Образован в 1776 году, упразднён в 1796 году и восстановлен в 1802 году. В 1824 году часть волостей уезда была предана в состав вновь созданного Демянского уезда Новгородской губернии. 30 марта 1918 года некоторые волости Крестецкого уезда были переданы в состав новообразованного Маловишерского уезда. 2 мая 1922 года Крестецкий уезд был упразднён. В 1926 году вся территория Новгородской губернии вошла в состав Северо-Западной области.
В начале XX века уезд включал волости: Заозёрскую, Заручевскую, Зайцевскую, Каёвскую, Карпиногоскую, Китовскую, Красностанскую, Крестецкую, Лажинскую, Межниковскую, Папоротско-Островскую, Пожарскую, Рахинскую, Тимофеевскую, Устьволенскую.