Мухаммад Салих несмотря на многочисленные уговоры коллег и начальства, не вступил и никогда не состоял в Коммунистической партии Узбекской ССР (республиканское отделение КПСС). В середине 1980-х годов начал реформаторскую деятельность внутри Союза писателей Узбекистана, написав в 1984 году свой первый политический манифест, который был направлен против политики компартии в отношении национальной литературы, узбекского языка и истории Узбекистана. Манифест был подписан 53 молодыми узбекскими поэтами. В эпоху политики «Перестройки», в ноябре 1988 года, в Ташкенте состоялось образование национал-демократического народного движения «Бирлик» («Единство»), в котором непосредственное участие принимал и Мухаммад Салих, став одним из его основателей. Движение ставило перед собой цели возрождения национального самосознания узбекского народа, придания статуса государственного узбекскому языку, обеспечение прав и свобод человека, свободы слова и митингов.
В 1990 году стал депутатом Верховного Совета Узбекистана. 20 июня 1990 года по инициативе партии «Эрк» Верховный Совет принял Декларацию независимости Узбекистана.
В декабре 1991 года Салих — единственный соперник Ислама Каримова на выборах президента Узбекистана. По результатам голосования Салих получил: по официальным данным — 12,7 %; по объявленным до этого по радио Узбекистана данным — 33 %; по подсчётам независимых наблюдателей — большинство голосов. Студенческая демонстрация сторонников Салиха после выборов была расстреляна, оппозиционные газеты закрыты, на лидеров оппозиции были заведены уголовные дела, был арестован секретарь партии Атаназар Арифов.
2 июля 1992 года Салих сложил с себя депутатские полномочия в знак протеста против репрессий. В декабре он был обвинён в создании «Миллий меджлис», а в апреле 1993 года был арестован и обвинён в «государственной измене», но под давлением мировой общественности вскоре был выпущен из-под ареста с условием о невыезде из Ташкента, однако ему удалось бежать сначала в Баку, а оттуда в Турцию.
Четвёртый съезд партии «Эрк» состоялся 25 сентября 1993 года в Ташкенте без Салиха. Съезд прошёл в условиях жёсткого надзора силовых структур. Однако съезду удалось принять поправки к уставу, избрать председателя, Центральный совет и другие руководящие органы партии. Присутствовавшие на Съезде представители власти открыто требовали сменить лидера партии на марионетку режима, однако Съезд вновь избрал Мухаммада Салиха, несмотря на то, что он в это время находился в эмиграции.
После взрывов в Ташкенте в феврале 1999 года Салих был обвинён в соучастии в подготовке заговора и был заочно приговорён к 15 годам лишения свободы. В одном из своих интервью Салих заявил, что его братья уже более 10 лет находятся в заключении в условиях непрекращающихся пыток.