 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие названия | (42 S ) -42-дезокси-42- (1 H- тетразол-1-ил) рапамицин |
| Код УВД |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 52 H 79 N 5 O 12 |
| Молярная масса | 966,21 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
Зотаролимус ( МНН ABT-578) является иммунодепрессантом . Это полусинтетическое производное сиролимуса (рапамицина). Он был разработан для использования в стентах с фосфорилхолином в качестве носителя. Зотаролимус, или ABT-578, первоначально использовался на платформах коронарных стентов Abbott для уменьшения раннего воспаления и рестеноза; тем не менее, Zotarolimus не помог основной конечной точке Abbott вывести на рынок их стент / систему доставки лекарств. Препарат был продан / распределен компании Medtronic для использования на их платформах стентов, это то же самое лекарство, которое они используют сегодня. Коронарные стенты сокращают ранние осложнения и улучшают отдаленные клинические исходы у пациентов, нуждающихся в интервенционной кардиологии. [1]Первая имплантация коронарного стента человеку была впервые проведена в 1986 году Puel et al. [1] [2] Однако есть осложнения, связанные с использованием стентов, развитие тромбоза, который снижает эффективность коронарных стентов, геморрагические осложнения и осложнения рестеноза - это проблемы, связанные со стентами. [1]
Эти осложнения побудили к разработке стентов с лекарственным покрытием . Стенты связаны мембраной, состоящей из полимеров, которые не только медленно высвобождают зотаролимус и его производные в окружающие ткани, но также не вызывают воспалительной реакции организма.
Medtronic использует зотаролимус в качестве антипролиферативного агента в полимерном покрытии своих продуктов Endeavour и Resolute. [3]
Фон [ править ]
Присущие многим противораковым средствам свойства ингибирования роста делают эти препараты идеальными кандидатами для предотвращения рестеноза . Однако эти же свойства часто связаны с цитотоксичностью при дозах, которые блокируют пролиферацию клеток. Таким образом, уникальная цитостатическая природа иммунодепрессанта рапамицина послужила основой для разработки зотаролимуса Джонсоном и Джонсоном. Рапамицин был первоначально одобрен для предотвращения отторжения почечного трансплантата в 1999 году. Совсем недавно Abbott Laboratories разработала соединение того же класса, зотаролимус (ранее ABT-578), в качестве первого цитостатического агента, который будет использоваться исключительно для доставки из выделенных лекарством стенты для предотвращения рестеноза. [4]
Стенты с лекарственным покрытием [ править ]
Стенты с лекарственным покрытием произвели революцию в области интервенционной кардиологии и стали значительным нововведением для предотвращения рестеноза коронарных артерий . Полимерные покрытия, которые доставляют антипролиферативные препараты к стенке сосуда, являются ключевыми компонентами этих революционных медицинских устройств. Разработка стентов, которые элюируют мощный антипролиферативный агент, зотаролимус, из синтетического фосфорилхолина.полимер на основе, известный своим биосовместимым профилем. Зотаролимус - первое лекарство, разработанное специально для местной доставки из стентов для предотвращения рестеноза, и оно было тщательно протестировано для подтверждения этого показания. Клинический опыт использования полимера ПК также обширен, поскольку на сегодняшний день более 120 000 пациентов были имплантированы стенты, содержащие это нетромбогенное покрытие. [4]
Структура и свойства [ править ]
Зотаролимус представляет собой аналог, полученный путем замещения тетразольного кольца вместо нативной гидроксильной группы в положении 42 в рапамицине, который выделяют и очищают как натуральный продукт ферментации. Было обнаружено, что этот сайт модификации является наиболее устойчивым положением для внесения новых структурных изменений без нарушения биологической активности. Соединение чрезвычайно липофильно , с очень высоким коэффициентом распределения октанол-вода., и поэтому имеет ограниченную растворимость в воде. Эти свойства очень полезны для создания стента с лекарственным средством, содержащего зотаролимус, для получения медленного длительного высвобождения лекарственного средства из стента непосредственно в стенку коронарных сосудов. Плохая растворимость в воде препятствует быстрому поступлению в кровоток, поскольку элюирование лекарственного средства из стента будет частично ограничено скоростью растворения. Медленная скорость высвобождения и последующая диффузия молекулы способствует поддержанию терапевтических уровней лекарственного средства, элюируемого из стента. Кроме того, его липофильный характер способствует прохождению через клеточные мембраны для подавления неоинтимальной пролиферации ткани-мишени. Коэффициенты распределения октанол-вода для ряда соединений, недавно полученные в сравнительном исследовании, указывают на то, что зотаролимус является наиболее липофильным из всех лекарственных средств DES.[4]
Рестеноз [ править ]
Зотаролимус используется для противодействия рестенозу . Рестеноз обычно описывается клиническими испытаниями с использованием бинарного подхода, также известного как «бинарный рестеноз» или просто «бинарный стеноз». Бинарный рестеноз определяется как стеноз> 50% диаметра сосуда (стеноз диаметра) или потеря> 50% острого просвета, также известная как «поздняя потеря» после «резкого увеличения» диаметра просвета после стентирования. [1] Термин «бинарный» означает, что пациенты разделены на 2 группы: пациенты со стенозом> 50% и пациенты со стенозом <50%. Окклюзия , или блокирование все кровотока через сосуд, считаются 100% стенозом.
Ранее считалось, что рестеноз возникает из-за развития утолщения неоинтимы в результате стимуляции гладких мышц. [1] Однако теперь считается, что механизмом является сокращение расширенного сегмента кровеносного сосуда. [1] Это объясняет, почему стентирование, увеличивающее площадь просвета, так эффективно снижает вероятность рестеноза. [1] Рестеноз сосудов обычно выявляется с помощью ангиографии , но также может быть обнаружен с помощью дуплексного ультразвука и других методов визуализации.
Профилактика рестеноза [ править ]
Основным достижением в профилактике рестеноза является использование стентов. Исследование рестеноза стента (STRESS) показало, что стенты снижают частоту рестеноза до 32% по сравнению с другими медицинскими методами, которые в совокупности снижают его только до 42%. [1]
Физиологические эффекты [ править ]
Ключевым биологическим событием, связанным с рестенотическим процессом, несомненно, является пролиферация гладкомышечных клеток в ответ на распространение инородного тела на стенку сосуда. Этот пролиферативный ответ инициируется ранней экспрессией факторов роста, таких как изоформы PDGF, bFGF, тромбин, которые связываются с клеточными рецепторами.
Однако ключ к пониманию механизма, с помощью которого такие соединения, как зотаролимус, ингибируют пролиферацию клеток, основан на событиях, которые происходят после связывания этого фактора роста. События передачи сигнала, которые завершаются остановкой клеточного цикла в фазе G1, инициируются в результате связывания лиганда с иммунофилином, известным как FK-связывающий белок-12 . Обозначение FK было основано на ранних исследованиях, проведенных с такролимусом , ранее известным как FK-506, который связывает этот цитоплазматический белок с высоким сродством.
Последующие исследования показали, что рапамицин также связывается с этой внутриклеточной мишенью, образуя комплекс FKBP12-рапамицин, который сам по себе не является ингибирующим, но обладает способностью блокировать интегральную протеинкиназу, известную как мишень рапамицина (TOR). TOR был впервые обнаружен у дрожжей [5], а затем идентифицирован в эукариотических клетках, где он был обозначен как mTOR, мишень рапамицина у млекопитающих. Важность mTOR основана на его способности фосфорилировать ряд ключевых белков, включая те, которые связаны с синтезом белка (p70s6kinase) и инициацией трансляции (4E-BP1).
Особое значение имеет роль, которую mTOR играет в регуляции p27kip1, ингибитора циклин-зависимых киназ, таких как cdk2. Считается, что связывание таких агентов, как рапамицин и зотаролимус, с mTOR блокирует решающую роль mTOR в этих клеточных событиях, что приводит к остановке клеточного цикла и, в конечном итоге, к пролиферации клеток.
Ссылки [ править ]
- ^ a b c d e f g h Браунвальд Э., Зипес Д., Либби П., ред. (2001). Болезни сердца: учебник сердечно-сосудистых заболеваний (6-е изд.). Филадельфия: Сондерс Эльзевьер.
- ^ Sigwart U, Пюэль Дж, Mirkovitch В, Хоффре Ж, Kappenberger л (март 1987). «Внутрисосудистые стенты для предотвращения окклюзии и рестеноза после транслюминальной ангиопластики». Медицинский журнал Новой Англии . 316 (12): 701–6. DOI : 10.1056 / NEJM198703193161201 . PMID 2950322 .
- ^ "Medtronic получает одобрение FDA для системы коронарного стента Endeavour, выделяющего зотаролимус" .
- ^ a b c Burke SE, Kuntz RE, Schwartz LB (июнь 2006 г.). «Стенты, элюирующие зотаролимус (ABT-578)». Расширенные обзоры доставки лекарств . 58 (3): 437–46. DOI : 10.1016 / j.addr.2006.01.021 . PMID 16581153 .
- ^ Хейтман J, Movva NR, зал MN (август 1991). «Мишени для остановки клеточного цикла с помощью иммунодепрессанта рапамицина в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–9. Bibcode : 1991Sci ... 253..905H . DOI : 10.1126 / science.1715094 . PMID 1715094 . S2CID 9937225 .
Внешние ссылки [ править ]
- Страница продукта LC labs с данными и ссылками
