Сиролимус
Сиролимус, рапамицин — иммунодепрессант[1], применяемый для предотвращения отторжений органов при трансплантации[2][3]; часто используется при трансплантациях почек[4]. Сиролимус предотвращает активацию T и B клеток, подавляя их ответ на интерлейкины-2 (IL-2). Активно используется при стентировании[5]. Также показал эффективность при лечении аутоиммунных заболеваний у мышей[6].
История рапамицина началась в 1965 году, когда канадская экспедиция изучала остров Пасхи у горы Рано-Кау и собирала образцы почв. Образцы были заморожены и часть их оказалась у компании Ayerst. В ней работал Сурен Сегал (Suren Sehgal[7]), который в 1979 году выделил бактерию Streptomyces hygroscopicus и эта бактерия выделяла вещество с противогрибковым эффектом. Вещество назвали рапамицин. Название препарата произошло от туземного названия этого острова «Rapa Nui»[8].
Сурен родился в Пакистане, его отец был владельцем фармацевтического завода. У Сурена был с детства интерес к препаратам. В 16 лет он поступил в университет, а после окончания научной работы, переехал в Канаду.
Несколько лет длились исследования, было обнаружено его мощное воздействие на иммунитет и многое другое. Однако Ayerst не заинтересовалась этим препаратом, из-за проблем с финансами в 1983 году начались сокращения и монреальская лаборатория была закрыта, а большинство сотрудников уволено.
Был приказ уничтожить имеющиеся биологические образцы при закрытии компании. Но Сурен Сегал нарушил приказ и принес домой пакет с образцами Streptomyces hygroscopicus, которые хранились в его холодильнике. Сегала перевели в лабораторию в Принстоне, а сверток переехал с ним в упаковке с сухим льдом. После смены менеджмента (Wyeth выкупила Ayerst в 1987 году), Сегал убедил руководство продолжить работу над этой бактерией. Видимо он нашел аргументы и в 1999 году рапамицин был одобрен FDA и в сентябре 1999 был выпущен под торговым названием Rapamune[9].
Рапамицин ингибирует mTOR, связываясь со своим рецептором, цитоплазматическим белком FKBP12 (FK-binding protein 12), после чего этот комплекс узнает домен FRB (FKBP12-Rapamycin Binding domain) mTOR комплекса 1 (mTORC1). Это связывание приводит к дестабилизации mTORC1[10], который должен регулировать аутофагию, контроль трансляции, транскрипционную регуляцию и некоторые другие функции, связанные с клеточным ростом и выживанием.
