Это хорошая статья. Для получения дополнительной информации нажмите здесь.
Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Варфарин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Coumadin [1], представляет собой лекарство, которое используется как антикоагулянт ( разжижитель крови). [5] Он обычно используется для лечения тромбов, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии , а также для предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий , пороком клапанов сердца или искусственными сердечными клапанами . [5] Реже он используется после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и ортопедической хирургии . [5]Обычно его принимают внутрь, но также можно вводить в вену . [5]

Обычный побочный эффект - кровотечение . [5] Менее распространенные побочные эффекты могут включать участки повреждения тканей и синдром пурпурных пальцев ног . [5] Не рекомендуется использовать во время беременности . [5] Рекомендуется контролировать эффекты варфарина, проверяя протромбиновое время (INR) каждые одну-четыре недели. [5] Многие другие лекарства и диетические факторы могут взаимодействовать с варфарином, увеличивая или уменьшая его эффективность. [5] [6] Эффекты варфарина можно обратить вспять с помощью фитоменадиона.(витамин K 1 ), свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса . [6]

Варфарин снижает свертываемость крови , блокируя фермент, называемый эпоксидредуктазой витамина К, который реактивирует витамин К 1 . [6] Без достаточного количества активного витамина K 1 , факторы свертывания крови II, VII, IX и Х уменьшились свертывание способности. [6] Белки C и S , препятствующие свертыванию крови , также ингибируются, но в меньшей степени. [6] Для полного эффекта требуется несколько дней, и эти эффекты могут длиться до пяти дней. [5] [7]

Варфарин впервые начал коммерческое использование в 1948 году как крысиный яд . [8] В 1954 году он был одобрен для медицинского применения в США. [5] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] Варфарин доступен как непатентованный препарат . [10] В 2017 году это было 51-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 15 миллионов рецептов. [11] [12]

Медицинское использование [ править ]

Варфарин используется для уменьшения тенденции к тромбозам или в качестве вторичной профилактики (предотвращения дальнейших эпизодов) у тех людей, у которых уже образовался тромб ( тромб ). Лечение варфарином может помочь предотвратить образование будущих тромбов и помогают снизить риск эмболии (миграции тромба в месте , где он блокирует кровоснабжение в жизненно важный орган ). [13]

Варфарин лучше всего подходит для антикоагуляции (ингибирования образования тромбов) в областях с медленно текущей кровью (например, в венах и объединенной крови за искусственными и естественными клапанами), а также в крови, объединенной в дисфункциональных сердечных предсердиях . Таким образом, общими клиническими показаниями к применению варфарина являются фибрилляция предсердий , наличие искусственных сердечных клапанов , тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии (когда эмболизированные сгустки сначала образуются в венах). Варфарин также используется при антифосфолипидном синдроме . Его иногда использовали после сердечных приступов ( инфаркта миокарда ), но он гораздо менее эффективен для предотвращения новых тромбозов укоронарные артерии . Профилактика свертывания крови в артериях обычно осуществляется с помощью антиагрегантов , которые действуют по другому механизму, нежели варфарин (который обычно не влияет на функцию тромбоцитов). [14] Его можно использовать для лечения людей, перенесших ишемический инсульт из-за фибрилляции предсердий , хотя прямые пероральные антикоагулянты (DOAC) могут дать большую пользу. [15]

Дозирование [ править ]

Дозирование варфарина затруднено, поскольку известно, что он взаимодействует со многими обычно используемыми лекарствами и некоторыми продуктами питания . [16] Эти взаимодействия могут усиливать или уменьшать антикоагулянтный эффект варфарина. Чтобы оптимизировать терапевтический эффект без риска возникновения опасных побочных эффектов, таких как кровотечение, требуется тщательный мониторинг степени антикоагуляции с помощью анализа крови, измеряющего МНО . На начальном этапе лечения МНО проверяется ежедневно; Интервалы между тестами могут быть увеличены, если пациенту удается поддерживать стабильные терапевтические уровни МНО при неизменной дозе варфарина. [14] Новые тесты в местах оказания медицинской помощидоступен и упростил определение МНО в амбулаторных условиях. Вместо анализа крови тест на месте оказания помощи включает простой укол пальца. [17]

При начале терапии варфарином («варфаринизация») врач решает, насколько сильной должна быть антикоагулянтная терапия. Целевой уровень МНО варьируется от случая к случаю в зависимости от клинических показателей, но в большинстве случаев обычно составляет 2–3. В частности, целевое МНО может составлять 2,5–3,5 (или даже 3,0–4,5) у пациентов с одним или несколькими механическими сердечными клапанами . [18]

Кроме того, в течение первых трех дней «варфаринизации» уровни протеина C и протеина S (факторов антикоагуляции) падают быстрее, чем уровни протеинов прокоагуляции, таких как фактор II, VII, IX и X. Таким образом, промежуточные антикоагулянтные терапии (обычно гепарин) ) часто используются для изменения этого временного состояния гиперкоагуляции.

Поддерживающая доза [ править ]

Эффект взаимодействия витамина К1 и варфарина. Когда уровень варфарина высок, у людей повышается риск кровотечения. И наоборот, более низкие уровни варфарина приводят к повышенному риску образования тромбов. Существует узкий диапазон, в котором польза от варфарина превышает риски, его терапевтическое окно . Некоторые лекарства, лекарственные травы и продукты питания могут взаимодействовать с варфарином, повышая или понижая ранее стабильный уровень варфарина. [19]

Рекомендации многих национальных органов, в том числе Американского колледжа пульмонологов , [20] , которые были переработаны , чтобы помочь управлять доза корректировки. [21]

Поддерживающая доза варфарина может значительно колебаться в зависимости от количества витамина K 1 в рационе. Поддержание стабильного уровня потребления витамина K 1 может предотвратить эти колебания. Листовые зеленые овощи, как правило, содержат больше витамина K 1 . Зеленые части членов семейства Apiaceae , такие как петрушка , кинза и укроп, являются чрезвычайно богатыми источниками витамина К; крестоцветные овощи, такие как капуста и брокколи , а также более темные сорта салата и другиелистовая зелень также относительно богата витамином K 1 . Зеленые овощи, такие как горох и стручковая фасоль , не содержат такого большого количества витамина K 1, как листовая зелень. Некоторые растительные масла содержат большое количество витамина K 1 . Продукты с низким содержанием витамина K 1 включают корни, луковицы, клубни, а также большинство фруктов и фруктовых соков. Зерновые, зерновые и другие измельченные продукты также содержат мало витамина K 1 . [22]

Самопроверка [ править ]

Пациенты также могут контролировать антикоагуляцию варфарином дома. Международные рекомендации по домашнему тестированию были опубликованы в 2005 году. [23] В рекомендациях говорилось:

«Консенсус согласен с тем, что самотестирование пациентов и самоконтроль пациентов являются эффективными методами мониторинга пероральной антикоагулянтной терапии, обеспечивая результаты, по крайней мере, такие же, а, возможно, и лучшие, чем те, которые достигаются в клинике антикоагуляции. Все пациенты должны быть надлежащим образом отобраны и обучены. Доступные в настоящее время устройства самотестирования / самоконтроля дают результаты МНО, сравнимые с результатами, полученными при лабораторных исследованиях ". [23]

Систематический обзор и метаанализ 14 рандомизированных исследований 2006 г. показал, что домашнее тестирование привело к снижению частоты осложнений ( тромбозов и сильных кровотечений ) и уменьшило время терапевтического диапазона . [24]

Альтернативные антикоагулянты [ править ]

В некоторых странах вместо варфарина используются другие кумарины , например аценокумарол и фенпрокумон . Они имеют более короткую (аценокумарол) или дольше (фенпрокумон) период полураспада , и не являются полностью взаимозаменяемыми с варфарином. Некоторые типы антикоагулянтов , которые демонстрируют эффективность варфарина без необходимости мониторинга, такие как дабигатран , апиксабан , эдоксабан и ривароксабан , были одобрены в ряде стран для классического использования варфарина. Дополняя эти препараты реверс агентов доступны для дабигатраны ( idarucizumab), а также для апиксабана и ривароксабана ( андексанет альфа ). [25] Andexanet alfa рекомендуется для лечения эдоксабаном, но его использование считается не по назначению из-за ограниченности доказательств. В настоящее время разрабатываются средства, отменяющие действие дабигатрана, апиксабана, эдоксабана и ривароксабана ( Ciraparantag ). [26]

Противопоказания [ править ]

Все антикоагулянты обычно противопоказаны в ситуациях, когда вызываемое ими снижение свертываемости может привести к серьезным и потенциально опасным для жизни кровотечениям. Сюда входят люди с активным кровотечением (например, язва желудочно-кишечного тракта ) или болезненные состояния с повышенным риском кровотечения (например, низкий уровень тромбоцитов, тяжелое заболевание печени, неконтролируемая гипертензия). Для пациентов, перенесших операцию, лечение антикоагулянтами обычно приостанавливается. Точно так же спинномозговая или поясничная пункция (например, спинномозговые инъекции, эпидуральная анестезия и т. Д.) Сопряжены с повышенным риском, поэтому лечение приостанавливается до этих процедур. [27] [28]

Варфарин не следует назначать людям с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, пока количество тромбоцитов не улучшится или не нормализуется. [27] Варфарин обычно лучше избегать людям с дефицитом протеина C или протеина S, поскольку эти тромбофильные состояния повышают риск некроза кожи , который является редким, но серьезным побочным эффектом, связанным с варфарином. [29]

Беременность [ править ]

Варфарин противопоказан при беременности, так как он проходит через плацентарный барьер и может вызвать кровотечение у плода; Использование варфарина во время беременности обычно связано с самопроизвольным абортом , мертворождением , неонатальной смертью и преждевременными родами . [30] Кумарины (такие как варфарин) также являются тератогенами , то есть вызывают врожденные дефекты ; Частота врожденных дефектов у младенцев, подвергшихся воздействию варфарина внутриутробно, составляет около 5%, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких цифрах (до 30%). [31]В зависимости от того, когда происходит воздействие во время беременности, могут возникнуть две различные комбинации врожденных аномалий. [30]

Первый триместр беременности [ править ]

Как правило, варфарин избегать в первом триместре беременности , а также с низкой молекулярной массой гепарина , такими как эноксапарин является замещенным. При применении гепарина риск материнского кровотечения и других осложнений все еще увеличивается, но гепарины не проникают через плацентарный барьер, поэтому не вызывают врожденных дефектов. [31] На время доставки существуют различные решения.

Когда варфарин (или другое производное 4-гидроксикумарина) назначается в течение первого триместра, особенно между шестой и девятой неделями беременности, может возникать совокупность врожденных дефектов, известных под разными названиями как фетальный варфариновый синдром (FWS), варфариновая эмбриопатия или кумариновая эмбриопатия. . FWS характеризуется в основном аномалиями скелета , которые включают гипоплазию носа , вдавленный или суженный носовой мост , сколиоз и кальцификаты в позвоночнике , бедренной кости и пяточной кости , которые на рентгеновских снимках показывают своеобразный точечный вид .Также могут возникать аномалии конечностей , такие как брахидактилия (необычно короткие пальцы рук и ног) или недоразвитые конечности. [30] [31] Общие нескелетные признаки FWS включают низкий вес при рождении и нарушения развития . [30] [31]

Второй триместр и позже [ править ]

Применение варфарина во втором и третьем триместрах гораздо реже связано с врожденными дефектами, а когда они возникают, они значительно отличаются от синдрома фетального варфарина. Наиболее частыми врожденными аномалиями, связанными с применением варфарина на поздних сроках беременности, являются нарушения центральной нервной системы , включая спастичность и судороги , а также дефекты глаз. [30] [31] Из-за таких врожденных дефектов на более поздних сроках беременности антикоагулянтная терапия варфарином представляет проблему для беременных женщин, которым варфарин требуется по жизненно важным показаниям, например, для предотвращения инсульта у женщин с искусственными сердечными клапанами.

По данным Американского колледжа грудных врачей (ACCP), варфарин может использоваться для кормящих женщин, которые хотят кормить грудью своих младенцев. [32] Имеющиеся данные не позволяют предположить, что варфарин проникает в грудное молоко. Точно так же следует проверять уровни МНО, чтобы избежать побочных эффектов. [32]

Побочные эффекты [ править ]

Кровотечение [ править ]

Единственный частый побочный эффект варфарина - кровотечение . Риск тяжелого кровотечения невелик, но определен (сообщается о типичном годовом уровне 1-3%) [20], и любая польза должна перевешивать этот риск при рассмотрении варфарина. Чаще встречаются все типы кровотечений, но наиболее тяжелыми являются кровотечения с поражением головного мозга ( внутримозговое кровоизлияние / геморрагический инсульт ) и спинного мозга . [20] Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы допустимого диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействий). [33] Этот риск значительно возрастает, когда INR превышает 4,5. [34]

Существует ряд оценок риска для прогнозирования кровотечений у людей, принимающих варфарин и аналогичные антикоагулянты. Обычно используемая шкала ( HAS-BLED ) включает известные предикторы кровотечения, связанного с варфарином: неконтролируемое высокое кровяное давление (H), нарушение функции почек (A), перенесенный инсульт (S), известное предшествующее кровотечение (B), предыдущее лабильное INR при приеме антикоагулянтов (L), пожилые люди в возрасте старше 65 лет (E), а также препараты, вызывающие кровотечение (например, аспирин) или злоупотребление алкоголем (D). Хотя их использование рекомендовано в руководствах по клинической практике [35], они лишь умеренно эффективны при прогнозировании риска кровотечения и не очень эффективны при прогнозировании геморрагического инсульта. [36]У людей, находящихся на гемодиализе, может быть повышен риск кровотечения . [37] Другой показатель, используемый для оценки риска кровотечений при антикоагулянтах, в частности варфарине или кумадине, - это показатель ATRIA, который использует взвешенную аддитивную шкалу клинических данных для определения стратификации риска кровотечений. [38] Риск кровотечения возрастает еще больше, когда варфарин сочетается с антиагрегантами, такими как клопидогрель , аспирин или нестероидные противовоспалительные препараты . [39]

Варфариновый некроз [ править ]

Редкое , но серьезное осложнение в результате лечения варфарин является варфарин некроз , который происходит чаще , вскоре после начала лечения у пациентов с дефицитом белок С . Белок C - это врожденный антикоагулянт, который, как и прокоагулянтные факторы, которые ингибирует варфарин, требует витамин K-зависимого карбоксилирования для своей активности. Поскольку варфарин первоначально снижает уровень протеина C быстрее, чем факторы свертывания крови, он может парадоксальным образом усиливать тенденцию к свертыванию крови, когда лечение только начинается (многим пациентам, начинающим лечение варфарином, параллельно для борьбы с ним вводят гепарин ), что приводит к массивному тромбозу кожи. некроз и гангренаконечностей. Его естественный аналог, молниеносная пурпура , встречается у детей, гомозиготных по определенным мутациям протеина С. [40]

Остеопороз [ править ]

После первоначальных сообщений о том, что варфарин может снижать минеральную плотность костей , несколько исследований продемонстрировали связь между применением варфарина и переломами, связанными с остеопорозом . В 1999 году исследование , проведенное в 572 женщин , принимающих варфарин для тромбоза глубоких вен , риск перелома позвоночника и перелом ребер было увеличено; другие типы переломов встречались нечасто. [41] Исследование 2002 года, в котором изучалась случайно выбранная выборка из 1523 пациентов с остеопоротическим переломом, не обнаружило повышенного воздействия антикоагулянтов по сравнению с контрольной группой, и стратификация продолжительности антикоагулянтной терапии не выявила тенденции к переломам. [42]

Ретроспективное исследование, проведенное в 2006 году с участием 14 564 реципиентов Medicare, показало, что использование варфарина в течение более одного года было связано с 60% повышением риска переломов, связанных с остеопорозом, у мужчин; у женщин не было ассоциации. Считалось, что этот механизм представляет собой комбинацию снижения потребления витамина К (витамина, необходимого для здоровья костей) и ингибирования варфарином опосредованного витамином К карбоксилирования определенных костных белков, что делает их нефункциональными. [43]

Синдром пурпурного пальца [ править ]

Еще одно редкое осложнение, которое может возникнуть на ранней стадии лечения варфарином (обычно в течение 3-8 недель после начала), - это синдром пурпурного пальца стопы . Считается, что это состояние возникает в результате того, что небольшие отложения холестерина высвобождаются и вызывают эмболию кровеносных сосудов на коже ног, что вызывает сине-пурпурный цвет и может быть болезненным. [44]

Обычно считается, что он влияет на большой палец ноги , но он влияет также и на другие части стопы, включая нижнюю часть стопы ( подошвенную поверхность). Возникновение синдрома пурпурного пальца стопы может потребовать отмены варфарина. [45]

Кальцификация [ править ]

Несколько исследований также подтвердили использование варфарина при кальцификации клапанов и сосудов . Специфического лечения не существует, но некоторые методы изучаются. [46]

Передозировка [ править ]

Основным побочным эффектом варфарина является кровотечение. Риск кровотечения увеличивается, если МНО выходит за пределы допустимого диапазона (из-за случайной или преднамеренной передозировки или из-за взаимодействий). [33] Многие лекарственные взаимодействия могут усилить действие варфарина, что также может вызвать передозировку. [16]

Для людей, которым нужна быстрая отмена варфарина - например, из-за серьезного кровотечения - или которым требуется экстренная операция, эффекты варфарина можно обратить вспять с помощью витамина К , концентрата протромбинового комплекса (PCC) или свежезамороженной плазмы (FFP). [6] Как правило, 4-факторный ОКК можно вводить быстрее, чем СЗП, необходимое количество представляет собой меньший объем жидкости, чем СЗП, и не требует определения группы крови по системе АВО . Введение PCC приводит к быстрому гемостазу, аналогичному таковому у FFP; а именно, с сопоставимой частотой тромбоэмболических событий, но с пониженной частотой перегрузки объемом. Продукты крови не следует регулярно использовать для предотвращения передозировки варфарина, когда витамин К может действовать самостоятельно.[6] Хотя лабораторные тесты показали, что PCC лучше, чем FFP, когда требуется быстрое восстановление, [47] по состоянию на 2018 г. было неясно, есть ли разница в таких исходах, как смерть или инвалидность. [48]

Более подробная информация о реверсивных варфарин представлены в клинических практических руководств из Американского колледжа пульмонологов . [49] Для людей с международным нормализованным отношением (МНО) от 4,5 до 10,0 достаточно небольшой дозы (около 1000 мкг = один миллиграмм ) перорального витамина К. Когда назначается варфарин и МНО находится в терапевтическом диапазоне, простого прекращения приема препарата на пять дней обычно бывает достаточно, чтобы обратить эффект и вызвать снижение МНО ниже 1,5. [50]

Взаимодействия [ править ]

Варфарин взаимодействует со многими обычно используемыми лекарствами, и метаболизм варфарина сильно различается у разных пациентов. [16] Также сообщалось, что некоторые продукты взаимодействуют с варфарином. [16] Помимо метаболических взаимодействий, препараты с высокой степенью связывания белков могут вытеснять варфарин из сывороточного альбумина и вызывать увеличение МНО. [51] Это затрудняет поиск правильной дозировки и подчеркивает необходимость контроля; при назначении лекарств, которые, как известно, взаимодействуют с варфарином (например, симвастатин ), проверяются МНО или корректируются дозировки до тех пор, пока не будет найдена новая идеальная дозировка.

При одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) варфарин увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения . Этот повышенный риск связан с антитромбоцитарным действием НПВП, а также с возможным повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта . [52]

Многие широко используемые антибиотики , такие как метронидазол или макролиды , значительно усиливают действие варфарина за счет снижения метаболизма варфарина в организме. Другие антибиотики широкого спектра действия могут уменьшить количество нормальной бактериальной флоры в кишечнике , которая вырабатывает значительные количества витамина K 1 , тем самым усиливая действие варфарина. [53] Кроме того, пища, содержащая большое количество витамина K 1 , снижает эффект варфарина. [16] [20] Активность щитовидной железы также влияет на дозировку варфарина; [54] гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы) снижает чувствительность людей к лечению варфарином [55], в то время как гипертиреоз (гиперактивность щитовидной железы) усиливает антикоагулянтный эффект. [56] Было предложено несколько механизмов этого эффекта, в том числе изменения скорости распада факторов свертывания крови и изменения метаболизма варфарина. [54] [57]

Также известно, что чрезмерное употребление алкоголя влияет на метаболизм варфарина и может повышать МНО и, таким образом, увеличивать риск кровотечения. [58] В инструкции по применению варфарина Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) говорится, что следует избегать употребления алкоголя. [4] Cleveland Clinic предполагает , что при приеме варфарина не следует пить больше , чем «одно пиво, 6 унций вина или одного выстрела алкоголя в день». [59]

Варфарин также взаимодействует со многими травами и специями [60], некоторые из которых используются в пище (например, имбирь и чеснок ), а другие используются исключительно в лечебных целях (например, женьшень и гинкго билоба ). Все они могут усилить кровотечение и синяки у людей, принимающих варфарин; о подобных эффектах сообщалось и с маслом огуречника ( звездоцвета ). [61] Зверобой , который иногда рекомендуется при депрессии от легкой до умеренной, снижает эффективность данной дозы варфарина; он индуцирует ферменты, расщепляющие варфарин в организме, вызывая снижение антикоагулянтного эффекта. [62]

В период с 2003 по 2004 год Комитет по безопасности лекарственных средств Великобритании получил несколько сообщений об увеличении МНО и риске кровотечения у людей, принимающих варфарин и клюквенный сок . [63] [64] [65] Данные, устанавливающие причинно-следственную связь, все еще отсутствуют, и обзор 2006 года не выявил случаев этого взаимодействия, о которых сообщалось в FDA ; [65] тем не менее, некоторые авторы рекомендовали, чтобы и врачи, и пациенты знали о его возможности. [66] Механизм взаимодействия до сих пор неясен. [65]

Химия [ править ]

Ациклический таутомер (слева) и циклический полукетальный таутомер (справа)

Рентгеновские кристаллографические исследования показывают , что варфарин она существует в таутомерной форме, в качестве циклического полукеталь , который образуется из 4-гидроксикумарина и кетона в 3-положении заместителя. [67] Однако существование многих 4-гидроксикумадиновых антикоагулянтов (например, фенпрокумона ), которые не имеют кетоновых групп в 3-заместителе для образования такой структуры, предполагает, что гемикеталь должен таутомеризоваться в 4-гидрокси форму для варфарина. быть активным. [68]

Стереохимия [ править ]

Варфарин содержит стереоцентр и состоит из двух энантиомеров . Это рацемат , т.е. смесь 1: 1 ( R ) - и ( S ) - формы: [69]

Фармакология [ править ]

Таблетки варфарина 3 мг (синий), 5 мг (розовый) и 1 мг (коричневый) (цвета Великобритании)

Фармакокинетика [ править ]

Варфарин состоит из рацемической смеси двух активных энантиомеров - R- и S- форм, каждый из которых выводится разными путями. S-варфарин в 2–5 раз более эффективен, чем R-изомер, в отношении выработки антикоагулянтного ответа. [14] Оба энантиомера варфарина подвергаются CYP-опосредованному метаболизму множеством различных CYP с образованием метаболитов 3 ', 4', 6,7,8 и 10-гидроксиварфарина, главным из которых является 7-OH варфарин, образованный из S-варфарина под действием CYP2C9. и 10-ОН варфарин из R-варфарина из CYP3A4. [70]

Варфарин действует медленнее, чем обычный антикоагулянт гепарин , хотя имеет ряд преимуществ. Гепарин следует вводить в виде инъекций, тогда как варфарин доступен перорально. Варфарин имеет длительный период полувыведения, и его нужно вводить только один раз в день. Гепарин может также вызвать протромботическое состояние, гепарин-индуцированной тромбоцитопении (An антитело опосредованного снижение тромбоцитов уровней), что увеличивает риск тромбоза. Для достижения терапевтического эффекта варфарину требуется несколько дней, так как препарат не влияет на циркулирующие факторы свертывания крови (период полувыведения тромбина составляет несколько дней). Длительный период полувыведения варфарина означает, что он остается эффективным в течение нескольких дней после прекращения приема. Кроме того, при первоначальном назначении без дополнительного покрытия антикоагулянтами он может повысить риск тромбоза (см. Ниже). По этим основным причинам госпитализированным пациентам обычно сначала назначают гепарин с варфарином, при этом гепарин покрывает 3–5-дневный лаг-период и отменяется через несколько дней.

Механизм действия [ править ]

Хотя варфарин является одним из нескольких препаратов, обычно называемых «разжижителями крови», это неправильное название, поскольку он не влияет на вязкость крови. [71]

Варфарин ингибирует витамин K -зависимого синтеза биологически активных форм свертывания факторов II , VII , , IX и X , а также регуляторных факторов белка С , белка S и белка Z . [49] [72] Другие белки, не участвующие в свертывании крови, такие как остеокальцин или матриксный белок Gla , также могут быть затронуты. Предшественникам этих факторов требуется гамма- карбоксилирование их остатков глутаминовой кислоты, чтобы позволить факторам свертывания крови связываться сфосфолипидные поверхности внутри кровеносных сосудов , на эндотелии сосудов . Фермент , который осуществляет карбоксилирование глутаминовой кислоты гамма-глутамил карбоксилазы . Реакция карбоксилирования будет протекать только тогда , когда карбоксилаза фермент способен преобразовывать уменьшенную форму витамина K (витамин К) гидрохинон , чтобы витамин К эпоксиду в то же самое время. Эпоксид витамина К, в свою очередь, возвращается обратно в витамин К и витамин К гидрохинон с помощью другого фермента, эпоксидредуктазы витамина К (VKOR). Варфарин ингибирует эпоксидредуктазу [73] (в частности, субъединицу VKORC1 [74][75] ), тем самым уменьшая доступность витамина К и витамина К гидрохинона в тканях, что ингибирует активность карбоксилирования глутамилкарбоксилазы. Когда это происходит, факторы свертывания крови больше не карбоксилируются по определеннымостаткам глутаминовой кислоты и не могут связываться с эндотелиальными клетками.поверхность кровеносных сосудов, поэтому они биологически неактивны. По мере того как запасы ранее продуцированных активных факторов в организме ухудшаются (в течение нескольких дней) и заменяются неактивными факторами, становится очевидным антикоагулянтный эффект. Факторы свертывания образуются, но их функциональность снижена из-за недостаточного карбоксилирования; все вместе они называются PIVKA (белки, индуцированные [] отсутствием / антагонизмом витамина K), а индивидуальные факторы свертывания - числом PIVKA (например, PIVKA-II ). Таким образом, конечным результатом использования варфарина является снижение свертываемости крови у пациента.

Когда варфарин впервые назначается, он может временно способствовать образованию сгустка. Это связано с тем, что уровень протеина C и протеина S также зависит от активности витамина K. Варфарин вызывает снижение уровня протеина C в первые 36 часов. Кроме того, снижение уровня протеина S приводит к снижению активности протеина C (для которого он является кофактором) и, следовательно, к снижению разложения фактора Va и фактора VIIIa . Хотя ударные дозы варфарина более 5 мг также вызывают резкое снижение уровня фактора VII., приводя к первоначальному увеличению МНО, полный антитромботический эффект не наступает до тех пор, пока через несколько дней не произойдет значительное снижение фактора II. Система гемостаза временно смещается в сторону образования тромба, что приводит к протромботическому состоянию. Таким образом, когда варфарин быстро загружается в дозе более 5 мг в день, полезно совместно вводить гепарин , антикоагулянт, который действует на антитромбин и помогает снизить риск тромбоза, с терапией варфарином в течение четырех-пяти дней, чтобы получить антикоагулянтную терапию гепарином до тех пор, пока не будет достигнут полный эффект варфарина. [76] [77]

Фармакогеномика [ править ]

Активность варфарина частично определяется генетическими факторами. Полиморфизмы двух генов ( VKORC1 и CYP2C9 ) играют особенно большую роль в ответ на варфарин.

Полиморфизм VKORC1 объясняет 30% вариаций доз между пациентами: [78] определенные мутации делают VKORC1 менее чувствительным к подавлению варфарином. [75] Существует два основных гаплотипа, которые объясняют 25% вариации: группа гаплотипов с низкой дозой (A) и группа гаплотипов с высокой дозой (B). [79] Полиморфизм VKORC1 объясняет, почему афроамериканцы в среднем относительно устойчивы к варфарину (более высокая доля гаплотипов группы B ), в то время как американцы азиатского происхождения, как правило, более чувствительны (более высокая доля гаплотипов группы A). [79] Группа A VKORC1Полиморфизм приводит к более быстрому достижению терапевтического МНО, но также к более короткому времени для достижения МНО более 4, что связано с кровотечением. [80]

Полиморфизм CYP2C9 объясняет 10% вариаций доз между пациентами [78], в основном средипациентов европеоидной расы, поскольку эти варианты редки в афроамериканском и большинстве азиатском населении. [81] Этиполиморфизмы CYP2C9 не влияют на время до эффективного INR, в отличие от VKORC1 , но сокращают время до INR > 4. [80]

Несмотря на перспективность фармакогеномных испытаний дозирования варфарина, его использование в клинической практике вызывает споры. В августе 2009 года Центры услуг Medicare и Medicaid пришли к выводу, что «имеющиеся данные не демонстрируют, что фармакогеномное тестирование аллелей CYP2C9 или VKORC1 для прогнозирования реакции на варфарин улучшает результаты для здоровья участников программы Medicare ». [82] Метаанализ 2014 года показал, что использование дозирования на основе генотипа не принесло пользы с точки зрения времени в терапевтическом диапазоне, чрезмерной антикоагуляции (по определению МНО более 4) или снижения серьезного кровотечения или тромбоэмболии.События. [83]

История [ править ]

В начале 1920-х годов на севере США и в Канаде произошла вспышка ранее неизвестного заболевания крупного рогатого скота . У крупного рогатого скота началось кровотечение после незначительных процедур, а в некоторых случаях и спонтанно. [84] Например, 21 корова из 22 умерла после удаления рогов, а 12 из 25 быков умерли после кастрации . Все эти животные истекли кровью. [85]

В 1921 году Фрэнк Шофилд , канадский ветеринарный патолог , определил, что крупный рогатый скот ел заплесневелый силос из донника донника , и что он действовал как мощный антикоагулянт. [84] Только испорченное сено из донника (выращенного в северных штатах США и Канаде с начала века) вызывало болезнь. [86]Шофилд отделил хорошие стебли клевера и поврежденные стебли клевера от одной и той же сенокосилки и скармливал их разным кроликам. Кролик, проглотивший здоровые стебли, остался здоровым, но кролик, проглотивший поврежденные стебли, умер от геморрагической болезни. Повторный эксперимент с другим образцом клеверного сена дал тот же результат. [85] В 1929 году ветеринар из Северной Дакоты Ли М. Родерик продемонстрировал, что это состояние связано с недостатком функционирующего протромбина . [87]

Подлинность антикоагулянта в испорченном доннике донника оставалась загадкой до 1940 года. В 1933 году Карл Пол Линк и его лаборатория химиков, работающих в Университете Висконсина, решили выделить и охарактеризовать геморрагический агент из испорченного сена. [84]Прошло пять лет, прежде чем ученик Линка Гарольд А. Кэмпбелл извлек 6 мг кристаллического антикоагулянта. Затем ученик Линка Марк А. Штаманн взял на себя этот проект и начал крупномасштабную экстракцию, выделив 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта примерно за 4 месяца. Этого материала было достаточно для Стахмана и Чарльза Ф. Хюбнера, чтобы сверить свои результаты с результатами Кэмпбелла и тщательно охарактеризовать соединение. В ходе экспериментов по деградации они установили, что антикоагулянтом был 3,3'-метиленбис- (4-гидроксикумарин), который они позже назвали дикумаролом . Они подтвердили свои результаты, синтезировав дикумарол и доказав в 1940 году, что он идентичен природному агенту. [88]

Дикумарин был продуктом молекулы растений кумарина (не следует путать с Couma г в более поздний, торговое название варфарина). Теперь известно, что кумарин присутствует во многих растениях и производит особенно сладкий запах свежескошенной травы или сена и растений, таких как сладкая трава ; Фактически, высокое содержание кумарина в растении является причиной первоначального общего названия «донника», которое названо из-за его сладкого запаха, а не горького вкуса. [85] Они присутствуют, в частности, в древесине обыкновенной ( Galium odoratum , Rubiaceae ), и в меньших количествах в солодке , лаванде., и различные другие виды. Однако сами кумарины не влияют на свертывание или варфарин-подобное действие, но сначала должны метаболизироваться различными грибами в такие соединения, как 4-гидроксикумарин , а затем (в присутствии встречающегося в природе формальдегида ) в дикумарол , чтобы иметь какой-либо антикоагулянт. характеристики.

В течение следующих нескольких лет было обнаружено , что многие аналогичные химические вещества (в частности, 4-гидроксикумарины с большим ароматическим заместителем в положении 3 ) обладают такими же антикоагулянтными свойствами. Первым лекарством этого класса, получившим широкое коммерческое распространение, был сам дикумарол , запатентованный в 1941 году и позже использованный в качестве фармацевтического средства . Карл Линк продолжал работать над разработкой более мощных антикоагулянтов на основе кумарина для использования в качестве ядов для грызунов , в результате чего в 1948 году был создан варфарин. Название «варфарин» происходит от аббревиатуры WARF , от Wisconsin Alumni Research Foundation + окончание -arinуказывая на его связь с кумарином. Варфарин был впервые зарегистрирован для использования в качестве родентицида в США в 1948 году и сразу же стал популярным. Хотя варфарин был разработан Link, Исследовательский фонд выпускников Висконсина финансово поддержал исследование и получил патент. [89]

После инцидента в 1951 году, когда призывник пытался покончить жизнь самоубийством с применением нескольких доз варфарина для лечения родентицида, но полностью выздоровел после того, как попал в военно-морской госпиталь и получил лечение витамином К (к тому времени известный как специфический антидот ) [89], начались исследования. при применении варфарина в качестве лечебного антикоагулянта. [84] Было обнаружено, что в целом он превосходит дикумарол, и в 1954 году он был одобрен для медицинского применения у людей. Первым , кто получил варфарин, был президент США Дуайт Эйзенхауэр , которому прописали препарат после сердечного приступа в 1955 году [89].

Точный механизм действия оставался неизвестным, пока в 1978 году не было продемонстрировано, что варфарин ингибирует фермент эпоксид-редуктазу и, следовательно, препятствует метаболизму витамина К. [73]

Было высказано предположение, что Лаврентий Берия , Никита Хрущев и другие сговорились использовать варфарин, чтобы отравить советского лидера Иосифа Сталина . Варфарин безвкусен и бесцветен и вызывает симптомы, похожие на те, которые проявлял Сталин. [90]

Борьба с вредителями [ править ]

Грызуны [ править ]

Предупреждающая этикетка на тюбике с крысиным ядом на дамбе реки Шельда в Стиендорпе, Бельгия . Пробирка содержит бромадиолон , антикоагулянт второго поколения (« суперварфарин »).

Кумарины (производные 4-гидроксикумарина) используются в качестве родентицидов для борьбы с крысами и мышами в жилых, промышленных и сельскохозяйственных районах. Варфарин не имеет запаха и вкуса и эффективен при смешивании с пищевой приманкой , поскольку грызуны возвращаются к приманке и продолжают кормиться в течение нескольких дней, пока не будет накоплена смертельная доза (считается, что 1 мг / кг / день сверх около шести дней). Его также можно смешивать с тальком и использовать в качестве отслеживающего порошка , который накапливается на коже и шерсти животного и впоследствии потребляется во время ухода. LD 50 составляет 50-500 мг / кг. IDLHзначение составляет 100 мг / м 3 (варфарин; разные виды). [91]

Использование самого варфарина в качестве крысиного яда в настоящее время сокращается, потому что многие популяции крыс выработали к нему устойчивость, и теперь доступны яды значительно большей силы. Другие 4-гидроксикумаринов , используемые в качестве родентицидов включают coumatetralyl и бродифакума , который иногда называют «супер-варфарин», поскольку он является более мощным, длительного действия, и эффективен даже в популяциях крыс и мышей, которые устойчивы к варфарин. В отличие от варфарина, который легко выводится из организма, новые яды-антикоагулянты также накапливаются в печени и почках после приема внутрь. [92] Однако такие родентициды могут также накапливаться в хищных птицах.и другие животные, которые поедают отравленных грызунов или приманки. [93]

Летучие мыши-вампиры [ править ]

Варфарин используется для уничтожения популяций летучих мышей-вампиров в районах, где существует проблема конфликта между человеком и дикой природой . [94] Летучих мышей-вампиров ловят туманной сеткой и покрывают смесью вазелина и варфарина. Летучая мышь возвращается на свой насест, и другие члены насеста также становятся отравленными, проглатывая варфарин после взаимного ухода . [94] Предполагаемые места обитания летучих мышей-вампиров также могут быть покрыты раствором варфарина, хотя это убивает другие виды летучих мышей и остается в окружающей среде в течение многих лет. [94] Однако эффективность убийства летучих мышей-вампиров для снижения передачи бешенства сомнительна; исследование в Перупоказали, что программы выбраковки не привели к снижению показателей передачи бешенства домашнему скоту и людям. [95]

Безопасность труда [ править ]

Люди могут подвергнуться воздействию варфарина на рабочем месте при вдыхании, глотании, абсорбции через кожу и попадании в глаза. Управление по охране труда и здоровья (OSHA) установило допустимый предел ( допустимый предел воздействия ) для воздействия варфарина на рабочем месте в размере 0,1 мг / м 3 в течение 8-часового рабочего дня. Национальный институт профессиональной безопасности и здоровья (NIOSH) установила предел рекомендованной экспозиции (REL) 0,1 мг / м 3 в течение 8-часового рабочего дня. При уровне 100 мг / м 3 варфарин немедленно опасен для жизни и здоровья . [96]

Он классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах, как определено в Разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве на информацию (42 USC 11002), и подлежит строгим требованиям отчетности со стороны предприятий, которые производят, хранят, или использовать его в значительных количествах. [97]

Имена [ править ]

Варфарин является производным дикумарола , антикоагулянта, первоначально обнаруженного в испорченном доннике донника . Дикумарол, в свою очередь, происходит из кумарина , химического вещества, обладающего сладким запахом, но не обладающего коагуляционной активностью, которое содержится в «сладком» клевере и бобах тонка (также известных как кумару, от которых и произошло название кумарина). Название варфарин происходит от его открытия в Университете Висконсина , включая аббревиатуру организации, которая финансировала ключевые исследования, WARF для Исследовательского фонда выпускников Висконсина и окончание -арин , указывающее на его связь с кумарином.

Препарат продается под многими торговыми марками и генерическими названиями, включая Альдокумар, Анасмол, Антикоаг, Бефарин, Кавамед, Цикоксил, Циркувит, Кофарин, Кумадин, Кумадин, Кумар, Фарин, Фоли, Гемофарин, Янтовен, Ковар, Лаварин, Мафоран, Мареван, Марфарин. , Мариванил, Мартефарин, Морфарин, Орфарин, Панварфин, Схема, Симарк, Варфарин, Варфаринс, Варфин, Варан, Варкок, Варф, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфарин, Варфен, Варфин, Варик, Варфарин, Варлин и Зайн. [1]

Исследование [ править ]

Длительное использование антагонистов витамина К в качестве антикоагулянтной терапии было связано с более низкой заболеваемостью раком. [98] [99]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c «Варфарин международных брендов» . Drugs.com. Архивировано 5 апреля 2017 года . Проверено 4 апреля 2017 года .
  2. ^ a b c «Использование варфарина во время беременности» . Drugs.com . 4 сентября 2019 . Дата обращения 7 февраля 2020 .
  3. ^ Холфорд NH (декабрь 1986). «Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика варфарина. Понимание зависимости эффекта от дозы». Клиническая фармакокинетика . 11 (6): 483–504. DOI : 10.2165 / 00003088-198611060-00005 . PMID 3542339 . S2CID 92210077 .  
  4. ^ a b c d e "ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ COUMADIN" (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Aspen Pharma Pty Ltd. 19 января 2010 архивации с оригинала на 17 октября 2015 . Проверено 11 декабря 2013 года .
  5. ^ a b c d e f g h i j k "Варфарин натрия" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 12 июня 2018 года . Проверено 8 января 2017 года .
  6. ^ Б с д е е г Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, M, Crowther Hylek Е.М., Palareti G (февраль 2012 г.). «Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и предотвращение тромбозов, 9-е изд.: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа грудных врачей» . Сундук . 141 (2 доп.): E44S – e88S. DOI : 10.1378 / chest.11-2292 . PMC 3278051 . PMID 22315269 .  
  7. Перейти ↑ Arcangelo VP, Peterson AM (2006). Фармакотерапия для передовой практики: практический подход . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 774. ISBN 978-0-7817-5784-3. Архивировано 18 сентября 2017 года.
  8. ^ Равина E (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам . Джон Вили и сыновья. п. 148. ISBN 978-3-527-32669-3. Архивировано 18 сентября 2017 года.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный перечень Всемирной организации здравоохранения основных лекарственных средств: список двадцать первом 2019 . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Британский национальный формуляр . БНФ 69 (69 изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. С. 154–155. ISBN 978-0-85711-156-2.
  11. ^ «Топ 300 2020» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  12. ^ «Варфарин - Статистика употребления наркотиков» . ClinCalc . Проверено 11 апреля 2020 .
  13. ^ "Кумадин" . Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Архивировано 3 февраля 2011 года . Проверено 3 апреля 2011 года .
  14. ^ a b c Hirsh J, Fuster V , Ansell J, Halperin JL (май 2003 г.). «Руководство Американской кардиологической ассоциации / Фонда Американского колледжа кардиологов по терапии варфарином». Журнал Американского колледжа кардиологии . 41 (9): 1633–52. DOI : 10.1016 / S0735-1097 (03) 00416-9 . PMID 12742309 . 
  15. ^ Ким, Ин-Су; Ким, Хён-Юнг; Ким, Тэ-Хун; Хм, Джэ-Сон; Джунг, Бойонг; Ли, Мун-Хён; Пак, Хуэй-Нам (2018). «Соответствующие дозы пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К, в подгруппах высокого риска с фибрилляцией предсердий: систематический обзор и метаанализ» . Журнал кардиологии . 72 (4): 284–291. DOI : 10.1016 / j.jjcc.2018.03.009 . PMID 29706404 . 
  16. ^ a b c d e Холбрук AM, Перейра Дж. А., Лабирис Р., Макдональд Х, Дукетис Дж. Д., Кроутер М., Уэллс П. С. (май 2005 г.). «Систематический обзор варфарина и его лекарственного и пищевого взаимодействия» . Архивы внутренней медицины . 165 (10): 1095–106. DOI : 10,1001 / archinte.165.10.1095 . PMID 15911722 . 
  17. Перейти ↑ Perry DJ, Fitzmaurice DA, Kitchen S, Mackie IJ, Mallett S (сентябрь 2010 г.). «Тестирование в месте оказания помощи при гемостазе». Британский журнал гематологии . 150 (5): 501–14. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2010.08223.x . PMID 20618331 . S2CID 32069018 .  
  18. ^ Baglin TP, Килинг DM, Ватсон HG (февраль 2006). «Рекомендации по пероральным антикоагулянтам (варфарин): третье издание - обновление 2005 г.» . Британский журнал гематологии . 132 (3): 277–85. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2005.05856.x . PMID 16409292 . S2CID 9263819 .  
  19. ^ Национальные институты здоровья. «Важная информация, которую нужно знать, когда вы принимаете: кумадин и витамин К» (PDF) . Архивировано из оригинального (PDF) 20 октября 2013 года . Проверено 27 марта 2014 года .
  20. ^ a b c d Холбрук А., Шульман С., Витт Д.М., Вандвик П.О., Фиш Дж., Ковач М.Дж., Свенссон П.Дж., Винстра Д.Л., Кроутер М., Гайатт Г.Х. (февраль 2012 г.). «Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбозов, 9-е изд.: Руководства по клинической практике Американского колледжа грудных врачей» . Сундук . 141 (2 приложения): e152S – e184S. DOI : 10.1378 / chest.11-2295 . PMC 3278055 . PMID 22315259 .  
  21. ^ Эбелл MH (май 2005). «Корректировка доз варфарина (кумадина), основанная на фактических данных» . Американский семейный врач . 71 (10): 1979–82. PMID 15926414 . Архивировано 1 февраля 2018 года. 
  22. ^ «Варфариновая диета: каких продуктов мне следует избегать?» . Mayoclinic.com. Архивировано 24 августа 2011 года . Проверено 9 августа 2011 года .
  23. ^ a b Анселл Дж., Якобсон А., Леви Дж., Фёллер Х., Хасенкам Дж. М. (март 2005 г.). «Рекомендации по осуществлению самотестирования пациентов и самоконтроля пациентов при приеме пероральных антикоагулянтов. Рекомендации международного консенсуса, подготовленные Международной ассоциацией самоконтроля пероральных антикоагулянтов» (PDF) . Международный журнал кардиологии . 99 (1): 37–45. DOI : 10.1016 / j.ijcard.2003.11.008 . PMID 15721497 . Архивировано 3 марта 2016 года из оригинального (PDF) .  
  24. ^ Хенеган C, Алонсо-Coello P, Гарсия-Аламино JM, Перер R, Мясопродукты E, Glasziou P (февраль 2006). «Самоконтроль пероральной антикоагуляции: систематический обзор и метаанализ» (PDF) . Ланцет . 367 (9508): 404–11. DOI : 10.1016 / S0140-6736 (06) 68139-7 . PMID 16458764 . S2CID 1494933 . Архивировано 19 марта 2012 года из оригинального (PDF) .   
  25. ^ Кукер, Адам; Бернетт, Эллисон; Триллер, Даррен; Кроутер, Марк; Анселл, Джек; Ван Котт, Элизабет М .; Вирт, Дайан; Каатц, Скотт (июнь 2019 г.). «Отмена прямых пероральных антикоагулянтов: рекомендации форума по антикоагуляции» . Американский журнал гематологии . 94 (6): 697–709. DOI : 10.1002 / ajh.25475 . ISSN 1096-8652 . PMID 30916798 .  
  26. ^ Леви, JH; Ageno, W .; Чан, Северная Каролина; Crowther, M .; Verhamme, P .; Weitz, JI (2016). «Когда и как использовать антидоты для отмены прямого перорального приема антикоагулянтов: руководство SSC ISTH» . Журнал тромбоза и гемостаза . 14 (3): 623–627. DOI : 10.1111 / jth.13227 . ISSN 1538-7836 . PMID 26911798 .  
  27. ^ a b Брейфилд A (редактор), Martindale: The Complete Drug Reference [онлайн] Лондон: Pharmaceutical Press [доступ 24 апреля 2017 г.]
  28. ^ «Кумадин» (PDF) . fda.gov . Октябрь 2015. Архивировано (PDF) из оригинала 23 июня 2017 года . Проверено 24 апреля 2017 года .
  29. ^ Bolognia JL, Jorizzo JL, Рапини RP (2008). Дерматология (2-е изд.). Сент-Луис, Миссури: Мосби / Эльзевир. стр.  331 , 340. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  30. ^ а б в г е Macina OT, Schardein JL (2007). «Варфарин» . Токсиканты развития человека . Бока-Ратон: CRC Тейлор и Фрэнсис. С. 193–4. ISBN 978-0-8493-7229-2.Получено 15 декабря 2008 г. через Поиск книг Google .
  31. ^ а б в г д Лофтус К.М. (1995). «Токсичность обычных нейрохирургических препаратов для плода» . Нейрохирургические аспекты беременности . Парк-Ридж, штат Иллинойс: Американская ассоциация неврологических хирургов. С. 11–3. ISBN 978-1-879284-36-4.
  32. ^ a b Бейтс С.М., Грир И.А., Мидделдорп С., Винстра Д.Л., Прабулос А.М., Вандвик П.О. (февраль 2012 г.). «ВТЭ, тромбофилия, антитромботическая терапия и беременность: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд .: Руководства по клинической практике Американского колледжа грудных врачей» . Сундук . 141 (2 доп.): E691S – e736S. DOI : 10.1378 / chest.11-2300 . PMC 3278054 . PMID 22315276 .  
  33. ^ a b Гарсия Д., Кроутер Массачусетс, Аджено W (апрель 2010 г.). «Практическое лечение коагулопатии, связанной с варфарином». BMJ . 340 : c1813. DOI : 10.1136 / bmj.c1813 . PMID 20404060 . S2CID 37076001 .  
  34. Brown DG, Wilkerson EC, Love WE (март 2015 г.). «Обзор традиционной и новой пероральной антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии для дерматологов и дерматологических хирургов». Журнал Американской академии дерматологии . 72 (3): 524–34. DOI : 10.1016 / j.jaad.2014.10.027 . PMID 25486915 . 
  35. ^ Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Савельева I, Атар D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P, ESC Комитет по практическим руководствам (CPG) (ноябрь 2012). «Обновление 2012 г. Рекомендаций ESC по лечению фибрилляции предсердий: обновление Рекомендаций ESC 2010 г. по лечению фибрилляции предсердий. Разработано при особом участии Европейской ассоциации сердечного ритма» . Европейский журнал сердца . 33 (21): 2719–47. DOI : 10.1093 / eurheartj / ehs253 . PMID 22922413 . 
  36. ^ Shoeb M, Fang MC (апрель 2013). «Оценка риска кровотечения у пациентов, принимающих антикоагулянты» . Журнал тромбоза и тромболизиса . 35 (3): 312–9. DOI : 10.1007 / s11239-013-0899-7 . PMC 3888359 . PMID 23479259 .  
  37. ^ Elliott MJ, Циммерман D, Holden RM (сентябрь 2007). «Антикоагулянт варфарина у гемодиализных больных: систематический обзор частоты кровотечений». Американский журнал болезней почек . 50 (3): 433–40. DOI : 10,1053 / j.ajkd.2007.06.017 . PMID 17720522 . 
  38. ^ Fang MC, Go AS, Chang Y, Боровский LH, Pomernacki NK, УДАЛЬЦОВА N, Singer DE (июль 2011). «Новая схема риска для прогнозирования кровотечения, связанного с варфарином: Исследование ATRIA (антикоагуляция и факторы риска при фибрилляции предсердий)» . Журнал Американского колледжа кардиологии . 58 (4): 395–401. DOI : 10.1016 / j.jacc.2011.03.031 . PMC 3175766 . PMID 21757117 .  
  39. ^ Делани JA, Opatrny L, Брофи JM, Суиса S (август 2007). «Лекарственное взаимодействие между антитромботическими препаратами и риск желудочно-кишечного кровотечения» . CMAJ . 177 (4): 347–51. DOI : 10,1503 / cmaj.070186 . PMC 1942107 . PMID 17698822 .  
  40. ^ Chan YC, Валенти D, Mansfield АО, Stansby G (март 2000). «Варфарин-индуцированный некроз кожи» . Британский журнал хирургии . 87 (3): 266–72. DOI : 10.1046 / j.1365-2168.2000.01352.x . PMC 4928566 . PMID 10718793 .  
  41. ^ Карабальо PJ, Heit JA, Аткинсон EJ, Silverstein MD, O'Fallon WM, Castro MR, Melton LJ (1999). «Длительный прием пероральных антикоагулянтов и риск переломов» . Архивы внутренней медицины . 159 (15): 1750–6. DOI : 10,1001 / archinte.159.15.1750 . PMID 10448778 . 
  42. ^ Пилон D, Castilloux AM, Dorais M, LeLorier J (май 2004). «Пероральные антикоагулянты и риск остеопоротических переломов у пожилых людей». Фармакоэпидемиология и безопасность лекарств . 13 (5): 289–94. DOI : 10.1002 / pds.888 . PMID 15133779 . S2CID 45496277 .  
  43. ^ Gage BF, Бирман-Дейч E, Рэдфорд MJ, Nilasena DS, Binder EF (январь 2006). «Риск остеопоротического перелома у пожилых пациентов, принимающих варфарин: результаты Национального реестра фибрилляции предсердий 2» . Архивы внутренней медицины . 166 (2): 241–6. DOI : 10,1001 / archinte.166.2.241 . PMID 16432096 . 
  44. ^ О'Киф, ST; Woods, BO; Бреслин, диджей; Цапатсарис, НП (ноябрь 1992 г.). «Синдром синего пальца ноги. Причины и лечение». Архивы внутренней медицины . 152 (11): 2197–202. DOI : 10,1001 / archinte.1992.00400230023004 . PMID 1444678 . 
  45. ^ Талмадж DB, Spyropoulos AC (май 2003). «Синдром пурпурных пальцев ног, связанный с терапией варфарином у пациента с антифосфолипидным синдромом». Фармакотерапия . 23 (5): 674–7. DOI : 10,1592 / phco.23.5.674.32200 . PMID 12741443 . S2CID 28632135 .  
  46. ^ Palaniswamy C, Sekhri A, Aronow WS, Калра A, Петерсон SJ (февраль 2011). «Связь использования варфарина с кальцификацией клапанов и сосудов: обзор» . Клиническая кардиология . 34 (2): 74–81. DOI : 10.1002 / clc.20865 . PMC 6652734 . PMID 21298649 .  
  47. ^ Чай-Adisaksopha С, Хиллис С, Сигэл ДМ, Movilla R, галева Н, Iorio А, М Кроутэр (октябрь 2016). «Концентраты протромбинового комплекса по сравнению со свежезамороженной плазмой для отмены варфарина. Систематический обзор и метаанализ». Тромбоз и гемостаз . 116 (5): 879–890. DOI : 10.1160 / TH16-04-0266 . PMID 27488143 . 
  48. ^ Торнквист, М; Смит, JG; Лабаф, А (февраль 2018 г.). «Текущие доказательства отмены перорального антикоагулянта: систематический обзор» . Исследование тромбоза . 162 : 22–31. DOI : 10.1016 / j.thromres.2017.12.003 . PMID 29258056 . 
  49. ^ a b Анселл Дж., Хирш Дж., Хилек Е., Якобсон А., Кроутер М., Паларети Дж. (июнь 2008 г.). «Фармакология и лечение антагонистов витамина К: Научно обоснованные клинические практические рекомендации Американского колледжа грудных врачей (8-е издание)» . Сундук . 133 (6 доп.): 160S – 198S. DOI : 10.1378 / chest.08-0670 . PMID 18574265 . 
  50. ^ Кроутэр М.А., Douketis JD, Шнурр Т, Штайдль л, Mera В, Ultori С, Venco А, Ageno Вт (август 2002 г.). «Пероральный витамин К снижает международное нормализованное соотношение быстрее, чем подкожный витамин К при лечении варфарин-ассоциированной коагулопатии. Рандомизированное контролируемое исследование». Анналы внутренней медицины . 137 (4): 251–4. DOI : 10.7326 / 0003-4819-137-4-200208200-00009 . PMID 12186515 . S2CID 10450603 .  
  51. ^ Gage BF, Fihn SD, Белый RH (октябрь 2000). «Управление и дозирование терапии варфарином». Американский журнал медицины . 109 (6): 481–8. DOI : 10.1016 / S0002-9343 (00) 00545-3 . PMID 11042238 . 
  52. ^ Клинически значимые лекарственные взаимодействия - американский семейный врач, архивировано 7 мая 2016 г. в Wayback Machine
  53. ^ a b Курник Д., Лебштейн Р., Фарфель З., Эзра Д., Халкин Н., Ольховский Д. (март 2004 г.). «Сложные лекарственные взаимодействия лекарств и заболеваний между амиодароном, варфарином и щитовидной железой». Медицина . 83 (2): 107–13. DOI : 10.1097 / 01.md.0000123095.65294.34 . PMID 15028964 . S2CID 43173080 .  
  54. Перейти ↑ Stephens MA, Self TH, Lancaster D, Nash T (декабрь 1989). «Гипотиреоз: влияние на антикоагуляцию варфарина». Южный медицинский журнал . 82 (12): 1585–6. DOI : 10.1097 / 00007611-198912000-00035 . PMID 2595433 . 
  55. ^ Желоб JP, Райан CP, Сладек G, Шакир KM (1997). «Обострение антикоагуляции, вызванной варфарином, при гипертиреозе». Эндокринная практика . 3 (2): 77–9. DOI : 10.4158 / EP.3.2.77 . PMID 15251480 . 
  56. ^ Kellett HA, Соэрс JS, бултон FE, Cholerton S, Парк BK, Тофт AD (январь 1986). «Проблемы антикоагуляции варфарином при гипертиреозе» . Ежеквартальный медицинский журнал . 58 (225): 43–51. PMID 3704105 . 
  57. ^ Weathermon R, Крэбб DW (1999). «Взаимодействие алкоголя и лекарств» . Исследование алкоголя и здоровье . 23 (1): 40–54. PMC 6761694 . PMID 10890797 .  
  58. ^ [1]
  59. Перейти ↑ Austin S, Batz F (1999). Lininger SW (ред.). Руководство AZ по взаимодействию лекарств, трав и витаминов: как улучшить свое здоровье и избежать проблем при совместном использовании обычных лекарств и натуральных добавок . Розвилл, Калифорния: Prima Health. п. 224 . ISBN 978-0-7615-1599-9.
  60. ^ Черт возьми, AM; ДеВитт, BA; Lukes, AL (1 июля 2000 г.). «Возможные взаимодействия между альтернативными методами лечения и варфарином». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 57 (13): 1221–1227, викторина 1228–1230. DOI : 10.1093 / ajhp / 57.13.1221 . ISSN 1079-2082 . PMID 10902065 .  
  61. Barnes J, Рабочая группа по комплементарной медицине (сентябрь 2002 г.). «Взаимодействие лекарственных средств с травами: зверобой (Hypericum perforatum). Полезная информация для фармацевтов» (PDF) . 1 Lambeth High Street, London SE1 7JN: Королевское фармацевтическое общество Великобритании . п. 5. Архивировано из оригинального (PDF) 24 сентября 2006 года . Проверено 14 января 2009 года . CS1 maint: location (link)
  62. ^ "Предупреждение о сгустках клюквенного сока" . Новости BBC . 18 сентября 2003 года. Архивировано 9 февраля 2008 года . Проверено 18 мая 2008 года .
  63. ^ Suvarna R, Pirmohamed M, L Henderson (декабрь 2003). «Возможное взаимодействие варфарина и клюквенного сока» . BMJ . 327 (7429): 1454. DOI : 10.1136 / bmj.327.7429.1454 . PMC 300803 . PMID 14684645 .  
  64. ^ a b c Aston JL, Lodolce AE, Shapiro NL (сентябрь 2006 г.). «Взаимодействие варфарина с клюквенным соком». Фармакотерапия . 26 (9): 1314–9. DOI : 10,1592 / phco.26.9.1314 . PMID 16945054 . S2CID 28468365 .  Полный текст бесплатно с регистрацией в Medscape. Архивировано 9 ноября 2010 г. в Wayback Machine.
  65. Pham DQ, Pham AQ (март 2007 г.). «Потенциал взаимодействия клюквенного сока и варфарина». Американский журнал фармации системы здравоохранения . 64 (5): 490–4. DOI : 10,2146 / ajhp060370 . PMID 17322161 . 
  66. ^ Валента EJ, Трейджер WF, Jensen LH (1975). «Кристаллическая и молекулярная структура и абсолютная конфигурация (-) - ( S ) -варфарина» . Acta Crystallogr. B . 31 (4): 954–960. DOI : 10.1107 / S056774087500427X . Архивировано 20 октября 2015 года.
  67. Karlsson BC, Rosengren AM, Andersson PO, Nicholls IA (сентябрь 2007 г.). «Спектрофизика варфарина: последствия для связывания с белками» . Журнал физической химии B . 111 (35): 10520–8. DOI : 10.1021 / jp072505i . PMID 17691835 . 
  68. ^ Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Франкфурт-на-Майне: Rote Liste Service GmbH. 2017. с. 226. ISBN. 978-3-946057-10-9.
  69. ^ Шайк А.Н., Тертер Р., Лулла М., Уильямс Д.А., Ган Л.Л., Бонерт Т., LeDuc BW (январь 2016 г.). «Сравнение кинетики фермента варфарина, проанализированной с помощью LC-MS / MS QTrap и дифференциальной спектрометрии подвижности». Журнал хроматографии B . 1008 (1): 164–173. DOI : 10.1016 / j.jchromb.2015.11.036 . PMID 26655108 . 
  70. ^ [2]
  71. ^ Freedman MD (март 1992). «Пероральные антикоагулянты: фармакодинамика, клинические показания и побочные эффекты». Журнал клинической фармакологии . 32 (3): 196–209. DOI : 10.1002 / j.1552-4604.1992.tb03827.x . PMID 1564123 . S2CID 38963632 .  
  72. ^ a b Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW (апрель 1978 г.). «Механизм действия кумарина: значение ингибирования эпоксидредуктазы витамина К». Биохимия . 17 (8): 1371–7. DOI : 10.1021 / bi00601a003 . PMID 646989 . 
  73. Li T, Chang CY, Jin DY, Lin PJ, Khvorova A, Stafford DW (февраль 2004 г.). «Идентификация гена эпоксидредуктазы витамина К». Природа . 427 (6974): 541–4. Bibcode : 2004Natur.427..541L . DOI : 10,1038 / природа02254 . PMID 14765195 . S2CID 4424554 .  
  74. ^ a b Рост С., Фрегин А., Иваскявичюс В., Конзельманн Е., Хёртнагель К., Пельц Г. Дж., Лаппегард К., Зайфрид Е., Шаррер И., Тудденхэм Е. Г., Мюллер С. Р., Стром TM, Ольденбург Дж. (февраль 2004 г.). «Мутации в VKORC1 вызывают устойчивость к варфарину и множественный дефицит факторов свертывания крови типа 2». Природа . 427 (6974): 537–41. Bibcode : 2004Natur.427..537R . DOI : 10,1038 / природа02214 . PMID 14765194 . S2CID 4424197 .  
  75. ^ Литин SC, Гастино DA (март 1995). «Современные концепции антикоагулянтной терапии» . Труды клиники Мэйо . 70 (3): 266–72. DOI : 10.4065 / 70.3.266 . PMID 7861815 . 
  76. ^ Wittkowsky AK (2005). «Почему варфарин и гепарин должны пересекаться при лечении острой венозной тромбоэмболии». Болезнь-месяц . 51 (2–3): 112–5. DOI : 10.1016 / j.disamonth.2005.03.005 . PMID 15900262 . 
  77. ^ a b Wadelius M, Chen LY, Downes K, Ghori J, Hunt S, Eriksson N, Wallerman O, Melhus H, Wadelius C, Bentley D, Deloukas P (2005). «Общие полиморфизмы VKORC1 и GGCX, связанные с дозой варфарина» . Журнал фармакогеномики . 5 (4): 262–70. DOI : 10.1038 / sj.tpj.6500313 . PMID 15883587 . 
  78. ^ a b Ридер MJ, Райнер А.П., Гейдж Б.Ф., Никерсон Д.А., Эби С.С., МакЛеод Х.Л., Блау Д.К., Туммель К.Э., Винстра Д.Л., Ретти А.Е. (июнь 2005 г.). «Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (22): 2285–93. DOI : 10.1056 / NEJMoa044503 . PMID 15930419 . 
  79. ^ a b Schwarz UI, Ричи MD, Брэдфорд Y, Li C, Dudek SM, Frye-Anderson A, Kim RB, Roden DM, Stein CM (март 2008 г.). «Генетические детерминанты ответа на варфарин во время начальной антикоагуляции» . Медицинский журнал Новой Англии . 358 (10): 999–1008. DOI : 10.1056 / NEJMoa0708078 . PMC 3894627 . PMID 18322281 .  
  80. Перейти ↑ Sanderson S, Emery J, Higgins J (февраль 2005 г.). «Варианты гена CYP2C9, доза препарата и риск кровотечения у пациентов, получавших варфарин: систематический обзор и метаанализ HuGEnet» . Генетика в медицине . 7 (2): 97–104. DOI : 10.1097 / 01.GIM.0000153664.65759.CF . PMID 15714076 . 
  81. ^ Йенсен Т. С., Жак Л. Б., Ciccanti М, Лонг - К, Эгглстон л, Рош J (3 августа 2009 года). «Меморандум о решении по фармакогеномному тестированию на ответ на варфарин (CAG-00400N)» . Центры услуг Medicare и Medicaid. Архивировано 14 апреля 2018 года . Проверено 14 апреля 2018 года .
  82. ^ Stergiopoulos K, Браун DL (август 2014). «Генотип-ориентированное и клиническое дозирование варфарина и его аналогов: метаанализ рандомизированных клинических исследований» . JAMA Internal Medicine . 174 (8): 1330–8. DOI : 10,1001 / jamainternmed.2014.2368 . PMID 24935087 . 
  83. ^ a b c d Раджагопалан, Рамья (2018). «Этюд в багровых тонах» . Дистилляции . 4 (1): 26–35 . Проверено 27 июня 2018 .
  84. ^ a b c Лоуренс Д. Р., Коленная кость P (1973). Клиническая фармакология . Эдинбург, Лондон и Нью-Йорк: Черчилль Ливингстон. С. 23.4–23.5. ISBN 978-0-443-04990-3.
  85. ^ Шофилд FW (1924). «Поврежденный донник донника; причина нового заболевания крупного рогатого скота, имитирующего геморрагическую сепсис и черную ножку». J Am Vet Med Assoc . 64 : 553–6.
  86. ^ Родерик LM (1931). «Проблема со свертыванием крови;« Донниковая болезнь крупного рогатого скота » ». Am J Physiol . 96 (2): 413–6. DOI : 10,1152 / ajplegacy.1931.96.2.413 .PDF (только для подписчиков). Архивировано 13 октября 2007 г. в Wayback Machine .
  87. ^ Stahmann MA, Huebner CF, Link KP (1 апреля 1941 г.). «Исследования по геморрагической болезни донника. V. Идентификация и синтез геморрагического агента» . J Biol Chem . 138 (2): 513–27. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 51377-6 . Архивировано 27 июня 2009 года.
  88. ^ a b c Link КП (январь 1959 г.). «Открытие дикумарола и его последствий» . Тираж . 19 (1): 97–107. DOI : 10,1161 / 01.CIR.19.1.97 . PMID 13619027 . 
  89. ^ Наумов В.П., Брент Дж. (2003). Последнее преступление Сталина: заговор против еврейских врачей, 1948–1953 гг . Лондон: HarperCollins. ISBN 978-0-06-019524-3.
  90. ^ Управление по безопасности и гигиене труда США (OSHA) (16 августа 1996 г.). «Документация по концентрациям, непосредственно опасным для жизни или здоровья (IDLH): варфарин» . Центры по контролю и профилактике заболеваний . Архивировано 26 июля 2008 года . Проверено 7 июля 2008 года .
  91. ^ Eason CT, Викстр M (2001). «2. Антикоагулянтные яды» (PDF) . Руководство по токсикологии пестицидов позвоночных (яды) . Департамент охраны природы Новой Зеландии . С. 41–74. ISBN  978-0-478-22035-3. Архивировано 17 октября 2008 года (PDF) .
  92. Lovett RA (14 ноября 2012 г.). «Убивать крыс - это убивать птиц» . Природа . DOI : 10.1038 / nature.2012.11824 . Архивировано 26 апреля 2015 года . Проверено 5 апреля 2015 года .
  93. ^ a b c Джонсон Н., Аречига-Себальос Н., Агилар-Сетьен A (апрель 2014 г.). «Бешенство летучих мышей-вампиров: экология, эпидемиология и борьба» . Вирусы . 6 (5): 1911–28. DOI : 10,3390 / v6051911 . PMC 4036541 . PMID 24784570 .  
  94. ^ Streicker DG, Recuenco S, Valderrama W, Gomez Benavides J, Vargas I, Pacheco V, Condori Condori RE, Montgomery J, Rupprecht CE, Rohani P, Altizer S (сентябрь 2012 г.). «Экологические и антропогенные факторы воздействия бешенства у летучих мышей-вампиров: последствия для передачи и контроля» . Труды: Биологические науки . 279 (1742): 3384–92. DOI : 10.1098 / rspb.2012.0538 . PMC 3396893 . PMID 22696521 .  
  95. ^ "CDC - Карманный справочник NIOSH по химической опасности - варфарин" . www.cdc.gov . Архивировано 8 декабря 2015 года . Проверено 27 ноября 2015 года .
  96. ^ "40 CFR: Приложение A к Части 355 - Список чрезвычайно опасных веществ и их планируемые пороговые количества" (PDF) (редакция от 1 июля 2008 г.). Государственная типография . Архивировано из оригинального (PDF) 25 февраля 2012 года . Проверено 29 октября 2011 года . Cite journal requires |journal= (help)
  97. ^ Shurrab M, Quinn KL, Kitchlu A, Jackevicius CA, Ko DT (сентябрь 2019). «Долгосрочные антагонисты витамина К и риск рака: систематический обзор и метаанализ». Являюсь. J. Clin. Онкол . 42 (9): 717–24. DOI : 10,1097 / COC.0000000000000571 . PMID 31313676 . S2CID 197421591 .  
  98. Ло Дж. Д., Ло Дж., Лай С., Чен Дж., Мэн ХЗ (декабрь 2018 г.). «Связано ли использование антагонистов витамина К с риском рака простаты?: Метаанализ» . Медицина (Балтимор) . 97 (49): e13489. DOI : 10.1097 / MD.0000000000013489 . PMC 6310569 . PMID 30544443 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Дин Л. (2012). «Варфарин-терапия и генотипы VKORC1 и CYP» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID  28520347 . Код книжной полки: NBK84174.

Внешние ссылки [ править ]

  • «Варфарин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • Историческая информация о варфарине от Исследовательского фонда выпускников Висконсина
  • Интернет-история болезни донника и варфарина
  • Варфарин, связанный с белками PDB : R-варфарин , S-варфарин.
  • CDC - Карманный справочник NIOSH по химической опасности
  • Варфарин в базе данных о свойствах пестицидов (PPDB)
  • Рекомендации по питанию для людей, принимающих антикоагулянт варфарин (кумамин)

Калькуляторы риска кровотечения

  • Оценка риска кровотечения ATRIA от MDCalc
  • Оценка HAS-BLED от MDCalc