниях». Arch Neurol Psychiatry . 41 (2): 307–327. DOI : 10,1001 / archneurpsyc.1939.02270140093008 .
- ^ Беван DR (1992). " " Curare ". В: Maltby JR, Shephard DAE (Eds.), Harold Griffith - His Life and Legacy". Может J Anaesth . 39 (1): 49–55.
- ^ a b Gray TC, Halton J (1946). «Методика применения d- тубокурарина хлорида при сбалансированной анестезии» . Br , J Med . 2 (4469): 293–295. DOI : 10.1136 / bmj.2.4469.293 . PMC 2054113 . PMID 20786887 .
- ^ Король H (1948). «64. Алкалоиды кураре. Часть VII. Состав декстротубокурарина хлорида». J Chem Soc : 265. DOI : 10.1039 / jr9480000265 .
- ^ Эверетт AJ, Lowe LA, Wilkinson S (1970). «Ревизия структур (+) - тубокурарина хлорида и (+) - хондрокурина». J. Chem. Soc. Chem. Commun. (16): 1020. DOI : 10.1039 / c29700001020 .
- ^ Дьюик, П. М. Лекарственные натуральные продукты; Биосинтетический подход. 3-е изд .; John Wiley and Sons Ltd .: 2009.
- ^ Katzung BG (2001). Фундаментальная и клиническая фармакология: Введение в вегетативную фармакологию (8-е изд.). Компании McGraw Hill. С. 75–91. ISBN 978-0-07-160405-5.
- ^ Wenningmann I, Dilger JP (октябрь 2001). «Кинетика ингибирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (+) - тубокурарином и панкуронием» . Молекулярная фармакология . 60 (4): 790–6. PMID 11562442 .
- ^ Унна, KR (март 1950). «ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ЧЕЛОВЕКА». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 98 .
- Перейти ↑ Thompson MA (1980). «Миорелаксанты». Br J Hosp Med . 23 (2): 153–4, 163–4, 167–8 пасс. PMID 6102875 .
- ↑ Страница 151 в: Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN 0-443-07145-4. OCLC 51622037 .
- ^ Maclagen J. (1976) В: Zaimis Е. (Ed.), "" Нервномышечном соединении. Рука. Exp. Pharm .; Vol. 42; Springer-Verlag, Берлин: 421–486.
- ^ « d- Тубокурарин (прототип недеполяризующего нейромышечного блокатора)» . Тулейнский университет . Дата обращения 4 мая 2015 .
- ^ Bowman WC, Уэбб SN (1972). «Нервно-мышечная блокировка и активность ганглиев некоторых антагонистов ацетилхолина у кошек». J Pharm Pharmacol . 24 (10): 762–72. DOI : 10.1111 / j.2042-7158.1972.tb08880.x . PMID 4403972 . S2CID 27668701 .
- ^ Coleman AJ Даунинг JW, Лири WP, Мойес DG (1972). «Непосредственные сердечно-сосудистые эффекты панкурония, алкурония и тубокурарина у человека» . Анестезия . 27 (4): 415–22. DOI : 10.1111 / j.1365-2044.1972.tb08247.x . PMID 4264060 .
- ^ Südhof, Томас C (март 2001). «α-Латротоксин и его рецепторы: нейрексины и CIRL / латрофилины» . Ежегодный обзор нейробиологии . 24 : 933–962. DOI : 10.1146 / annurev.neuro.24.1.933 . PMID 11520923 . S2CID 906456 .
- ^ Аллен, Джордж У. (1953). « Отравление пауком черная вдова ( Latrodectus mactans ), обработанное хлоридом d- тубокурарина». Анналы внутренней медицины . 39 (3): 624–625. DOI : 10.7326 / 0003-4819-39-3-624 . PMID 13080907 .
- ^ Геслер, HM; Хоппе, Джеймс О. (1956). «3,6-бис (3-диэтиламинопропокси) пиридазин бисметиодид, нервно-мышечный блокирующий агент длительного действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 118 (4): 395–406. PMID 13385800 .
Внешние ссылки [ править ]
- Кураре - История, Тубокурарин , более подробный исторический отчет о тубокураре.