Предшественником Московско-Курского региона было Московско-Курское отделение Московской железной дороги.
До 1998 года в ведении Московско-Курского отделения МЖД находились только Курское направление МЖД от Москвы-Курской до станции Ока и участок Горьковского направления МЖД от Москвы-Курской до Петушков.
1 июня 1998 года в ходе реорганизации Московско-Ярославского отделения Московской железной дороги путём его присоединения к Московско-Курскому отделению этой же железной дороги в Московско-Курское отделение были переданы следующие участки дорог бывшего Московско-Ярославского отделения:[2]
Все остальные участки бывшего Московско-Ярославского отделения вошли в состав Московско-Смоленского отделения Московской железной дороги[2].
В 2001 году к Московско-Курскому отделению было присоединено Московско-Павелецкое отделение Московской железной дороги. Московско-Павелецкое отделение, образованное в 1995 году путём объединения Каширского и Московско-Окружного отделений Московской железной дороги, в свою очередь включало в себя Павелецкое направление МЖД, Малое кольцо МЖД, и часть Большого кольца МЖД. Всё хозяйство Московско-Павелецкого отделения вошло в состав Московско-Курского отделения[3].
В 2010 году в связи с административно-территориальной реформой ОАО «РЖД» и переходом на безотделенческую систему работы Московско-Курское отделение МЖД было упразднено с одновременным созданием на его основе Московско-Курского региона МЖД[1]. При этом к региону отошла значительная часть дорог от Московско-Рязанского отделения: Казанское направление МЖД (Москва-Пасс. Казанская — Черусти), участок Рязанского направления МЖД (Москва-Пасс. Казанская — Бронницы), смежные участки Большого кольца МЖД. Участок Большого кольца на севере передан в Московско-Смоленский регион (Костино — Наугольный). Все раздельные пункты на территории региона стали входить в созданный Московско-Курский центр организации работы железнодорожных станций ДЦС-1 Московской дирекции управления движением[4].