В 1812 году в одном доме с Народным училищем, располагавшимся в доме бывшего подполковника Таврической областной прокуратуры Д. Лесли, профессором О. П. Дегуровым на собственные средства[1], была открыта первая в Крыму гимназия. Обучение в ней первоначально было 3-хлассным. Она размещалась на Султанском лугу на правом берегу реки Салгир, затем она переехала в здание в переулке Фабра (ныне переулок Совнаркомовский) на левом берегу. К берегам реки спускался гимназический ботанический сад, саженцы растений были подарены основателем Никитского ботанического сада Х. Х. Стевеном, сыновья которого обучались в гимназии. Через некоторое время по распоряжению губернатора А. М. Бороздина для гимназии был приобретён дом у княгини Горчаковой. В 1841 году гимназия переехала в каменное двухэтажное здание по Екатерининской улице — бывший особняк генерал-майора Феодосия Равелиотти был специально куплен для неё казной.[2].
Первым директором гимназии, в 1812—1837 годах, был Ф. П. Заставский. После него, в 1838—1854 годах, её возглавлял Алексей Васильевич Самойлов. В годы Крымской войны гимназия была закрыта, в её здании гимназии был размещён военный госпиталь, в котором работал выдающийся хирург Н. И. Пирогов[3]. Учащиеся были переведены в Херсонскую гимназию.
С декабря 1865 по 1869 год директором гимназии (по должности директора училищ Таврической губернии) был Е. Л. Марков — весьма известный в Крыму человек, этнограф, краевед, писатель, автор «Очерков о Крыме». Министр народного просвещения граф Д. А. Толстой 15 сентября 1875 года отметил гимназию как одно из лучших учебных заведений Одесского учебного округа.