Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Залеплон
Залеплон skeletal.svgЗалеплон-from-xtal-Mercury-3D-bs.png
Клинические данные
Торговые наименованияСоната, Старнок, Анданте, другие
AHFS / Drugs.comМонография
MedlinePlusa601251
Пути
администрирования		Оральный (лечебный), интраназальный (рекреационный)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность30% (устно)
МетаболизмПеченочный
Ликвидация Период полураспада1–1,5 ч
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ: 10102 проверитьY
ЧЭМБЛ
  • ChEMBL1521 проверитьY
CompTox Dashboard ( EPA )
  • DTXSID5023748
ECHA InfoCard100,126,674
Химические и физические данные
ФормулаC 17 H 15 N 5 O
Молярная масса305,341  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  (проверять)

Залеплон , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Sonata , является успокаивающим - снотворным средством , используемым для лечения бессонницы . Это небензодиазепиновый снотворный препарат из класса пиразолопиримидинов . [1]

Его производят компании King Pharmaceuticals и Gedeon Richter Plc. . Его производство в Канаде прекращено, но его можно производить, если рецепт будет доставлен в аптеку . [2] Это было предписано редко в Соединенном Королевстве , с зопиклоном является предпочтительным Z-лекарственным средством по Национальной службе здравоохранения (NHS) и в настоящее время недоступно. [ необходима цитата ]

Медицинское использование [ править ]

Залеплон незначительно эффективен при бессоннице [3], которая в первую очередь характеризуется затрудненным засыпанием. Залеплон значительно сокращает время, необходимое для засыпания, за счет улучшения латентного периода сна и, следовательно, может способствовать индукции сна, а не поддержанию сна. [4] [5] [6] Из-за своего ультракороткого периода полувыведения залеплон не может быть эффективным в сокращении преждевременных пробуждений; тем не менее, его можно назначать для облегчения пробуждения посреди ночи. [4] Однако эмпирически не показано, что залеплон увеличивает общее время сна. [6] [4]

Это может привести к нарушению способности управлять автомобилем на следующий день, хотя оказалось многообещающим по сравнению с другими седативными / снотворными средствами и остаточным седативным действием на следующий день. [7] Он может иметь преимущества перед бензодиазепинами с меньшим количеством побочных эффектов. [8]

Ни залеплон, ни какие-либо препараты небензодиазепинового класса снотворных не следует сочетать с алкоголем, так как они оба модулируют участки рецепторов ГАМК А и синергетически увеличивают шансы фатального угнетения дыхания и удушья от рвоты. [ необходима цитата ]

Особые популяции [ править ]

Залеплон не рекомендуется хронически применять пожилым людям. [9] Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам залеплона, например, к когнитивным побочным эффектам. Залеплон может увеличить риск травм у пожилых людей. Его не следует использовать во время беременности или кормления грудью, а пациентам с историей злоупотребления алкоголем или наркотиками, психотическими заболеваниями или депрессией врачи должны уделять больше внимания. [10]

По сравнению с бензодиазепинами небензодиазепины (включая залеплон) имеют несколько значительных преимуществ в отношении эффективности и переносимости у пожилых людей. Долгосрочное использование седативных / снотворных средств от бессонницы традиционно не рекомендуется по причинам, которые включают опасения по поводу зависимости и бессонницы , а также из-за риска побочных эффектов, связанных с агонистами ГАМК А , таких как когнитивные нарушения, антероградная амнезия , дневная седация и т. Д. опорно - двигательный аппарат нарушение, а впоследствии повышенный риск причинения вреда сам себе (например , падение) и другие (например , автомобильные аварии). Хотя, что совершенно очевидно, поскольку тело и мозг стареют, эти вышеупомянутые явления являются ожидаемыми событиями, поскольку они происходят ежедневно, независимо от приема седативного / снотворного средства. Таким образом, статистически значимые и эмпирические данные, вероятно, до сих пор отсутствуют, поскольку существенные меры предосторожности и выводы делаются независимо от изнурительных реалий, которые сопровождают бессонницу, и того факта, что эти лекарства действительно оказывают помощь миллионам пожилых людей. Важно различать экстраполяцию потенциальных побочных эффектов относительно огромного количества примеров, в которых седативное / снотворное средство оказалось терапевтически полезным и подходящим.

Кроме того, некоторые утверждают, что эффективность и безопасность длительного использования этих агентов еще предстоит перечислить, но ничто конкретное не указывает на то, что длительное использование наносит какой-либо прямой вред человеку. [11] Тем не менее, на сегодняшний день ни бензодиазепины, ни небензодиазепины не рекомендуются для длительного лечения бессонницы.

Побочные эффекты [ править ]

Побочные эффекты залеплона аналогичны побочным эффектам бензодиазепинов, хотя с меньшим седативным эффектом на следующий день [12], и в двух исследованиях было обнаружено, что использование залеплона не вызывает увеличения количества дорожно-транспортных происшествий по сравнению с другими снотворными, принимаемыми в настоящее время. рынок. [13] [14]

Снотворные, в том числе залеплон, связаны с повышенным риском смерти. [15]

Доступные данные не могут обеспечить надежную оценку частоты возникновения зависимости во время лечения рекомендованными дозами залеплона (обычно 5–20 мг перед сном). Другие седативные / снотворные средства были связаны с различными признаками и симптомами абстинентного синдрома после резкого прекращения приема, начиная от легкой дисфории и бессонницы до более серьезных случаев, которые включают спазмы в животе и мышцах , рвоту , потливость , тремор и судороги . После резкого прекращения судорожный порог еще больше снижается, и при отсутствии лечения возможными исходами являются кома и смерть.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что залеплон не обладает таким химическим усилением и проявляет гораздо меньший эффект обратного действия по сравнению с другими небензодиазепинами или Z-препаратами . [16]

Взаимодействия [ править ]

Циметидин, рифампицин и тиоридазин вызывают взаимодействие с залеплоном. [17]

Циметидин и грейпфрут, как известно, повышают концентрацию бензодиазепинов в плазме крови, метаболизируемых печеночным ферментом P450 CYP3A4 (например, алпразоламом ), за счет увеличения времени, на которое препарат покидает организм, эффективно продлевая период полужизни и усиливая эффекты до потенциально токсичных уровней. Таким образом, учитывая сходство между залеплоном и бензодиазепинами, в частности, по действию, а не только по химической структуре, разумно принять меры предосторожности (например, спросить в аптеке) перед употреблением циметидина (или грейпфрута), одновременно принимая залеплон.

Фармакология [ править ]

Механизм действия [ править ]

Залеплон - это высокоаффинный лиганд позитивных участков модулятора рецепторов ГАМК А , который усиливает ГАМКергическое ингибирование нейротрансмиссии в центральной нервной системе. Ультракороткий период полураспада дает залеплону уникальное преимущество перед другими снотворными из-за отсутствия у него остаточных эффектов на следующий день на вождение и другие навыки, связанные с производительностью. [18] [19] В отличие от неселективных бензодиазепиновых препаратов и зопиклона, которые искажают режим сна , залеплон, по-видимому, вызывает сон без нарушения естественной архитектуры сна . [20]

Мета-анализ рандомизированных контролируемых клинических исследований , которые сравнивали бензодиазепины против залеплон или других Z-препаратов , таких как золпидем, зопиклон и Eszopiclone нашел несколько четких и последовательных различий между залеплон и бензодиазепинов с точки зрения сна начала задержки , общая продолжительность сна , количество пробуждений, качество сна, нежелательные явления, толерантность , бессонница и дневная бдительность . [21]

Залеплон имеет фармакологический профиль, аналогичный бензодиазепинам, который характеризуется увеличением длительности медленного глубокого сна (SWDS) с быстрым началом снотворного действия. Залеплон является полным агонистом бензодиазепинового рецептора α 1, расположенного в комплексе рецепторов ГАМК A в организме, с более низким сродством к подузлам α 2 и α 3 . Он избирательно усиливает действие ГАМК, подобно бензодиазепинам, но более избирательно. Залеплон, хотя и не является бензодиазепином, тем не менее сохраняет очень похожий фармакологический профиль, известный своей способностью вызывать гипнотические эффекты со стороны субрецепторов α 1 , анксиолитическим и миорелаксантным эффектами через α 2 и3 субсайта с незначительными противосудорожными свойствами (через альфа 5 субсайт), поскольку действие залеплона модулируется на сайтах бензодиазепиновых рецепторов. Полувыведения из залеплона составляет около 1-1,5 часов. Скорость абсорбции залеплона быстрая, и начало терапевтического эффекта обычно нарушается в течение 5-15 минут после приема внутрь.

Залеплон следует понимать как седативно-снотворное средство ультракороткого действия для лечения бессонницы. Залеплон увеличивает плотность мощности ЭЭГ в δ-диапазоне частот и снижает энергию в θ-диапазоне [22] [23]

Фармакокинетика [ править ]

Залеплон в основном метаболизируется альдегидоксидазой , и на его период полураспада могут влиять вещества, которые ингибируют или индуцируют альдегидоксидазу. При пероральном приеме залеплон достигает полной концентрации примерно за час. Он широко метаболизируется в 5-оксозалеплон и 5-оксодезэтилзалеплон (последний через дезетилзалеплон), при этом менее 1% его выводится в неизмененном виде с мочой.

Химия [ править ]

Чистый залеплон в твердом состоянии представляет собой порошок от белого до почти белого цвета с очень низкой растворимостью в воде, а также низкой растворимостью в этаноле и пропиленгликоле . Он имеет постоянный коэффициент распределения октанол-вода, равный log P = 1,23 в диапазоне pH от 1 до 7.

Он классифицируется как пиразолопиримидин . [24]

Синтез [ править ]

Синтез залеплона [25] [26]

Синтез начинается с конденсации 3-ацетилацетанилида [27] [28] ( 1 ) с N , N- диметилформамиддиметилацеталем ( DMFDMA ) [29] с образованием енамида ( 2 ). Анилидный азот затем алкилируют с помощью гидрида натрия и этилиодида с получением 3 . Первую стадию конденсации с 3-амино-4-цианопиразолом можно представить как включающую последовательность реакции присоединения-элиминирования на енамидной функции с образованием промежуточного промежуточного соединения, такого как 5 . Затем циклизация приводит к образованию плавленыхпиримидиновое кольцо с образованием залеплона ( 6 ).

Общество и культура [ править ]

Рекреационное использование [ править ]

Залеплон потенциально может быть лекарством для рекреационного использования, и было обнаружено, что он вызывает привыкание, как бензодиазепин и бензодиазепиноподобные снотворные. [30] Эффекты залеплона, изменяющие сознание и суждения, аналогичны эффектам многих бензодиазепинов, но быстродействующий характер и короткий период полувыведения средних высоких доз химического вещества устанавливаются гораздо быстрее и длятся в течение коротких периодов времени. (обычно от 45 до 60 минут).

Некоторые люди используют способ доставки, отличный от предписанного, например инсуффляцию , чтобы вызвать эффект быстрее. [31]

Соната 10 мг капсулы

Обычным результатом использования залеплона в рекреационных целях является возникновение (обычно кратковременных) галлюцинаций . При применении залеплона возникает меньше зрительных и слуховых галлюцинаций / нарушений, чем при применении других Z-препаратов , таких как золпидем . [ необходима цитата ] Может произойти антероградная амнезия, которая может привести к потере информации о количестве уже проглоченного залеплона, вызывая прием большего, чем первоначально планировалось. [32] [33] Однако длительный прием внутрь крайне маловероятен именно из-за быстрого начала действия залеплона.

Сочетание алкоголя и залеплона может привести к смертельному угнетению дыхания и удушью от рвоты. [ необходима цитата ]

Использование авиации [ править ]

Федеральное управление гражданской авиации позволяет Zaleplon с 12-часовым периодом ожидания и не более чем в два раза в неделе, что делает лечение сна с кратчайшим разрешенным периодом ожидания после использования. [34] Вещества со вторым самым коротким периодом, который составляет 24 часа, - это золпидем и рамелтеон . [34]

Военное использование [ править ]

Военно- воздушные силы США используют залеплон в качестве одного из снотворных, одобренных в качестве « запрещенной таблетки », чтобы помочь летчикам и специальному персоналу уснуть в целях обеспечения готовности к миссии (с четырехчасовым ограничением на последующие полеты). Перед выдачей разрешения на использование лекарства в оперативной ситуации требуются «наземные испытания». [35] Другими снотворными, которые используются в качестве «запрещенных к употреблению таблеток», являются темазепам и золпидем , оба из которых имеют более длительный период обязательного восстановления. [35]

См. Также [ править ]

  • Циклопирролоны
  • Эзопиклон
  • Имидазопиридины
  • Индиплон
  • Некопидем
  • Оцинаплон
  • Pagoclone
  • Пиразолопиримидины

Ссылки [ править ]

  1. ^ Elie R, Рутером E, Farr I, Emilien G, E Salinas (август 1999). «Латентный период сна сокращается в течение 4 недель лечения залеплоном, новым небензодиазепиновым снотворным. Группа клинических исследований Залеплона». Журнал клинической психиатрии . 60 (8): 536–44. DOI : 10.4088 / JCP.v60n0806 . PMID  10485636 .
  2. ^ «Аптека Pace - О нашем магазине» . Архивировано из оригинала на 2016-03-04 . Проверено 18 июня 2015 .
  3. ^ Huedo-Medina TB, Кирш I, J Middlemass, Klonizakis M, Siriwardena AN (декабрь 2012). «Эффективность небензодиазепиновых снотворных в лечении бессонницы у взрослых: метаанализ данных, представленных в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов» . BMJ . 345 : e8343. DOI : 10.1136 / bmj.e8343 . PMC 3544552 . PMID 23248080 .  
  4. ^ a b c Бхандари, Приянка; Сапра, Амит (2020), «Залеплон» , StatPearls , Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31855398 , получено 08.07.2020 
  5. ^ Эббенс, Мариеке М; Верстер, Джорис С. (20.07.2010). «Клиническая оценка залеплона при лечении бессонницы» . Природа и наука сна . 2 : 115–126. DOI : 10.2147 / nss.s6853 . ISSN 1179-1608 . PMC 3630939 . PMID 23616704 .   
  6. ^ а б Дули, М .; Плоскер, Г.Л. (август 2000 г.). «Залеплон: обзор его использования при лечении бессонницы». Наркотики . 60 (2): 413–445. DOI : 10.2165 / 00003495-200060020-00014 . ISSN 0012-6667 . PMID 10983740 .  
  7. ^ Verster JC, Veldhuijzen DS, Volkerts ER (август 2004). «Остаточные эффекты снотворного на способность управлять автомобилем». Обзоры медицины сна . 8 (4): 309–25. DOI : 10.1016 / j.smrv.2004.02.001 . hdl : 1874/11902 . PMID 15233958 . 
  8. Перейти ↑ Barbera J, Shapiro C (2005). «Оценка пользы и риска залеплона при лечении бессонницы». Безопасность лекарств . 28 (4): 301–18. DOI : 10.2165 / 00002018-200528040-00003 . PMID 15783240 . S2CID 24222535 .  
  9. ^ Экспертная группа по обновлению критериев пива Американского гериатрического общества 2012 г. (апрель 2012 г.). «Американское гериатрическое общество обновило Критерии Пива для потенциально несоответствующего использования лекарств пожилыми людьми» . Журнал Американского гериатрического общества . 60 (4): 616–31. DOI : 10.1111 / j.1532-5415.2012.03923.x . PMC 3571677 . PMID 22376048 .  
  10. ^ Antai-Отонг D (август 2006). «Искусство назначения. Риски и преимущества агонистов небензодиазепиновых рецепторов при лечении острой первичной бессонницы у пожилых людей» . Перспективы психиатрической помощи . 42 (3): 196–200. DOI : 10.1111 / j.1744-6163.2006.00070.x . PMID 16916422 . Архивировано из оригинала на 2013-01-06. 
  11. ↑ Bain KT (июнь 2006 г.). «Управление хронической бессонницей у пожилых людей». Американский журнал гериатрической фармакотерапии . 4 (2): 168–92. DOI : 10.1016 / j.amjopharm.2006.06.006 . PMID 16860264 . 
  12. ^ Wagner J, Wagner ML, Hening WA (июнь 1998). «Помимо бензодиазепинов: альтернативные фармакологические средства для лечения бессонницы». Летопись фармакотерапии . 32 (6): 680–91. DOI : 10,1345 / aph.17111 . PMID 9640488 . S2CID 34250754 .  
  13. ^ Menzin Дж, Ланг К. Леви Р, Леви Е (январь 2001). «Общая модель воздействия снотворных на риск и стоимость дорожно-транспортных происшествий и ее применение во Франции». Фармакоэкономика . 19 (1): 69–78. DOI : 10.2165 / 00019053-200119010-00005 . PMID 11252547 . S2CID 45013069 .  
  14. ^ Vermeeren A, Riedel WJ, ван Бокстел MP, Дервиш M, Пати I, PATAT A (март 2002). «Дифференциальные остаточные эффекты залеплона и зопиклона на фактическое вождение автомобиля: сравнение с низкой дозой алкоголя». Сон . 25 (2): 224–31. PMID 11905433 . 
  15. Перейти ↑ Kripke, DF (февраль 2016 г.). «Риск смерти от снотворных: сильные стороны и ограничения доказательств» (PDF) . Безопасность лекарств . 39 (2): 93–107. DOI : 10.1007 / s40264-015-0362-0 . PMID 26563222 . S2CID 7946506 .   
  16. ^ Lader MH (январь 2001). «Влияние гипнотической гибкости на образцы клинического использования». Международный журнал клинической практики. Приложение (116): 14–9. PMID 11219327 . 
  17. ^ Ван JS, Дивэйн CL (2003). «Фармакокинетика и лекарственные взаимодействия седативных снотворных» (PDF) . Вестник психофармакологии . 37 (1): 10–29. DOI : 10.1007 / BF01990373 . PMID 14561946 . S2CID 1543185 . Архивировано из оригинального (PDF) 2007-07-09 . Проверено 28 декабря 2008 .   
  18. ^ PATAT A, Пати I, Hindmarch I (июль 2001). «Фармакодинамический профиль Залеплона, нового небензодиазепинового снотворного средства». Психофармакология человека . 16 (5): 369–392. DOI : 10.1002 / hup.310 . PMID 12404558 . S2CID 21096374 .  
  19. ^ Роулетт JK, Spealman RD, LELAS S, Кук JM, Инь W (январь 2003). «Различительные эффекты стимула золпидема у беличьих обезьян: роль рецепторов ГАМК (А) / альфа1». Психофармакология . 165 (3): 209–15. DOI : 10.1007 / s00213-002-1275-z . PMID 12420154 . S2CID 37632215 .  
  20. ^ Ногучи Н, Kitazumi К, М Мори, Сиба - Т (январь 2002 г.). «Связывание и нейрофармакологический профиль залеплона, нового небензодиазепинового седативного / снотворного средства». Европейский журнал фармакологии . 434 (1–2): 21–8. DOI : 10.1016 / S0014-2999 (01) 01502-3 . PMID 11755161 . 
  21. ^ Dündar Y, Dodd S, Strobl J, Boland A, Dickson R, Walley T (июль 2004 г.). «Сравнительная эффективность новых снотворных препаратов для краткосрочного лечения бессонницы: систематический обзор и метаанализ». Психофармакология человека . 19 (5): 305–22. DOI : 10.1002 / hup.594 . PMID 15252823 . S2CID 10888200 .  
  22. ^ Ногучи Н, Kitazumi К, М Мори, Сиба - Т (март 2004 г.). «Электроэнцефалографические свойства залеплона, небензодиазепинового седативного / снотворного средства, у крыс» (pdf) . Журнал фармакологических наук . 94 (3): 246–51. DOI : 10,1254 / jphs.94.246 . PMID 15037809 .  
  23. ^ Петроски RE, Помрой JE, Das R, Bowman H, Ян W, Chen AP, Foster AC (апрель 2006). «Индиплон является высокоаффинным положительным аллостерическим модулятором с селективностью в отношении рецепторов ГАМКА, содержащих субъединицу альфа1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 317 (1): 369–77. DOI : 10,1124 / jpet.105.096701 . PMID 16399882 . S2CID 46510829 .  
  24. ^ "Залеплон" . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 10 июня 2018 .
  25. ^ JP Dusza et al., Патент США 4626538 (1986, Am. Cyanamid).
  26. ^ http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTotal-ZYSG200205002.htm《Китайский фармацевт》 2002-05 Синтез Залеплона.
  27. ^ Banasik М, Комура Н, Shimoyama М, Уеда К (январь 1992 года). «Специфические ингибиторы поли (АДФ-рибоза) синтетазы и моно (АДФ-рибозил) трансферазы». Журнал биологической химии . 267 (3): 1569–75. PMID 1530940 . 
  28. ^ Dehmel F, WEINBRENNER S, Юлий Н, Ciossek Т, Т Майер, Стенгель Т, Феттис К, Буркхардт С, Wieland Н, Бекерс Т (июль 2008 г.). «Тритиокарбонаты как новый класс ингибиторов HDAC: исследования SAR, селективность изоферментов и фармакологические профили». Журнал медицинской химии . 51 (13): 3985–4001. DOI : 10.1021 / jm800093c . PMID 18558669 . 
  29. ^ Саломон, Роберт G .; Райчаудхури, Сводеш Р. (1984). «Удобное получение N, N-диметилацетамида диметилацеталя». Журнал органической химии . 49 (19): 3659. DOI : 10.1021 / jo00193a045 .
  30. ^ "Соната® (залеплон) Капсулы" .
  31. ^ Paparrigopoulos Т, Tzavellas Е, Karaiskos D, Liappas I (ноябрь 2008 г.). «Интраназальное злоупотребление залеплоном» . Американский журнал психиатрии . 165 (11): 1489–90. DOI : 10,1176 / appi.ajp.2008.08030452 . PMID 18981079 . 
  32. ^ Rush CR, Frey JM, Гриффитс RR (июль 1999). «Залеплон и триазолам у человека: острые поведенческие эффекты и потенциал злоупотребления». Психофармакология . 145 (1): 39–51. DOI : 10.1007 / s002130051030 . PMID 10445371 . S2CID 12061258 .  
  33. ^ Ator NA (декабрь 2000). «Залеплон и триазолам: дискриминация лекарств, уровни в плазме и самостоятельное введение павианов». Наркотическая и алкогольная зависимость . 61 (1): 55–68. DOI : 10.1016 / S0376-8716 (00) 00123-X . PMID 11064184 . 
  34. ^ a b "База данных лекарств - AMAS" .
  35. ^ a b Колдуэлл Дж. А., Колдуэлл Дж. Л. (июль 2005 г.). «Усталость в военной авиации: обзор одобренных военными США фармакологических средств противодействия» (pdf) . Авиационная, космическая и экологическая медицина . 76 (7 приложение): C39-51. PMID 16018329 .