Основан в 1562 г. конкистадором Хуаном Хуфре. Он назвал его в честь Иоанна Крестителя, имя которого носил. В 1593 году река Сан-Хуан, на побережье которой был выстроен город, затопила его, и поселение пришлось перенести.
В 18 веке в Сан-Хуане был построен собор, а в 1842 году — театр. Здание театра, спроектированное архитектором Риваролой в духе классицизма, не дошло до наших дней из-за пожара[2].
15 января 1944 года произошло Санхуанское землетрясение, которое считают главной трагедией Аргентины в 20 в. Число жертв составило около 10 тысяч человек, погибли собор и многие другие постройки. В 1977 году последовало новое землетрясение, но его эпицентр был далеко от города, и гибели стольких людей удалось избежать.
В декабре 1979 года открылся новый собор св. Иоанна (арх. Рамос), ставший одной из главных достопримечательностей города. На окраине города была создана Обсерватория им. Феликса Агилара.
Самым известным санхуанцем был президент Аргентины Д. Ф. Сармьенто. В родном городе ему посвящены дом-музей и памятник. В честь Сармьенто названы радиостанция, театр и аэропорт.