Внешнеполитический курс Узбекистана резко изменился начиная с середины 2005 года после того, как страна оказалась в международной изоляции в результате подавления народных волнений в Андижане.
В 2012 году был принят закон Республики Узбекистан «Об утверждении Концепции внешней политики Республики Узбекистан». Был провозглашён нейтралитет.
США и другие западные страны потребовали независимого расследования этих событий и обвинили узбекские власти в неразборчивом применении силы при подавлении восстания. Евросоюз и Конгресс США ввели санкции против Узбекистана. 23 ноября 2005 Генеральная Ассамблея ООН приняла резолюцию, осуждающую Узбекистан за преследования участников андижанских событий. В резолюции ООН выражает озабоченность массовыми арестами и обвиняет в гибели сотен людей правительственные войска, проявившие излишнюю жестокость. Принятие резолюции инициировали США. За неё проголосовали 73 страны при 58 воздержавшихся. Азербайджан, Белоруссия, Казахстан, Таджикистан, Туркменистан и Россия голосовали против. Однако в октябре 2009 г. эмбарго и другие ограничения были сняты[1].
С 1992 года Соединенные Штаты и Узбекистан установили плотные отношения, начав сотрудничать в таких областях, как: программа пограничной и региональной безопасности, экономические отношения, вопросы политики и гражданского общества, обучение населения Узбекистана английскому языку. Узбекистан является важным партнёром США в обеспечении стабильности, процветания и безопасности в регионе Центральной Азии, США предоставляют Узбекистану помощь в сфере безопасности для продвижения этих целей. Региональные угрозы включают в себя: незаконное распространение наркотиков, торговлю людьми, терроризм и экстремизм. Узбекистан является ключевым партнёром для миротворческих сил НАТО в Афганистане, в первую очередь путём предоставления в пользование электроэнергии и железнодорожной инфраструктуры.
С 2001, когда после терактов 11 сентября 2001 и создания под эгидой США «глобальной антитеррористической коалиции» Узбекистан поддержал США в их антитеррористической кампании и предоставил свою территорию для войск США и НАТО, отношения между Узбекистаном и Западом стали тёплыми. Руководитель страны Ислам Каримов неоднократно посещал США. Узбекистан считался стратегическим партнёром США и пользовался их значительной финансовой помощью.