V600E является мутация в BRAF гена , в котором валин (V) , замещен глутаминовой кислоты (Е) на аминокислоты , 600. [1] [2] Это мутация водитель в пропорции определенных диагнозов, включая меланому , [3 ] [4] волосатоклеточный лейкоз , [5] [6] папиллярная карцинома щитовидной железы , [7] [8] колоректальный рак , [9] немелкоклеточный рак легкого , [10] [11] гистиоцитоз из клеток Лангерганса , [12] ] Болезнь Эрдхейма-Честера (гистиоцитоз, не связанный с клетками Лангерганса) и амелобластома . [13]
Механизм мутации заключается в том, что отрицательный заряд кислотного остатка глутаминовой кислоты делает его фосфомиметиком . Это имитирует фосфорилирование близлежащих остатков треонина Т599 и серина S602 в сегменте активации BRAF, которые используются для активации формы белка дикого типа. Следовательно, глутаматный остаток мутанта функционирует, чтобы активировать BRAF, ингибируя взаимодействие богатой глицином петли BRAF и активационного сегмента, которое обычно является ингибирующим. Потеря ингибирования BRAF приводит к увеличению его базовой активности и, следовательно, является онкогенным.
Клиническая
Вемурафениб , энкорафениб и дабрафениб одобрены FDA для лечения метастатических меланом, экспрессирующих V600E.
Рекомендации
- ^ Дэвис Х, Бигнелл Г.Р., Кокс С., Стивенс П., Эдкинс С., Клегг С. и др. (Июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Природа . 417 (6892): 949–54. DOI : 10,1038 / природа00766 . PMID 12068308 .
- ^ Ritterhouse LL, Барлетта JA (сентябрь 2015 г.). «Антитело, специфичное к мутации BRAF V600E: обзор». Семинары по диагностической патологии . 32 (5): 400–8. DOI : 10,1053 / j.semdp.2015.02.010 . PMID 25744437 .
- ^ Мальдонадо Дж. Л., Фридлянд Дж., Патель Х, Джайн А. Н., Бусам К., Кагешита Т. и др. (Декабрь 2003 г.). «Детерминанты мутации BRAF в первичных меланомах» . Журнал Национального института рака . 95 (24): 1878–90. DOI : 10,1093 / JNCI / djg123 . PMID 14679157 .
- ^ Маверакис Э., Корнелиус Л.А., Боуэн Г.М., Фан Т., Патель Ф. Б., Фицморис С., Хе И, Беррал Б., Дуонг С., Клоксин А. М., Султани Х., Уилкен Р., Мартинес С. Р., Пател Ф. (май 2015 г.). «Метастатическая меланома - обзор текущих и будущих вариантов лечения» . Acta Dermato-Venereologica . 95 (5): 516–24. DOI : 10.2340 / 00015555-2035 . PMID 25520039 .
- ^ Тиаччи Э., Трифонов В., Скьявони Г., Холмс А., Керн В., Мартелли М. П. и др. (Июнь 2011 г.). «Мутации BRAF при волосисто-клеточном лейкозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 364 (24): 2305–15. DOI : 10.1056 / NEJMoa1014209 . PMC 3689585 . PMID 21663470 .
- ^ Дитрих С., Зенц Т. (декабрь 2015 г.). «Терапия ингибитором BRAF в HCL». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 28 (4): 246–52. DOI : 10.1016 / j.beha.2015.10.001 . PMID 26614903 .
- ^ Пукседду Э., Моретти С., Элизей Р., Ромей С., Паскуччи Р., Мартинелли М. и др. (Май 2004 г.). «Мутация BRAF (V599E) является ведущим генетическим событием при спорадических папиллярных карциномах щитовидной железы у взрослых» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2414–20. DOI : 10.1210 / jc.2003-031425 . PMID 15126572 .
- ^ Элисей Р., Уголини С., Виола Д., Лупи С., Бьяджини А., Джаннини Р., Ромей С., Микколи П., Пинчера А., Базоло Ф. (октябрь 2008 г.). «Мутация BRAF (V600E) и исходы пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы: среднее последующее исследование в течение 15 лет» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3943–9. DOI : 10.1210 / jc.2008-0607 . PMID 18682506 .
- ^ Ли В.К., Каваками К., Рушкевич А., Беннетт Дж., Мур Дж., Якопетта Б. (январь 2006 г.). «Мутации BRAF связаны с отличительными клиническими, патологическими и молекулярными особенностями колоректального рака независимо от статуса микросателлитной нестабильности» . Молекулярный рак . 5 : 2. дои : 10,1186 / 1476-4598-5-2 . PMC 1360090 . PMID 16403224 .
- ^ Санчес-Торрес Дж. М., Витери С., Молина М. А., Розелл Р. (июнь 2013 г.). «Мутантный немелкоклеточный рак легкого по BRAF и лечение ингибиторами BRAF» . Трансляционные исследования рака легких . 2 (3): 244–50. DOI : 10.3978 / j.issn.2218-6751.2013.04.01 . PMC 4367599 . PMID 25806238 .
- ^ Ротшильд С.И. (май 2015 г.). «Целенаправленная терапия немелкоклеточного рака легкого - помимо EGFR и ALK» . Раки . 7 (2): 930–49. DOI : 10,3390 / cancers7020816 . PMC 4491691 . PMID 26018876 .
- ^ Бадалян-Вери Дж., Вергилио Дж. А., Дегар Б. А., Родригес-Галиндо С., Роллинз Б. Дж. (Январь 2012 г.). «Последние достижения в понимании гистиоцитоза клеток Лангерганса» . Британский журнал гематологии . 156 (2): 163–72. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2011.08915.x . PMID 22017623 .
- ^ Курппа К.Дж., Катон Дж., Морган ПР, Ристимяки А., Рухин Б., Келлокоски Дж., Элениус К., Хейкинхеймо К. (апрель 2014 г.). «Высокая частота мутаций BRAF V600E при амелобластоме» . Журнал патологии . 232 (5): 492–8. DOI : 10.1002 / path.4317 . PMC 4255689 . PMID 24374844 .