К проекту создания Р-2 с вдвое увеличенной (по сравнению с ракетой Р-1) дальностью полёта С. П. Королёв в НИИ-88 приступил в 1948 году. По некоторым данным, её разработку Королёв начал 14 апреля, практически одновременно с Р-1. Лётно-конструкторские испытания начались в сентябре 1949 года на полигоне Капустин Яр и завершились в июле 1951 года. Первый испытательный пуск экспериментального варианта ракеты Р-2Э состоялся 21 сентября 1949 года. Всего было произведено 6 пусков, из которых только два оказались удачными. В период 1950—1951 было осуществлено 30 пусков ракет, из которых 24 были удачными; в 1952 году — ещё 14 пусков, из них 12 удачных.
Для увеличения дальности в Р-2 впервые применена головная часть, отделяющаяся от корпуса ракеты по завершении активного участка полёта. Кроме того, была снижена масса ракеты за счёт использования топливного бака несущей конструкции из лёгких алюминиевых сплавов. Бак с окислителем остался подвесным. Новый двигатель Валентина Глушко РД-101 по сравнению с РД-100 имел более высокие обороты турбины, повышенное давление в камере и использовал топливо с увеличенной до 92 % концентрацией этилового спирта. РД-101 обеспечивал потребную тягу у земли 37 тс при удельном импульсе тяги 210 кгс*с/кг на уровне Земли. Кроме того новый двигатель стал легче в 1.4 раза. Были усовершенствованы пневмогидравлическая и электрическая схемы, применён парогазогенератор с твёрдым катализатором вместо жидкого.
Для улучшения точности попадания позаимствованная у Р-1 система управления была дополнена системой боковой радиокоррекции, снижающей параллельный снос ракеты, к которому автономная система управления была нечувствительна. Для реализации радиокоррекции требовалось размещение за стартовой позицией на расстоянии 25-30 км от старта, специальной аппаратуры БРК (сокр. боковая радиокоррекция) контролировавших поведение ракеты в полёте. Радиопередатчик БРК работал в метровом диапазоне волн. Его мощность передавалась через специальный антенный коммутатор на две директорные антенны, разнесенные на 100 м друг от друга. Коммутатор обеспечивал симметричное качание луча, относительно линии прицеливания. В крайних положениях сигнал модулировался разными частотами. Это позволяло бортовому приемнику ракеты определить направление отклонения, а системе управления дать сигнал на коррекцию траектории.
Естественно, это заметно усложняло эксплуатацию и применение ракет. Новый тротиловый заряд увеличенной массы создавал при взрыве зону сильных разрушений площадью 950 кв.м.
В качестве органов управления, как и на Р-1, применялись аэродинамические и газовые рули. Для Р-2 была разработана новая пусковая установка, пригодная для запуска как Р-1, так и Р-2. Время подготовки ракеты к старту осталось прежним — 6 часов, а время нахождения ракеты в заправленном состоянии ограничивалось 15 минутами, после чего топливо надо было либо сливать, либо запускать ракету.