Возникло в начале XVII веке как деревня Кси́зова. По документам 1620 года упоминается уже как село Нико́льское (по Никольской церкви[2]). Позже — Ксизово. В 1676 году в селе насчитывалось 65 дворов, в 1746 году — 290 дворов. Большая часть — однодворцы.
Селение возникло близ славянского Ксизова городища, отсюда — название. Вероятно, слово Ксиз имеет патронимический характер (имя Ксиз или Ксизов).
Поселение и могильник Ксизово 6 находится на южной окраине села Ксизово при впадении реки Снова в Дон. Слои поселения датируются второй половиной VI тыс. до н. э. — I тыс. нашей эры[5]. У представителей среднедонской катакомбной культуры из Ксизово 6 определили Y-хромосомные гаплогруппы R1b, I2a и митохондриальные гаплогруппы U5a2b2 (n=2), U2e1'2'3, W6a[6].
Поселение Ксизово-1 среднедонской катакомбной культуры находится на размываемом крае первой террасы левого берега реки Снова и датируется XXIV–XXIII вв. до нашей эры[7]. Результатом взаимодействия между неолитическим населением позднего этапа льяловской культуры , изготавливавшим ямочно-гребенчатую керамику и носителями энеолитической среднестоговской культуры стала керамика ксизовского типа[8][9].
В последние годы в Ксизове активно ведутся археологические раскопки старинного Ксизова городища. В окрестностях села представлено 17 культур различных эпох с IV века по XIII век. Обнаружено городище, заселявшееся на протяжении трёх тысячелетий[10]. Уже найдено несколько десятков единиц артефактов. Среди находок — жертвенный алтарь V века, бронзовая серьга, относящаяся к V — началу VI века и характерная для украшений из Западной Европы, стеклянный кубок византийской работы, обоюдоострая боевая секира германских племён, доспехи древнего воина германского племени готов, IV—V веков[11].
Особую ценность представляет найденный в захоронении девочки 3—5 лет круглый бронзовый медальон с изображением Георгия Победоносца XII — начала XIII века[12]. Это самое древнее изображение христианского святого найденное в чернозёмной полосе подтверждает, что некоторые вятичи были уже крещены в этот период времени. Ксизово оказалось самой южной точкой расселения вятичей.