Сделал многое для предотвращения крымско-турецкой агрессии; так, он предупредил Ивана IV о готовившемся походе хана Крыма Девлета I Герая на Астрахань. Был взят под стражу крымским ханом (1569); освобождён, будучи обменянным на крымского вельможу. Сохранившиеся документы посольства Нагого являются ценным свидетельством международных отношений в XVI веке, источником по истории Крымского ханства.
Стал опричником ещё в Крыму в 1571 году. С 1573 году входил в ближнюю думу Ивана Грозного. В последующие годы участвовал во многих дипломатических переговорах. В 1576—1579 годах — дворовый воевода. Вскоре после смерти Грозного сослан в Новосиль. В 1591 году в момент гибели царевича Дмитрия некий Афанасий Нагой находился в Ярославле, встречался с английским дипломатом Горсеем, был обвинен правительством Б.Ф.Годунова в поджоге Москвы. Возможно, это был именно Афанасий Федорович либо другой Афанасий Нагой.