Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Аврора киназа также известная как серин / треонин-протеинкиназа 6 представляет собой фермент , который у человека кодируется AURKA ген . [5] [6]

Aurora A является членом семейства митотических серин / треониновых киназ . Он участвует в важных процессах митоза и мейоза, правильная функция которых является неотъемлемой частью здоровой пролиферации клеток . Aurora A активируется одним или несколькими фосфорилирований [7] и его пиков активности во время фазы G2 к фазе М перехода в клеточном цикле. [8]

Открытие [ править ]

Киназы полярных сияний были впервые идентифицированы в 1990 году во время скрининга кДНК яиц Xenopus . [7] Обнаруженная киназа, Eg2, теперь называется Aurora A. [9] Однако мейотическое и митотическое значение Aurora A было осознано только в 1998 году. [7]

Семейство киназ Aurora [ править ]

Человеческий геном содержит три члена Aurora - киназы семейства: Аврора киназы, Aurora В киназы и Аврора киназы С . С другой стороны, геномы Xenopus , Drosophila и Caenorhabditis elegans содержат ортологи только Aurora A и Aurora B. [7]

У всех изученных видов три митотические киназы Aurora локализуются в центросоме [9] во время разных фаз митоза. [7] Члены семейства имеют высококонсервативные С-концевые каталитические домены. Однако их N-концевые домены обнаруживают большую степень вариации по размеру и последовательности. [9]

Киназы Aurora A и Aurora B играют важную роль в митозе . Киназа Aurora A связана с созреванием и разделением центросом и тем самым регулирует сборку и стабильность веретена. Aurora B киназы является Хромосома пассажирским белком и регулирует расхождение хромосом и цитокинез .

Хотя есть данные, позволяющие предположить, что Aurora C может быть хромосомным белком-пассажиром, его клеточная функция менее ясна.

Локализация [ править ]

Aurora A локализуется рядом с центросомой в конце G1 фазы и в начале фазы S . По мере развития клеточного цикла концентрации Aurora A увеличиваются, и киназа связывается с митотическими полюсами и соседними микротрубочками веретена. Аврора А остается связанной с веретенами через телофазу . [7] Прямо перед выходом из митоза Aurora A перемещается в среднюю зону веретена. [10]

Митоз [ править ]

Во время митоза митотическое веретено собирается с помощью микротрубочек для связывания материнской центросомы с дочерней. Полученное митотическое веретено затем используется для разделения сестринских хромосом в две новые дочерние клетки. Аврора А имеет решающее значение для правильного формирования митотического веретена. Это необходимо для рекрутирования нескольких различных белков, важных для формирования веретена. Среди этих белков-мишеней - TACC, белок, связанный с микротрубочками, который стабилизирует центросомные микротрубочки, и Kinesin 5, моторный белок, участвующий в формировании биполярного митотического веретена. [7] γ-тубулины , основная структура, из которых полимеризуются центросомные микротрубочки., также рекрутируются Aurora A. Без Aurora A центросома не накапливает количество γ-тубулина, которое нормальные центросомы рекрутируют до входа в анафазу . Хотя клеточный цикл продолжается даже в отсутствие дефицита γ-тубулина, центросома никогда полностью не созревает; он организует меньше микротрубочек звездочки, чем обычно. [8]

Более того, Aurora A необходима для правильного разделения центросом после формирования митотического веретена. Без Aurora A митотическое веретено, в зависимости от организма, либо никогда не разделится, либо начнет разделяться только для того, чтобы схлопнуться обратно на себя. [8] В первом случае было высказано предположение, что Aurora A кооперируется с киназой Nek2 в Xenopu s, чтобы растворить структуру, связывающую центросомы клетки вместе. Следовательно, без надлежащей экспрессии Aurora A центросомы клетки никогда не смогут разделиться. [10]

Аврора А также обеспечивает правильную организацию и выравнивание хромосом во время прометафазы . Он непосредственно участвует во взаимодействии кинетохоры, части хромосомы, к которой прикрепляется и тянет митотическое веретено, и протяженных микротрубочек митотического веретена. Предполагается, что Аврора Б сотрудничает с Авророй А, чтобы выполнить эту задачу. В отсутствие Aurora A mad2 белок, который обычно диссипирует после того, как образуется собственное соединение кинетохора-микротрубочка, остается даже в метафазе. [10]

Наконец, Aurora A помогает организовать выход из митоза, способствуя завершению цитокинеза - процесса, посредством которого цитоплазма родительской клетки разделяется на две дочерние клетки. Во время цитокинеза материнская центриоль возвращается в середину тела митотической клетки в конце митоза и заставляет центральные микротрубочки высвобождаться из среднего тела. Выпуск позволяет митозу завершиться. Хотя точный механизм, с помощью которого Aurora A способствует цитокинезу, неизвестен, хорошо задокументировано, что оно перемещается в среднюю часть тела непосредственно перед завершением митоза. [10]

Интересно, что отмена Aurora A посредством интерференции РНКи приводит к различным мутантным фенотипам у разных организмов и типов клеток. [10] Например, делеция Aurora A у C. elegans приводит к начальному разделению центросом клетки с последующим немедленным коллапсом звездочек. У Xenopus делеция запрещает даже формирование митотического веретена. [8] А у дрозофилы мухи без полярного сияния А будут эффективно формировать веретена и разделяться, но микротрубочки звездочки будут карликовыми. Эти наблюдения предполагают, что хотя у Авроры-А есть ортологи во многих разных организмах, она может играть схожую, но немного отличающуюся роль в каждом из них. [10]

Мейоз [ править ]

Aurora A фосфорилирования направляет цитоплазматического полиаденилирования трансляцию мРНК, как MAP киназы киназы киназы белка MOS, которые имеют важное значение для завершения мейоза в Xenopus ооцитах . [9] До первой мейотической метафазы Aurora A индуцирует синтез MOS. Белок MOS накапливается до тех пор, пока не превысит пороговое значение, а затем трансдуцирует каскад фосфорилирования в пути киназы карты. Этот сигнал впоследствии активирует киназу RSK, которая, в свою очередь, связывается с белком Myt1. Myt1 в комплексе с RSK теперь неспособен ингибировать cdc2 . Как следствие, cdc2 разрешает вход в мейоз. [7] Похожий процесс, зависимый от Aurora A, регулирует переход от мейоза I к мейозу II.

Более того, Aurora A имеет двухфазный паттерн активации во время прохождения через мейоз. Было высказано предположение, что колебания или фазы активации Aurora A зависят от механизма положительной обратной связи с протеинкиназой, ассоциированной с p13SUC1 [10].

Перевод белков [ править ]

Aurora A участвует не только в трансляции MOS во время мейоза, но также в полиаденилировании и последующей трансляции нейральных мРНК, белковые продукты которых связаны с синаптической пластичностью. [10]

Клиническое значение [ править ]

Нарушение регуляции полярных сияний ассоциируется с высокой частотой рака. Например, одно исследование показало сверхэкспрессию Aurora A в 94 процентах инвазивного роста тканей при раке груди, в то время как окружающие здоровые ткани имели нормальный уровень экспрессии Aurora A. [7] Aurora A также участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе и нейроэндокринной трансдифференцировке клеток рака простаты при агрессивном заболевании. [11]

Нарушение регуляции Aurora A может привести к раку, потому что Aurora A требуется для завершения цитокинеза . Если клетка начинает митоз, дублирует свою ДНК, но затем не может делиться на две отдельные клетки, она становится анеуплоидом, содержащим больше хромосом, чем обычно. Анеуплоидия - признак многих раковых опухолей. [10] Обычно уровни экспрессии Aurora A контролируются белком-супрессором опухоли p53 . [7]

Обычно считается, что мутации в области хромосомы, содержащей Aurora A, 20q13, имеют плохой прогноз. [7]

Осимертиниб и рокилетиниб , два противораковых препарата от рака легких , работают, отключая мутантный EGFR , который первоначально убивает раковые опухоли, но опухоли перестраиваются и активируют киназу A Aurora, снова становясь злокачественными новообразованиями. Согласно исследованию 2018 года, нацеливание на EGFR и Aurora предотвращает возврат лекарственно-устойчивых опухолей. [12]

Взаимодействия [ править ]

Было показано, что киназа Aurora A взаимодействует с:

  • MBD3 , [13]
  • NME1 , [14]
  • P53 , [15]
  • TACC1 , [16] [17]
  • TPX2 , [18] и
  • UBE2N . [19]

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000087586 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027496 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Sen S, Zhou H, White RA (май 1997 г.). «Предполагаемый ген BTAK, кодирующий серин / треонинкиназу, на хромосоме 20q13 амплифицируется и сверхэкспрессируется в клеточных линиях рака груди человека» . Онкоген . 14 (18): 2195–200. DOI : 10.1038 / sj.onc.1201065 . PMID 9174055 . 
  6. Zhou H, Kuang J, Zhong L, Kuo WL, Gray JW, Sahin A, Brinkley BR, Sen S (октябрь 1998 г.). «Киназа STK15 / BTAK, усиленная опухолью, индуцирует амплификацию центросом, анеуплоидию и трансформацию». Nat. Genet . 20 (2): 189–93. DOI : 10,1038 / 2496 . PMID 9771714 . S2CID 40012197 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j k Крейн Р., Гадеа Б., Литтлпейдж Л., Ву Х, Рудерман СП (2004). «Аврора А, мейоз и митоз» (PDF) . Биол. Cell . 96 (3): 215–29. DOI : 10.1016 / j.biolcel.2003.09.008 . PMID 15182704 . S2CID 29416056 . Архивировано из оригинального (PDF) 05 февраля 2007 года . Проверено 5 марта 2007 .   
  8. ^ a b c d Hannak E, Kirkham M, Hyman AA, Oegema K (декабрь 2001 г.). «Киназа Aurora-A необходима для созревания центросом у Caenorhabditis elegans» . J. Cell Biol . 155 (7): 1109–16. DOI : 10.1083 / jcb.200108051 . PMC 2199344 . PMID 11748251 .  
  9. ^ a b c d Ma C, Каммингс C, Лю XJ (март 2003 г.). «Двухфазная активация киназы Aurora-A во время перехода от мейоза I к мейозу II в ооцитах Xenopus» . Мол. Клетка. Биол . 23 (5): 1703–16. DOI : 10.1128 / MCB.23.5.1703-1716.2003 . PMC 151708 . PMID 12588989 .  
  10. ^ a b c d e f g h i Марумото Т., Хонда С., Хара Т., Нитта М., Хирота Т., Кохмура Е., Сая Н. (декабрь 2003 г.). «Киназа Aurora-A поддерживает точность ранних и поздних митотических событий в клетках HeLa» . J. Biol. Chem . 278 (51): 51786–95. DOI : 10.1074 / jbc.M306275200 . PMID 14523000 . 
  11. ^ Ноури М, Ratther Е, Стилианоу Н, Нельсон СС, Hollier Б.Г., Williams ED (2014). «Андроген-таргетная терапия, вызванная эпителиальной мезенхимальной пластичностью и нейроэндокринной трансдифференцировкой при раке простаты: возможность вмешательства» . Фасад Онкол . 4 : 370. DOI : 10,3389 / fonc.2014.00370 . PMC 4274903 . PMID 25566507 .  
  12. ^ https://medicalxpress.com/news/2018-11-cancer-achilles-heel-drug-resistant-tumors.html
  13. ^ Sakai H, Уранен T, Ookata K, Ким MH, Хираи Y, Саито М, Nojima Y, Ishikawa F (декабрь 2002). «MBD3 и HDAC1, два компонента комплекса NuRD, локализуются на Aurora-A-позитивных центросомах в M фазе» . J. Biol. Chem . 277 (50): 48714–23. DOI : 10.1074 / jbc.M208461200 . PMID 12354758 . 
  14. Du J, Hannon GJ (декабрь 2002 г.). «Центросомная киназа Aurora-A / STK15 взаимодействует с предполагаемым опухолевым супрессором NM23-H1» . Nucleic Acids Res . 30 (24): 5465–75. DOI : 10.1093 / NAR / gkf678 . PMC 140054 . PMID 12490715 .  
  15. Chen SS, Chang PC, Cheng YW, Tang FM, Lin YS (сентябрь 2002 г.). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции p53» . EMBO J . 21 (17): 4491–9. DOI : 10,1093 / emboj / cdf409 . PMC 126178 . PMID 12198151 .  
  16. Перейти ↑ Delaval B, Ferrand A, Conte N, Larroque C, Hernandez-Verdun D, ​​Prigent C, Birnbaum D (июнь 2004 г.). «Белковый комплекс Aurora B -TACC1 в цитокинезе» . Онкоген . 23 (26): 4516–22. DOI : 10.1038 / sj.onc.1207593 . PMID 15064709 . 
  17. ^ Конте N, Делаваль В, Ginestier С, Ферран А, D Isnardon, Ларрок С, Prigent С, Seraphin В, Jacquemier Дж, Бирнбаум D (ноябрь 2003 г.). «Комплекс белка TACC1-chTOG-Aurora A при раке груди» . Онкоген . 22 (50): 8102–16. DOI : 10.1038 / sj.onc.1206972 . PMID 14603251 . 
  18. ^ Kufer Т.А., Silljé HH, Кернер R, Gruss OJ, Meraldi P, Нигг EA (август 2002). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено» . J. Cell Biol . 158 (4): 617–23. DOI : 10,1083 / jcb.200204155 . PMC 2174010 . PMID 12177045 .  
  19. ^ Юарт-Толенд А, Briassouli Р, де Конинг JP, Мао JH, Юань J, Чан F, Маккарти-Morrogh L, Ponder Б.А., Нагасе H, Ожог J, шар S, Almeida М, Linardopoulos S, Balmain A (август 2003 г. ). «Идентификация Stk6 / STK15 в качестве гена-кандидата низкой пенетрантной чувствительности к опухоли у мышей и людей». Nat. Genet . 34 (4): 403–12. DOI : 10.1038 / ng1220 . PMID 12881723 . S2CID 29442841 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Ферчичи И., Стамбули Н., Марракки Р., Арлот И., Приджент К., Фадиэль А., Одунси К., Бен Аммар Эльгаайед А., Хамза А. (январь 2010 г.). «Экспериментальные и компьютерные исследования указывают на специфическое связывание белка pVHL с киназой Aurora-A». J Phys Chem Б . 114 (3): 1486–97. DOI : 10.1021 / jp909869g . PMID  20047310 .
  • Нигг EA (2001). «Митотические киназы как регуляторы клеточного деления и его контрольные точки». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol . 2 (1): 21–32. DOI : 10.1038 / 35048096 . PMID  11413462 . S2CID  205011994 .
  • Кимура М., Котани С., Хаттори Т., Суми Н., Йошиока Т., Тодокоро К., Окано И. (1997). «Зависимая от клеточного цикла экспрессия и локализация полюса веретена новой протеинкиназы человека, Aik, родственной Aurora of Drosophila и дрожжевому Ipl1» . J. Biol. Chem . 272 (21): 13766–71. DOI : 10.1074 / jbc.272.21.13766 . PMID  9153231 .
  • Шиндо М., Накано Х., Куроянаги Х., Ширасава Т., Михара М., Гилберт Д. Д., Дженкинс Н. А., Коупленд Н. Г., Ягита Х., Окумура К. (1998). «Клонирование кДНК, экспрессия, субклеточная локализация и хромосомная принадлежность гомологов полярных сияний млекопитающих, киназы, связанной с полярным сиянием (ARK) 1 и 2». Biochem. Биофиз. Res. Commun . 244 (1): 285–92. DOI : 10.1006 / bbrc.1998.8250 . PMID  9514916 .
  • Кимура М., Мацуда Ю., Эки Т., Йошиока Т., Окумура К., Ханаока Ф., Окано И. (1997). «Привязка STK6 к хромосоме человека 20q13.2 -> q13.3 и псевдогена STK6P к 1q41 -> q42». Cytogenet. Cell Genet . 79 (3–4): 201–3. DOI : 10.1159 / 000134721 . PMID  9605851 .
  • Фарруджио, округ Колумбия, Таунсли FM, СП Рудерман (1999). «Cdc20 связывается с киназой aurora2 / Aik» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 96 (13): 7306–11. DOI : 10.1073 / pnas.96.13.7306 . PMC  22081 . PMID  10377410 .
  • Уолтер А.О., Сегеззи В., Корвер В., Шунг Дж., Лис Е. (2000). «Митотическая серин / треонинкиназа Aurora2 / AIK регулируется путем фосфорилирования и деградации» . Онкоген . 19 (42): 4906–16. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203847 . PMID  11039908 .
  • Хартли Дж. Л., Темпл Г. Ф., Браш Массачусетс (2000). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Genome Res . 10 (11): 1788–95. DOI : 10.1101 / gr.143000 . PMC  310948 . PMID  11076863 .
  • Симпсон Дж. С., Велленройтер Р., Поустка А., Пепперкок Р., Виманн С. (2000). «Систематическая субклеточная локализация новых белков, идентифицированных с помощью крупномасштабного секвенирования кДНК» . EMBO Rep . 1 (3): 287–92. DOI : 10.1093 / embo-reports / kvd058 . PMC  1083732 . PMID  11256614 .
  • Катаяма Х, Чжоу Х, Ли К., Тацука М, Сен С. (2001). «Взаимодействие и регулирование обратной связи между киназой STK15 / BTAK / Aurora-A и протеинфосфатазой 1 через цикл деления митотических клеток» . J. Biol. Chem . 276 (49): 46219–24. DOI : 10.1074 / jbc.M107540200 . PMID  11551964 .
  • Crosio C, Fimia GM, Loury R, ​​Kimura M, Okano Y, Zhou H, Sen S, Allis CD, Sassone-Corsi P (2002). «Митотическое фосфорилирование гистона H3: пространственно-временная регуляция киназами Aurora млекопитающих» . Мол. Клетка. Биол . 22 (3): 874–85. DOI : 10.1128 / MCB.22.3.874-885.2002 . PMC  133550 . PMID  11784863 .
  • Танака М., Уэда А., Канамори Х., Идегучи Х., Ян Дж., Китадзима С., Ишигацубо Ю. (2002). «Зависимая от клеточного цикла регуляция транскрипции полярного сияния человека A опосредуется периодической репрессией E4TF1» . J. Biol. Chem . 277 (12): 10719–26. DOI : 10.1074 / jbc.M108252200 . PMID  11790771 .
  • Меральди П., Хонда Р., Нигг Е.А. (2002). «Сверхэкспрессия Aurora-A показывает тетраплоидизацию как главный путь к амплификации центросом в клетках p53 - / -» . EMBO J . 21 (4): 483–92. DOI : 10.1093 / emboj / 21.4.483 . PMC  125866 . PMID  11847097 .
  • Lauffart B, Howell SJ, Tasch JE, Cowell JK, Still IH (2002). «Взаимодействие трансформирующего белка кислой спиральной спирали 1 (TACC1) с ch-TOG и GAS41 / NuBI1 предполагает наличие множественных TACC1-содержащих белковых комплексов в клетках человека» . Biochem. Дж . 363 (Pt 1): 195–200. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3630195 . PMC  1222467 . PMID  11903063 .
  • Gigoux V, L'Hoste S, Raynaud F, Camonis J, Garbay C (2002). «Идентификация киназ Aurora как белков, связывающих домен с гомологией 3 RasGAP Src» . J. Biol. Chem . 277 (26): 23742–6. DOI : 10.1074 / jbc.C200121200 . PMID  11976319 .
  • Куфер Т.А., Силлье Х.Х., Кёрнер Р., Грусс О.Дж., Меральди П., Нигг Е.А. (2002). «Человеческий TPX2 необходим для нацеливания киназы Aurora-A на веретено» . J. Cell Biol . 158 (4): 617–23. DOI : 10,1083 / jcb.200204155 . PMC  2174010 . PMID  12177045 .
  • Чен С.С., Чанг П.С., Ченг Ю.В., Тан Ф.М., Лин Ю.С. (2002). «Подавление онкогенной активности STK15 требует независимой от трансактивации функции p53» . EMBO J . 21 (17): 4491–9. DOI : 10,1093 / emboj / cdf409 . PMC  126178 . PMID  12198151 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Человек AURKA место генома и AURKA ген подробно страницу в браузере УСК генома .
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для киназы A человека Aurora.
  • PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для киназы A Mouse Aurora.