Провинция граничит на севере с провинцией Ла-Риоха (провинция, Аргентина), на востоке — с Кордовой, на юге с Ла-Пампой и на западе с провинциями Мендоса и Сан-Хуан.
Вся северная часть провинции покрыта горами средней высоты, самые важные из них: Сьерра-де-Сан-Луис и Сьерра-де-лос-Comechingones, образующие границу с соседней провинцией Кордовой. Южная часть провинции равнинная, доминирующий ландшафт — сухие пампасы и «монте». В самой низкой её части расположено большое соляное озеро Пампа-де-лас-Салинас.
Немногие реки, протекающие по территории провинции, это Рио-Кинто, берущая начало в Сьерра-де-Сан-Луис и протекающая через центральную восточную часть провинции в направлении Кордовы, Конлара, Рио-Саладо-дель-Оэсте (Рио-Десагуадеро), образующая естественную границу с провинциями Мендоса, Сан-Хуан и Рио-Саладо. Реки непригодны для судоходства.
Это была единственная провинция в Аргентине, не переходящая на летнее время, поэтому разница с московским временем составляет −6 часов вместо −7. В 2008 году большинство провинций поддержало Сан-Луис.
Город Сан-Луис был основан в 1594 году, затем оставлен жителями из-за постоянных нападений индейцев и вновь основан в 1596 году.
В 1776 году провинция относилась к провинции Кордова. В марте 1820 года провинция провозгласила свою автономию. В 1875 году в Сан-Луисе появилась железная дорога, что привело к появлению небольших городов, таких как Вилла-Мерседес и Санта-Роза.