| BRAF | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | BRAF , B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, протоонкоген B-Raf, серин / треонинкиназа | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 164757 MGI : 88190 HomoloGene : 3197 GeneCards : BRAF | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 7: 140,72 - 140,92 Мб | Chr 6: 39,6 - 39,73 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
BRAF - это человеческий ген, который кодирует белок B-Raf. Этот ген также называют протоонкогеном B-Raf и гомологом вирусного онкогена мышиной саркомы v-Raf B , тогда как белок более формально известен как серин / треонин-протеинкиназа B-Raf . [5] [6]
Белок B-Raf участвует в передаче сигналов внутри клеток, которые участвуют в управлении ростом клеток . В 2002 году было показано, что он мутирует при некоторых раковых заболеваниях человека . [7]
Некоторые другие наследственные мутации BRAF вызывают врожденные дефекты.
Были разработаны препараты для лечения рака, вызванного мутациями BRAF . Два из этих препаратов, вемурафениб [8] и дабрафениб , одобрены FDA для лечения меланомы на поздних стадиях. Вемурафениб был первым одобренным лекарством, появившимся в результате открытия лекарств на основе фрагментов . [9]
Функция [ править ]
В-Raf является членом Raf киназы семейства роста сигнальной трансдукции протеинкиназ . Этот белок играет роль в регуляции сигнального пути киназы MAP / ERK , который влияет на деление , дифференцировку и секрецию клеток . [10]
Структура [ править ]
B-Raf представляет собой 766- аминокислотную серин / треонинспецифичную протеинкиназу с регулируемой передачей сигнала . Вообще говоря, он состоит из трех консервативных доменов характеристики Raf семейства киназ : консервативная область 1 (CR1), A Рас - GTP -связывающего [11] саморегулируемого домен, консервативная область 2 (CR2), в серине -богатой шарнирного область, и консервативная область 3 (CR3), каталитический протеинкиназа домен , который фосфорилирует с консенсусной последовательностью на белковых субстратах. [12] В своей активной конформации B-Raf образует димеры черезводородные связи и электростатические взаимодействия его киназных доменов. [13]
CR1 [ править ]
Консервативная область 1 аутоингибирует киназный домен B-Raf (CR3), так что передача сигналов B-Raf регулируется, а не конститутивно. [12] Остатки 155–227 [14] составляют Ras- связывающий домен (RBD), который связывается с эффекторным доменом Ras-GTP, высвобождая CR1 и останавливая ингибирование киназы. Остаточные 234-280 содержат форбол эфира / ДАГ -связывающего цинкового пальца мотива , который участвует в B-Raf мембраны стыковки после того, как Ras-связывающая. [14] [15]
CR2 [ править ]
Консервированная область 2 (CR2) представляет собой гибкий линкер, который соединяет CR1 и CR3 и действует как шарнир. [ необходима цитата ]
CR3 [ править ]
Консервативный регион 3 (CR3), остатки 457–717, [14] составляет ферментативный киназный домен B-Raf. Эта в значительной степени консервативная структура [16] является двулопастной, соединенной короткой шарнирной областью. [17] Меньшая N- доля (остатки 457–530) в первую очередь отвечает за связывание АТФ, в то время как большая C- доля (остатки 535–717) связывает субстратные белки. [16] Активный сайт представляет собой щель между двумя долями, а каталитический остаток Asp 576 расположен на С-доле, обращенной внутрь этой щели. [14] [16]
Субрегионы [ править ]
P-петля
Р-петля В-Raf (остатки 464-471) стабилизирует не подлежащую передаче фосфатные группы АТФ во время фермента АТФ-связывающего. В частности, амиды основной цепи S 467, F 468 и G 469 образуют водородную связь с β-фосфатом АТФ, чтобы закрепить молекулу. Функциональные мотивы B-Raf были определены путем анализа гомологии PKA, проанализированной Хэнксом и Хантером, с доменом киназы B-Raf. [16]
Карман для связывания нуклеотидов
V 471, C 532, W 531, T 529, L 514 и A 481 образуют гидрофобный карман, внутри которого аденин АТФ заякорен посредством притяжения Ван-дер-Ваальса при связывании АТФ. [16] [18]
Каталитическая петля
Остатки 574–581 составляют часть киназного домена, ответственного за поддержку переноса γ-фосфата АТФ на белковый субстрат B-Raf. В частности, D 576 действует как акцептор протонов для активации нуклеофильного гидроксила кислорода на субстратных сериновых или треониновых остатках, позволяя протекать реакции переноса фосфата, опосредованной катализом основанием . [16]
Мотив DFG
D594, F595 и G596 составляют мотив, центральный для функции B-Raf как в его неактивном, так и в активном состоянии. В неактивном состоянии F595 занимает карман для связывания нуклеотидов, препятствуя проникновению АТФ и уменьшая вероятность ферментативного катализа. [13] [18] [19] В активном состоянии, D594 хелаты двухвалентного магния катион , который стабилизирует бета- и γ-фосфатные группы АТФ, ориентируя гамма-фосфат для передачи. [16]
Цикл активации
Остатки 596-600 образуют сильные гидрофобные взаимодействия с P-петлей в неактивной конформации киназы, блокируя киназу в неактивном состоянии до тех пор, пока активационная петля не фосфорилируется, дестабилизируя эти взаимодействия наличием отрицательного заряда. Это вызывает переход киназы в активное состояние. В частности, L597 и V600 петли активации взаимодействуют с G466, F468 и V471 P-петли, чтобы сохранить киназный домен в неактивном состоянии до тех пор, пока он не будет фосфорилирован. [17]
Энзимология [ править ]
B-Raf представляет собой серин / треонин-специфическую протеинкиназу . Таким образом, он катализирует фосфорилирование остатков серина и треонина в согласованной последовательности целевых белков под действием АТФ , давая в качестве продуктов АДФ и фосфорилированный белок. [16] Поскольку это строго регулируется трансдукции сигнала киназы B-Raf должны сначала связывают Рас - ГТФ , прежде чем стать активными в качестве фермента. [15] Как только B-Raf активируется, консервативное каталитическое ядро протеинкиназы фосфорилирует белковые субстраты, способствуя нуклеофильной атаке активированного субстрата серина или гидроксильного атома кислорода треонина на γ-фосфатную группу АТФ посредством бимолекулярного нуклеофильного замещения . [16] [20] [21] [22]
Активация [ править ]
Снятие автоингибирования CR1 [ править ]
Киназный (CR3) домен киназ Raf человека ингибируется двумя механизмами: аутоингибирование собственным регуляторным Ras - GTP- связывающим доменом CR1 и отсутствие посттрансляционного фосфорилирования ключевых остатков серина и тирозина (S338 и Y341 для c-Raf ) в шарнирной области CR2. Во время активации B-Raf аутоингибиторный домен CR1 белка сначала связывает эффекторный домен Ras-GTP с Ras-связывающим доменом CR1 (RBD) для высвобождения домена CR3 киназы, как и других членов семейства киназ Raf человека . Взаимодействие CR1-Ras позже усиливается за счет связывания цистеина.-богатый субдомен (CRD) CR1 к Ras и мембранным фосфолипидам . [12] В отличие от A-Raf и C-Raf , которые должны быть фосфорилированы по гидроксилсодержащим остаткам CR2 перед полным высвобождением CR1, чтобы стать активным, B-Raf постоянно фосфорилируется на CR2 S445. [23] Это позволяет отрицательно заряженному фосфосерину немедленно отталкивать CR1 посредством стерических и электростатических взаимодействий, как только регуляторный домен не связан, освобождая CR3-киназный домен для взаимодействия с белками-субстратами.
Активация домена CR3 [ править ]
После высвобождения аутоингибиторного регуляторного домена CR1 домен киназы CR3 B-Raf должен измениться на свой АТФ- связывающий активный конформер, прежде чем он сможет катализировать фосфорилирование белка . В неактивной конформации F595 мотива DFG блокирует гидрофобный карман связывания аденина, в то время как остатки петли активации образуют гидрофобные взаимодействия с P-петлей, останавливая доступ АТФ к его сайту связывания. Когда активационная петля фосфорилируется, отрицательный заряд фосфата нестабилен в гидрофобной среде P-петли. В результате активационная петля меняет конформацию, простираясь через C-долю киназного домена. В этом процессе он формирует стабилизирующие взаимодействия β-листа с β6 цепью. Между тем, фосфорилированный остаток приближается к K507, образуя стабилизирующий солевой мостик, чтобы зафиксировать петлю активации на месте. Мотив DFG изменяет конформацию с петлей активации, заставляя F595 перемещаться из сайта связывания адениновых нуклеотидов в гидрофобный карман, ограниченный спиралями αC и αE . Вместе DFG и движение петли активации при фосфорилировании открывают сайт связывания АТФ.. Поскольку все другие субстрат-связывающие и каталитические домены уже присутствуют, фосфорилирование одной только активационной петли активирует киназный домен B-Raf посредством цепной реакции, которая по существу удаляет крышку с подготовленного иным образом активного сайта. [17]
Механизм катализа [ править ]
Чтобы эффективно катализировать фосфорилирование белка посредством бимолекулярного замещения остатков серина и треонина на АДФ в качестве уходящей группы , B-Raf должен сначала связать АТФ, а затем стабилизировать переходное состояние по мере переноса γ-фосфата АТФ. [16]
Связывание ATP [ править ]
B-Raf связывает АТФ, закрепляя нуклеотид аденина в неполярном кармане (желтый, рис. 1) и ориентируя молекулу посредством образования водородных связей и электростатических взаимодействий с фосфатными группами. Помимо фосфатного связывания P-петли и мотива DFG, описанного выше, K483 и E501 играют ключевую роль в стабилизации непереносимых фосфатных групп. Положительный заряд первичного амина K483 позволяет ему стабилизировать отрицательный заряд α- и β-фосфатных групп АТФ при связывании АТФ. Когда АТФ отсутствует, отрицательный заряд карбоксильной группы E501 уравновешивает этот заряд. [16] [17]
Фосфорилирование [ править ]
Как только АТФ связывается с доменом киназы B-Raf, D576 каталитической петли активирует гидроксильную группу субстрата, увеличивая ее нуклеофильность, чтобы кинетически управлять реакцией фосфорилирования, в то время как другие остатки каталитической петли стабилизируют переходное состояние (рис. 2). N581 хелатирует двухвалентный катион магния, связанный с АТФ, чтобы помочь сориентировать молекулу для оптимального замещения. K578 нейтрализует отрицательный заряд на γ-фосфатной группе АТФ, так что активированный остаток субстрата ser / thr не будет испытывать такое сильное электрон-электронное отталкивание при атаке фосфата. После переноса фосфатной группы высвобождаются АДФ и новый фосфопротеин. [16]
Ингибиторы [ править ]
Поскольку конститутивно активные мутанты B-Raf обычно вызывают рак (см. «Клиническая значимость») из-за чрезмерной передачи сигналов клеткам для роста, ингибиторы B-Raf были разработаны как для неактивных, так и для активных конформаций киназного домена в качестве кандидатов для лечения рака. [17] [18] [19]
Сорафениб [ править ]
BAY43-9006 ( Сорафениб , Нексавар) - это мутантный ингибитор B-Raf и C-Raf V600E, одобренный FDA для лечения первичного рака печени и почек . Bay43-9006 отключает домен киназы B-Raf , блокируя фермент в его неактивной форме. Ингибитор выполняет это, блокируя карман связывания АТФ за счет высокой аффинности.для киназного домена. Затем он связывает ключевую активационную петлю и остатки мотива DFG, чтобы остановить движение активационной петли и мотива DFG к активной конформации. Наконец, трифторметилфенильный фрагмент стерически блокирует мотив DFG и активный сайт конформации петли активации, делая невозможным сдвиг конформации киназного домена, чтобы стать активным. [17]
Дистальное пиридильное кольцо BAY43-9006 закрепляется в гидрофобном нуклеотид-связывающем кармане N-доли киназы, взаимодействуя с W531, F583 и F595. Гидрофобные взаимодействия с каталитической петлей F583 и мотивом DFG F595 стабилизируют неактивную конформацию этих структур, снижая вероятность активации фермента. Дальнейшее гидрофобное взаимодействие K483, L514 и T529 с центральным фенильным кольцом увеличивает сродствокиназного домена ингибитора. Гидрофобное взаимодействие F595 с центральным кольцом также снижает энергетическую привлекательность переключателя конформации DFG. Наконец, полярные взаимодействия BAY43-9006 с киназным доменом продолжают эту тенденцию увеличения ферментативного сродства к ингибитору и стабилизации остатков DFG в неактивной конформации. Водородные связи E501 и C532 связывают мочевину и пиридильную группы ингибитора соответственно, в то время как карбонил мочевины принимает водородную связь от азота амида основной цепи D594, чтобы закрепить мотив DFG на месте. [17]
Трифторметилфенильный фрагмент закрепляет термодинамическую благоприятность неактивной конформации, когда киназный домен связывается с BAY43-9006, стерически блокируя гидрофобный карман между спиралями αC и αE, в котором мотив DFG и петля активации будут населять при перемещении в свое положение в активная конформация белка. [17]
Вемурафениб [ править ]
PLX4032 ( Vemurafenib ) является V600 мутант ингибитором В-Raf одобрен FDA для лечения поздних стадий меланомы . [13] В отличие от BAY43-9006 , который ингибирует неактивную форму киназного домена, вемурафениб ингибирует активную «DFG-in» форму киназы [18] [19], прочно закрепляясь в сайте связывания АТФ. Ингибируя только активную форму киназы, вемурафениб избирательно подавляет пролиферацию клеток с нерегулируемым B-Raf, обычно тех, которые вызывают рак .
Поскольку вемурафениб отличается от своего предшественника, PLX4720, только фенильным кольцом, добавленным по фармакокинетическим причинам, [19] механизм действия PLX4720 эквивалентен действию вемурафениба. PLX4720 имеет хорошее сродство к АТФ сайта связывания частично потому , что его анкер область, 7-аза индола бициклического , только отличается от природного аденина , который занимает место в двух местах , где атомы азота были заменены углеродом. Это позволяет сохранять сильные межмолекулярные взаимодействия, такие как водородная связь N7 с C532 и водородная связь N1 с Q530. Превосходное размещение в гидрофобном кармане, связывающем АТФ (C532, W531, T529, L514, A481), также увеличивает сродство связывания. Кетонводородная связь линкера с водой и дифторфенил, входящий во второй гидрофобный карман (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 и F583), вносят вклад в исключительно высокое сродство связывания в целом. Селективное связывание с активным Raf осуществляется концевой пропильной группой, которая связывается с Raf-селективным карманом, созданным смещением спирали αC. Селективность активной конформации киназы дополнительно повышается за счет pH-чувствительной депротонированной сульфонамидной группы, которая стабилизируется водородными связями с пептидом основной цепи NH D594 в активном состоянии. В неактивном состоянии сульфонамидная группа ингибитора взаимодействует с карбонилом основной цепи.вместо этого остатка, создавая отталкивание. Таким образом, вемурафениб связывается преимущественно с активным состоянием киназного домена B-Raf. [18] [19]
Клиническое значение [ править ]
Мутации в гене BRAF могут вызывать заболевание двумя способами. Во-первых, мутации могут передаваться по наследству и вызывать врожденные дефекты. Во-вторых, мутации могут появиться позже в жизни и вызвать рак в виде онкогена .
Унаследованные мутации в этом гене вызывают кардиофациально-кожный синдром - заболевание, характеризующееся пороками сердца, умственной отсталостью и характерным внешним видом лица. [24]
Мутации в этом гене были обнаружены при раковых заболеваниях, включая неходжкинскую лимфому , колоректальный рак , злокачественную меланому , папиллярную карциному щитовидной железы , немелкоклеточную карциному легких , аденокарциному легких , опухоли головного мозга, включая глиобластому и плеоморфную ксантоастроцитому, а также воспалительную такие заболевания, как болезнь Эрдхейма-Честера . [10]
Мутация V600E гена BRAF была связана с лейкемией волосатых клеток в многочисленных исследованиях и была предложена для использования при скрининге синдрома Линча, чтобы уменьшить количество пациентов, подвергающихся ненужному секвенированию MLH1 . [25] [26]
Мутанты [ править ]
Выявлено более 30 мутаций гена BRAF , связанных с раком человека. Частота мутаций BRAF широко варьируется при раке человека, от более 80% при меланомах и невусах до всего лишь 0–18% при других опухолях , например, от 1 до 3% при раке легких и 5% при колоректальном раке . [27] В 90% случаев тимин заменяется аденином по нуклеотиду 1799. Это приводит к замене валина (V) на глутамат (E) по кодону 600 (теперь обозначается как V600E ) в сегменте активации, который имеет был обнаружен при раке человека. [28] Эта мутация широко наблюдалась при папиллярной карциноме щитовидной железы., колоректальный рак, меланома и немелкоклеточный рак легкого . [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] Мутация BRAF-V600E присутствует у 57% пациентов с гистиоцитозом клеток Лангерганса. [36] Мутация V600E является вероятной мутацией-драйвером в 100% случаев лейкемии волосатых клеток . [37] Высокая частота мутаций BRAF V600E была обнаружена в амелобластоме, доброкачественном, но локально инфильтративном одонтогенном новообразовании. [38] Мутация V600E также может быть связана как односторонняя мутация (генетический «дымящийся пистолет») с некоторыми случаями развития папиллярной краниофарингиомы . [39]
Другие обнаруженные мутации: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599K, V599V, V599V, V599V, V599V и т. д., и большинство этих мутаций сгруппированы в две области: богатая глицином P-петля N-доли и сегмент активации и фланкирующие области. [17]Эти мутации изменяют активационный сегмент из неактивного состояния в активное состояние, например, в ранее цитированной статье сообщалось, что алифатическая боковая цепь Val599 взаимодействует с фенильным кольцом Phe467 в P-петле. Ожидается, что замена гидрофобной боковой цепи Val среднего размера на более крупный и заряженный остаток, обнаруживаемый при раке человека (Glu, Asp, Lys или Arg), дестабилизирует взаимодействия, которые поддерживают мотив DFG в неактивной конформации, поэтому сегмент активации в активную позицию. В зависимости от типа мутации активность киназы по отношению к MEK также может варьироваться. Большинство мутантов стимулируют усиление киназы B-Raf.активность в отношении МЕК. Однако некоторые мутанты действуют через другой механизм, потому что, хотя их активность по отношению к MEK снижена, они принимают конформацию, которая активирует C-RAF дикого типа, который затем передает сигнал ERK .
BRAF-V600E [ править ]
- BRAF V600E определяет чувствительность к ингибиторам протеасом . Уязвимость к ингибиторам протеасом зависит от постоянной передачи сигналов BRAF, поскольку блокада BRAF-V600E с помощью PLX4720 обращает на обратную чувствительность к карфилзомибу в клетках мутантного BRAF колоректального рака. Ингибирование протеасом может представлять ценную стратегию нацеливания на мутантные BRAF V600E колоректальные опухоли. [40]
Ингибиторы BRAF [ править ]
Как упоминалось выше, некоторые фармацевтические фирмы разрабатывают специфические ингибиторы мутированного белка B-raf для противоопухолевого использования, поскольку BRAF является хорошо изученной мишенью с высоким выходом. [18] [41] Вемурафениб (RG7204 или PLX4032) был лицензирован Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США как Зелбораф для лечения метастатической меланомы в августе 2011 года на основании клинических данных фазы III. Было замечено улучшение выживаемости, а также степень ответа на лечение на 53% по сравнению с 7–12% при предыдущем лучшем химиотерапевтическом лечении дакарбазином . [42]В клинических испытаниях B-Raf увеличивал вероятность выживания пациента с метастатической меланомой. Несмотря на высокую эффективность препарата, 20% опухолей все еще развивают устойчивость к лечению. У мышей 20% опухолей становятся устойчивыми через 56 дней. [43] Хотя механизмы этой устойчивости все еще обсуждаются, некоторые гипотезы включают сверхэкспрессию B-Raf для компенсации высоких концентраций вемурафениба [43] и восходящую регуляцию передачи сигналов роста. [44]
Более общие ингибиторы B-Raf включают GDC-0879, PLX-4720, сорафениб , дабрафениб и LGX818.
Взаимодействия [ править ]
Было показано, что BRAF (ген) взаимодействует с:
- AKT1 , [45]
- C-Raf , [46]
- HRAS , [47] [48] и
- YWHAB . [49] [50]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000157764 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002413 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Sithanandam G, Kolch W, Duh FM, Rapp UR (декабрь 1990). «Полная кодирующая последовательность кДНК B-raf человека и обнаружение протеинкиназы B-raf с помощью изоферментно-специфических антител». Онкоген . 5 (12): 1775–80. PMID 2284096 .
- ^ Sithanandam G, Друк T, Cannizzaro Л.А., Leuzzi G, K Хюбнер, Rapp UR (апрель 1992). «Псевдоген B-raf и B-raf расположены на 7q у человека». Онкоген . 7 (4): 795–9. PMID 1565476 .
- ^ Дэвис Х., Бигнелл Г.Р., Кокс С., Стивенс П., Эдкинс С., Клегг С. и др. (Июнь 2002 г.). «Мутации гена BRAF при раке человека» (PDF) . Природа . 417 (6892): 949–54. Bibcode : 2002Natur.417..949D . DOI : 10,1038 / природа00766 . PMID 12068308 . S2CID 3071547 .
- ^ «FDA одобряет Зелбораф (Вемурафениб) и сопутствующее средство диагностики метастатической меланомы с положительной мутацией BRAF, смертельной формы рака кожи» (пресс-релиз). Genentech . Проверено 17 августа 2011 .
- ^ Erlanson DA, Фесик SW, Хаббард RE, Янка W, Jhoti H (сентябрь 2016). «Двадцать лет спустя: влияние фрагментов на открытие лекарств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 15 (9): 605–619. DOI : 10.1038 / nrd.2016.109 . PMID 27417849 . S2CID 19634793 .
- ^ а б "Энтрез Джин: BRAF" .
- ↑ Daum G, Eisenmann-Tappe I, Fries HW, Troppmair J, Rapp UR (ноябрь 1994 г.). «Тонкости киназов Рафа». Направления биохимических наук . 19 (11): 474–80. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (94) 90133-3 . PMID 7855890 .
- ^ a b c Катлер Р. Е., Стивенс Р. М., Сарацино М. Р., Моррисон Д. К. (август 1998 г.). «Ауторегуляция серин / треонинкиназы Raf-1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9214–9. Bibcode : 1998PNAS ... 95.9214C . DOI : 10.1073 / pnas.95.16.9214 . PMC 21318 . PMID 9689060 .
- ^ a b c Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P (ноябрь 2012 г.). «Вемурафениб: первый препарат, одобренный для лечения мутантного рака BRAF». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 11 (11): 873–86. DOI : 10.1038 / nrd3847 . PMID 23060265 . S2CID 9337155 .
- ^ a b c d «Серин / треониновая протеинкиназа B-rAF» . Дата обращения 4 марта 2013 .
- ^ a b Моррисон Д.К., Катлер RE (апрель 1997 г.). «Сложность регулирования Раф-1». Текущее мнение в клеточной биологии . 9 (2): 174–9. DOI : 10.1016 / S0955-0674 (97) 80060-9 . PMID 9069260 .
- ^ a b c d e f g h i j k l Хэнкс С. К., Хантер Т. (май 1995 г.). «Протеинкиназы 6. Надсемейство эукариотических протеинкиназ: структура и классификация киназного (каталитического) домена». Журнал FASEB . 9 (8): 576–96. DOI : 10.1096 / fasebj.9.8.7768349 . PMID 7768349 . S2CID 21377422 .
- ^ a b c d e f g h i Ван П. Т., Гарнетт М. Дж., Роу С. М., Ли С., Никулеску-Дуваз Д., Гуд В. М. и др. (Март 2004 г.). Проект генома рака. «Механизм активации сигнального пути RAF-ERK онкогенными мутациями B-RAF». Cell . 116 (6): 855–67. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (04) 00215-6 . PMID 15035987 . S2CID 126161 .
- ^ Б с д е е Tsai J, Ли JT, Ван W, Zhang J, H Cho, Мамо S, и др. (Февраль 2008 г.). «Открытие селективного ингибитора онкогенной киназы B-Raf с сильной антимеланомной активностью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (8): 3041–6. Bibcode : 2008PNAS..105.3041T . DOI : 10.1073 / pnas.0711741105 . PMC 2268581 . PMID 18287029 .
- ^ а б в г д Боллаг Г., Хирт П., Цай Дж., Чжан Дж., Ибрагим П. Н., Чо Х и др. (Сентябрь 2010 г.). «Клиническая эффективность ингибитора RAF требует широкой блокады мишеней при меланоме с мутантным BRAF» . Природа . 467 (7315): 596–9. Bibcode : 2010Natur.467..596B . DOI : 10,1038 / природа09454 . PMC 2948082 . PMID 20823850 .
- Перейти ↑ Hanks SK, Quinn AM, Hunter T (июль 1988 г.). «Семейство протеинкиназ: консервативные особенности и предполагаемая филогения каталитических доменов». Наука . 241 (4861): 42–52. Bibcode : 1988Sci ... 241 ... 42H . DOI : 10.1126 / science.3291115 . PMID 3291115 .
- ↑ Хэнкс СК (июнь 1991). «Эукариотические протеинкиназы». Curr. Мнение. Struct. Биол . 1 (3): 369–383. DOI : 10.1016 / 0959-440X (91) 90035-R .
- Перейти ↑ Hanks SK, Quinn AM (1991). «[2] База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназы: Идентификация консервативных характеристик первичной структуры и классификация членов семейства». База данных последовательностей каталитических доменов протеинкиназ: идентификация консервативных признаков первичной структуры и классификация членов семейства . Методы в энзимологии. 200 . С. 38–62. DOI : 10.1016 / 0076-6879 (91) 00126-H . ISBN 9780121821012. PMID 1956325 .
- ^ Mason CS, Springer CJ, Cooper RG, Superti-Furga G, Маршалл CJ, Marais R (апрель 1999). «Фосфорилирование серина и тирозина взаимодействует с Raf-1, но не с активацией B-Raf» . Журнал EMBO . 18 (8): 2137–48. DOI : 10.1093 / emboj / 18.8.2137 . PMC 1171298 . PMID 10205168 .
- ^ Робертс А., Аллансон Дж., Джадико С.К., Кавамура М.И., Нунан Дж., Опиц Дж. М. и др. (Ноябрь 2006 г.). «Кардиофациально-кожный синдром» . Журнал медицинской генетики . 43 (11): 833–42. DOI : 10.1136 / jmg.2006.042796 . PMC 2563180 . PMID 16825433 .
- ^ Ewalt M, Nandula S, Phillips A, B Alobeid, Мурти В.В., Mansukhani М.М., Bhagat G (декабрь 2012). «Анализ на основе ПЦР в реальном времени мутации BRAF V600E в лимфомах низкой и средней степени злокачественности подтверждает частое возникновение лейкемии волосатых клеток». Гематологическая онкология . 30 (4): 190–3. DOI : 10.1002 / hon.1023 . PMID 22246856 . S2CID 204843221 .
- ^ Palomaki GE, Макклейн MR, Melillo S, Хампел HL, Тибодо SN (январь 2009). «Обзор дополнительных данных EGAPP: стратегии тестирования ДНК, направленные на снижение заболеваемости и смертности от синдрома Линча» . Генетика в медицине . 11 (1): 42–65. DOI : 10.1097 / GIM.0b013e31818fa2db . PMC 2743613 . PMID 19125127 .
- ^ Намба Х, Накашима М, Хаяси Т., Хаясида Н., Маэда С., Рогонович Т.И. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Клиническое значение мутации горячей точки BRAF, V599E, при папиллярном раке щитовидной железы» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (9): 4393–7. DOI : 10.1210 / jc.2003-030305 . PMID 12970315 .
- ^ Тан YH, Лю Y, Eu KW, Ang PW, Li WQ, Salto-Tellez M и др. (Апрель 2008 г.). «Обнаружение мутации BRAF V600E пиросеквенированием». Патология . 40 (3): 295–8. DOI : 10.1080 / 00313020801911512 . PMID 18428050 . S2CID 32051681 .
- ^ Li WQ, Каваками K, Ruszkiewicz A, G Bennett, Мур J, Iacopetta B (январь 2006). «Мутации BRAF связаны с отличительными клиническими, патологическими и молекулярными особенностями колоректального рака независимо от статуса микросателлитной нестабильности» . Молекулярный рак . 5 (1): 2. DOI : 10,1186 / 1476-4598-5-2 . PMC 1360090 . PMID 16403224 .
- ^ Benlloch S, Пайя А, Аленда С, Бесса Х, Андреу М, Jover Р, и др. (Ноябрь 2006 г.). «Обнаружение мутации BRAF V600E при колоректальном раке: сравнение автоматического секвенирования и методологии химии в реальном времени» . Журнал молекулярной диагностики . 8 (5): 540–3. DOI : 10,2353 / jmoldx.2006.060070 . PMC 1876165 . PMID 17065421 .
- ^ Deng G, Bell I, Crawley S, Gum J, Terdiman JP, Allen BA и др. (Январь 2004 г.). «Мутация BRAF часто присутствует при спорадическом колоректальном раке с метилированным hMLH1, но не при наследственном неполипозном колоректальном раке» . Клинические исследования рака . 10 (1 Pt 1): 191–5. DOI : 10.1158 / 1078-0432.CCR-1118-3 . PMID 14734469 .
- Перейти ↑ Gear H, Williams H, Kemp EG, Roberts F (август 2004 г.). «Мутации BRAF при меланоме конъюнктивы» . Исследовательская офтальмология и визуализация . 45 (8): 2484–8. DOI : 10.1167 / iovs.04-0093 . PMID 15277467 .
- ^ Мальдонадо Дж. Л., Фридлянд Дж., Патель Х, Джайн А. Н., Бусам К., Кагешита Т. и др. (Декабрь 2003 г.). «Детерминанты мутации BRAF в первичных меланомах» . Журнал Национального института рака . 95 (24): 1878–90. DOI : 10,1093 / JNCI / djg123 . PMID 14679157 .
- ^ Puxeddu E, Moretti S, Elisei R, Romei C, Pascucci R, Martinelli M и др. (Май 2004 г.). «Мутация BRAF (V599E) является ведущим генетическим событием в спорадических папиллярных карциномах щитовидной железы у взрослых» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 89 (5): 2414–20. DOI : 10.1210 / jc.2003-031425 . PMID 15126572 .
- ^ Элисей Р., Уголини С., Виола Д., Лупи С., Бьяджини А., Джаннини Р. и др. (Октябрь 2008 г.). «Мутация BRAF (V600E) и исходы пациентов с папиллярной карциномой щитовидной железы: среднее последующее исследование в течение 15 лет» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 93 (10): 3943–9. DOI : 10.1210 / jc.2008-0607 . PMID 18682506 .
- ^ Бадалян-Очень G, Vergilio JA, дегарского BA, Родригес-Галиндо C, Rollins BJ (январь 2012). «Последние достижения в понимании гистиоцитоза клеток Лангерганса» . Британский журнал гематологии . 156 (2): 163–72. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2011.08915.x . PMID 22017623 . S2CID 34922416 .
- ^ Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, Holmes A, Kern W, Martelli MP, et al. (Июнь 2011 г.). «Мутации BRAF при волосатоклеточном лейкозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 364 (24): 2305–15. DOI : 10.1056 / NEJMoa1014209 . PMC 3689585 . PMID 21663470 . Краткое содержание - блог Science Update: Cancer Research UK .
- ^ Kurppa KJ, Catón J, Morgan PR, Ristimäki A, Ruhin B, Kellokoski J и др. (Апрель 2014 г.). «Высокая частота мутаций BRAF V600E при амелобластоме» . Журнал патологии . 232 (5): 492–8. DOI : 10.1002 / path.4317 . PMC 4255689 . PMID 24374844 .
- ^ Brastianos PK, Taylor-Weiner A, Manley PE, Jones RT, Dias-Santagata D, Thorner AR и др. (Февраль 2014). «Секвенирование экзома выявляет мутации BRAF в папиллярных краниофарингиомах» . Генетика природы . 46 (2): 161–5. DOI : 10.1038 / ng.2868 . PMC 3982316 . PMID 24413733 . Краткое содержание - Институт Броуда .
- ^ Zecchin D, Boscaro V, Medico E, Barault L, Martini M, Arena S и др. (Декабрь 2013). «BRAF V600E определяет чувствительность к ингибиторам протеасом» (PDF) . Молекулярная терапия рака . 12 (12): 2950–61. DOI : 10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0243 . PMID 24107445 . S2CID 17012966 .
- ↑ King AJ, Patrick DR, Batorsky RS, Ho ML, Do HT, Zhang SY и др. (Декабрь 2006 г.). «Демонстрация генетического терапевтического индекса опухолей, экспрессирующих онкогенный BRAF с помощью ингибитора киназы SB-590885» . Исследования рака . 66 (23): 11100–5. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2554 . PMID 17145850 .
- ^ Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. (Июнь 2011 г.). Исследовательская группа БРИМ-3. «Повышение выживаемости с применением вемурафениба при меланоме с мутацией BRAF V600E» . Медицинский журнал Новой Англии . 364 (26): 2507–16. DOI : 10.1056 / NEJMoa1103782 . PMC 3549296 . PMID 21639808 .
- ^ а б Дас Такур М., Салангсанг Ф., Ландман А.С., Селлерс В.Р., Приер Н.К., Левеск М.П. и др. (Февраль 2013). «Моделирование устойчивости к вемурафенибу при меланоме раскрывает стратегию предотвращения лекарственной устойчивости» . Природа . 494 (7436): 251–5. Bibcode : 2013Natur.494..251D . DOI : 10.1038 / nature11814 . PMC 3930354 . PMID 23302800 .
- ^ Назарян Р., Ши Х, Ван Кью, Конг Х, Коя Р.С., Ли Х и др. (Декабрь 2010 г.). «Меланомы приобретают устойчивость к ингибированию B-RAF (V600E) за счет активации RTK или N-RAS» . Природа . 468 (7326): 973–7. Bibcode : 2010Natur.468..973N . DOI : 10,1038 / природа09626 . PMC 3143360 . PMID 21107323 .
- ^ Гуань KL, Фигероа С, Brtva TR, Чжу Т, Тейлор Дж, парикмахера ТД, Войтек АВ (сентябрь 2000 г.). «Отрицательная регуляция серин / треонинкиназы B-Raf посредством Akt» . Журнал биологической химии . 275 (35): 27354–9. DOI : 10.1074 / jbc.M004371200 . PMID 10869359 .
- ^ Weber CK, Slupsky JR, Kalmes HA, Rapp UR (май 2001). «Активный Ras вызывает гетеродимеризацию cRaf и BRaf». Исследования рака . 61 (9): 3595–8. PMID 11325826 .
- ^ Стэнг S, Bottorff D, Stone JC (июнь 1997). «Взаимодействия активированного Ras только с Raf-1 может быть достаточно для трансформации клеток крысы 2» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (6): 3047–55. DOI : 10,1128 / MCB.17.6.3047 . PMC 232157 . PMID 9154803 .
- ↑ Reuter CW, Catling AD, Jelinek T, Weber MJ (март 1995). «Биохимический анализ активации MEK в фибробластах NIH3T3. Идентификация B-Raf и других активаторов» . Журнал биологической химии . 270 (13): 7644–55. DOI : 10.1074 / jbc.270.13.7644 . PMID 7706312 .
- ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф, Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белок-белковых взаимодействий человека с помощью масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. DOI : 10.1038 / msb4100134 . PMC 1847948 . PMID 17353931 .
- ^ Цю W, Чжуан S, фон Линтиг FC, Boss GR, Pilz РБ (октябрь 2000). «Клеточная регуляция киназы B-Raf с помощью цАМФ и 14-3-3 белков» . Журнал биологической химии . 275 (41): 31921–9. DOI : 10.1074 / jbc.M003327200 . PMID 10931830 .
Дальнейшее чтение [ править ]
- Гарнетт MJ, Marais R (октябрь 2004 г.). «Виновен по обвинению: B-RAF - человеческий онкоген». Раковая клетка . 6 (4): 313–9. DOI : 10.1016 / j.ccr.2004.09.022 . PMID 15488754 .
- Куирос Р.М., Дин Х.Г., Гаттузо П., Принц Р.А., Сюй Х (июнь 2005 г.). «Доказательства того, что одна подгруппа анапластических карцином щитовидной железы происходит от папиллярных карцином из-за мутаций BRAF и p53» . Рак . 103 (11): 2261–8. DOI : 10.1002 / cncr.21073 . PMID 15880523 . S2CID 29665029 .
- Karbowniczek M, Henske EP (ноябрь 2005 г.). «Роль туберина в дифференцировке клеток: участвуют ли B-Raf и MAPK?». Летопись Нью-Йоркской академии наук . 1059 (1): 168–73. Bibcode : 2005NYASA1059..168K . DOI : 10.1196 / анналы.1339.045 . PMID 16382052 . S2CID 39146204 .
- Чампи Р., Никифоров Ю.Е. (март 2007 г.). «Перестройки RET / PTC и мутации BRAF в онкогенезе щитовидной железы» . Эндокринология . 148 (3): 936–41. DOI : 10.1210 / en.2006-0921 . PMID 16946010 .
- Эспиноза А.В., Порчиа Л., Рингель, доктор медицины (январь 2007 г.). «Ориентация на BRAF при раке щитовидной железы» . Британский журнал рака . 96 (1): 16–20. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6603520 . PMC 2360215 . PMID 17179987 .
- Аллансон Дж. Э., Робертс А. Е. (8 августа 2019 г.). «Синдром Нунана» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- Рауэн К.А. (3 марта 2016 г.) [18 января 2007 г.]. «Кардиофациально-кожный синдром» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (ред.). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
- Гелб Б.Д., Тарталья М. (14 мая 2015 г.) [30 ноября 2007 г.]. «Синдром ЛЕОПАРДА» . В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR (ред.). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
Внешние ссылки [ править ]
- «Ген BRAF» . Словарь терминов по раку NCI . Проверено 25 ноября 2007 .
- Поиск ошибок в BRAF - Сообщение в блоге Cancer Research UK об открытии мутаций BRAF, вызывающих рак (включая видео)
- Расположение генома человека BRAF и страница сведений о гене BRAF в браузере генома UCSC .
Эта статья включает материалы, являющиеся общественным достоянием, из документа Национального института рака США: «Словарь терминов по раку» .Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , которая находится в свободном доступе .
