Дубоссарский район образован одновременно с созданием Молдавской АССР в составе Украинской ССР — 12 октября 1924 года.
2 августа 1940 года район вошёл в состав Молдавской ССР как район прямого республиканского подчинения, не входящий в состав уездов МССР.
В 1941—1944 годах район находился под румынской оккупацией и входил в состав губернаторства Транснистрия.
На фронтах Великой Отечественной войны из Дубоссарского района погибло 2732 человека (каждый второй призывник). Освобождая Дубоссарский район, погибло 4589 воинов Красной Армии. Ущерб, нанесённый в годы войны Дубоссарскому району, составил 176,5 млн рублей. Для ликвидации тяжёлых последствий войны Дубоссарский район получил огромную помощь от государства: семенную ссуду, продовольственное и фуражное зерно, трактора, крупный рогатый скот, овец, лошадей и др. В первую послевоенную пятилетку в районе были восстановлены все колхозы и предприятия.
С 31 января 1952 года по 15 июня 1953 года Дубоссарский район вместе с рядом других районов входил в Тираспольский округ. После ликвидации окружного деления район вновь перешёл в непосредственное республиканское подчинение.
3 июня 1958 года в связи с укрупнением районов Молдавии, в состав Дубоссарского района включена территория упраздняемого Григориопольского района[1], а 30 марта 1962 года — часть территории упразднённого Криулянского района[2].