Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
PDE5A
Фосфодиэстераза-5.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

4OEX , 1RKP , 1T9R , 1T9S , 1TBF , 1UDT , 1UDU , 1UHO , 1XOZ , 1XP0 , 2CHM , 2H40 , 2H42 , 2H44 , 2XSS , 3B2R , 3BJC , 3HC8 , 3HDZ , 3JWQ , 3JWR , 3LFV , 3MF0 , 3SHY , 3SHZ , 3СИЭ , 3ТГЭ, 3TGG , 4G2W , 4G2Y , 4I9Z , 4IA0 , 4MD6 , 4OEW

Идентификаторы
ПсевдонимыPDE5A , CGB-PDE, CN5A, PDE5, фосфодиэстераза 5A
Внешние идентификаторыOMIM : 603310 MGI : 2651499 HomoloGene : 842 GeneCards : PDE5A
Номер ЕС3.1.4.35
Расположение гена ( человек )
Chr.Хромосома 4 (человек) [1]
Группа4q26Начинать119 494 397 п.н. [1]
Конец119 628 804 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 3 (мышь) [2]
Группа3 | 3 G1Начинать122 728 947 п.н. [2]
Конец122 859 374 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• нуклеотид связывание
• 3' , 5'-циклический нуклеотид фосфодиэстераза активность
• связывания цГМФа
• ион металла связывание
• циклично-нуклеотидная активности фосфодиэстеразы
• каталитической активности
• фосфорная диэфир гидролазной активности
• гидролазная активность
• 3' , 5'-циклический ГМФ-фосфодиэстераза активность
• Связывание с белком GO: 0001948
Сотовый компонент• цитозоль
• клеточный компонент
Биологический процесс• позитивная регуляция активности киназы MAP
• метаболический процесс цГМФ
• позитивная регуляция гипертрофии сердечной мышцы
• катаболический процесс цГМФ
• негативная регуляция пролиферации Т-клеток
• позитивная регуляция развития ооцитов
• метаболизм
• расслабление сердечной мышцы
• передача сигнала
• негативная регуляция сердечной деятельности сокращение мышц
• регулирование передачи сигнала, опосредованного оксидом азота
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8654

242202

Ансамбль

ENSG00000138735

ENSMUSG00000053965

UniProt

O76074

Q8CG03

RefSeq (мРНК)

NM_033437
NM_001083
NM_033430

NM_153422

RefSeq (белок)

NP_001074
NP_236914
NP_246273

NP_700471

Расположение (UCSC)Chr 4: 119.49 - 119.63 МбChr 3: 122,73 - 122,86 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

cGMP-специфическая фосфодиэстераза типа 5 представляет собой фермент ( EC 3.1.4.17 ) из класса фосфодиэстераз . Он обнаруживается в различных тканях, в первую очередь в пещеристом теле и сетчатке . Также недавно было обнаружено, что он играет жизненно важную роль в сердечно-сосудистой системе.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ) изоферментов , найденный в нескольких тканях , включая стержень и конус фоторецепторных клеток сетчатки, принадлежат к большому семейству циклических нуклеотидов ФДЭ , которые катализируют цАМФ и цГМФ гидролиз. [5] [6]

Интерес к PDE как молекулярным мишеням действия лекарств вырос с разработкой изофермент-селективных ингибиторов PDE, которые предлагают сильное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, приписываемых неселективным ингибиторам, таким как теофиллин . [7] [8]

Силденафил , варденафил , тадалафил и аванафил являются ингибиторами ФДЭ5, которые значительно более эффективны и селективны, чем запринаст и другие ранние ингибиторы ФДЭ5.

Действие PDE5 [ править ]

PDE5 - это фермент, который принимает цГМФ и расщепляет его. Силденафил, варденафил и тадалафил являются ингибиторами этого фермента, которые связываются с каталитическим сайтом PDE5. Оба ингибитора связываются с высокой аффинностью и специфичностью, а связывание цГМФ с аллостерическими сайтами стимулирует связывание ингибиторов PDE5 на каталитическом сайте. Кинетика связывания ингибитора и ингибирования катализа подразумевает существование двух конформеров PDE5 , а результаты нативного гель-электрофореза показывают, что PDE5 существует в двух явно различных конформациях, т.е. расширенном конформере и более компактном конформере.

Активность PDE5 модулируется быстро обратимым окислительно-восстановительным переключателем. Химическое восстановление PDE5 снимает аутоингибирование функций ферментов ; аллостерическая cGMP-связывающая активность увеличивается в 10 раз, а каталитическая активность увеличивается в ~ 3 раза. Редокс-эффект на связывание аллостерического цГМФ происходит в изолированном регуляторном домене. Изменение в состоянии восстановления PDE5 или изолированного регуляторного домена связано с очевидным конформационным изменением, аналогичным тому, которое вызывается фосфорилированием .

Распределение PDE5 в тканях [ править ]

PDE5 экспрессируется в клетках толстой кишки человека и в ткани кишечника, и его активность регулируется внутриклеточными уровнями цГМФ в этих клетках, которые повышаются при активации GCC. Предположительно это происходит за счет связывания цГМФ с доменами GAF на N-конце PDE5, что приводит к аллостерической активации фермента.

Механизм действия E4021 как на неактивированные, так и на активированные формы стержневой PDE6, поскольку оба состояния имеют отношение к пониманию того, как селективные ингибиторы PDE5 могут изменять пути передачи сигнала в фоторецепторных клетках. Селективные ингибиторы PDE5 могут хорошо отличать PDE5 от большинства других изоформ PDE.

Помимо гладких мышц кавернозного тела человека, PDE5 также обнаруживается в более низких концентрациях в других тканях, включая тромбоциты, сосудистые и висцеральные гладкие мышцы и скелетные мышцы . Ингибирование PDE5 в этих тканях силденафилом может быть основой повышенной антиагрегационной активности тромбоцитов оксида азота, наблюдаемой in vitro, ингибирования образования тромбоцитов in vivo и периферической артериально-венозной дилатации in vivo.

Иммуногистология показала, что PDE5 локализуется в клетках сердца на z-диске саркомера, но также может быть обнаружена в диффузных количествах в цитозоле. [9] Повышенная экспрессия PDE5 также была измерена при гипертрофическом заболевании и была связана с окислительным стрессом, а ингибирование PDE5 показало положительные эффекты при сердечной недостаточности. [10] В эксперименте было обнаружено, что сверхэкспрессия PDE5 способствует ухудшению патологического ремоделирования после того, как кардиомиоциты мыши пережили инфаркт миокарда. [11] Роль ФДЭ5 при сердечной недостаточности и лечении сердца с использованием ингибиторов ФДЭ5 была основным направлением как лабораторных, так и клинических исследований. [12]

Препараты, ингибирующие ФДЭ5 [ править ]

В настоящее время существует четыре препарата для пероральной эректильной дисфункции (ЭД): Виагра ( силденафил ) от Pfizer , Левитра ( варденафил ) от Bayer Pharmaceutical и Glaxo-Smith-Kline-Beecham / Schering Plough , Сиалис ( тадалафил ) от Lilly - ICOS и Stendra ( аванафил ) от Auxilium Pharmaceuticals.

Для всех практических целей эти препараты, включая Виагру, Левитру и Сиалис, являются пероральными препаратами первой линии для мужчин с эректильной дисфункцией. В определенных обстоятельствах, когда мужчины молоды, сопутствующие заболевания не обнаружены, а лабораторные анализы нормальны, следует искать первопричину их эректильной дисфункции до начала лечения, поскольку процесс болезни может быть более серьезным, чем сама ЭД. В некоторых случаях лечение основной причины может устранить сексуальную дисфункцию .

С особой осторожностью следует назначать ингибиторы ФДЭ5 при эректильной дисфункции пациентам, получающим ингибиторы протеаз , в том числе Реатаз . Ожидается, что совместное введение ингибитора протеазы с ингибитором PDE5 существенно увеличит концентрацию ингибитора PDE5 и может привести к увеличению побочных эффектов, связанных с ингибитором PDE5, включая гипотензию , визуальные изменения и приапизм . [ необходима цитата ]

Препараты, ингибирующие ФДЭ5, очень эффективны. [ термин павлин ] Препараты-ингибиторы ФДЭ5 работают у мужчин независимо от того, почему у них эректильная дисфункция, включая сосудистые заболевания , проблемы с нервом и даже психологические причины. [ необходима цитата ] Препараты, ингибирующие PDE5, могут вызывать ряд незначительных побочных эффектов , включая головную боль , головокружение , покраснение, заложенность носа и изменения зрения . [ необходима цитата ] В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов(FDA) выпустило дополнительное руководство по правилам, связанным с производством и упаковкой cGMP. [13]

Силденафил [ править ]

Основная статья: Силденафил
Оптовый пакет поддельной Виагры

Силденафил (продаваемый как Виагра) был первым ингибитором ФДЭ5 на рынке. Первоначально созданный для лечения высокого кровяного давления в 1989 году, было обнаружено, что он имеет вторичное применение в качестве эффективного ингибитора ФДЭ5, что позволяет мужчинам, которые его используют, получить более сильную эрекцию после возбуждения. FDA одобрило Виагру 27 марта 1998 года. [14] Обнаруженный компанией Pfizer силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), ответственной за деградацию цГМФ в кавернозном теле полового члена. Это означает, что когда в организме присутствует силденафил, нормальная сексуальная стимуляция приводит к повышению уровня цГМФ в пещеристом теле, что приводит к лучшей эрекции. Без сексуальной стимуляции и без активации системы NO / cGMP силденафил не должен вызывать эрекцию.

Исследования in vitro показали, что силденафил селективен в отношении ФДЭ5. [15] Его влияние на PDE5 сильнее, чем на другие известные фосфодиэстеразы (10-кратное для PDE6,> 80-кратное для PDE1,> 700-кратное для PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9, PDE10 и PDE11. ). Приблизительно 4000-кратная селективность для PDE5 по сравнению с PDE3 важна, потому что PDE3 участвует в контроле сердечной сократимости. Силденафил лишь примерно в 10 раз эффективнее в отношении PDE5 по сравнению с PDE6, ферментом, обнаруженным в сетчатке, который участвует в пути фототрансдукции сетчатки . Считается, что эта более низкая селективность является причиной отклонений, связанных с цветовым зрением, наблюдаемых при более высоких дозах или уровнях в плазме. [16]

Варденафил [ править ]

Основная статья: Варденафил

Варденафил (продаются как Левитра, Staxyn и Vivanza) был вторым пероральное ФДЭ-5 ингибитора для лечения эректильной дисфункции , чтобы быть FDA одобрило в августе 2003 года [ править ]

Тадалафил [ править ]

Основная статья: Тадалафил

Тадалафил (продаваемый как Сиалис) является обычно ингибитором ФДЭ5, который, помимо применения при эректильной дисфункции [17] , также используется для лечения легочной артериальной гипертензии. [18] Его период полувыведения больше, чем у силденафила - 17,5 часов, что позволяет принимать его один раз в день. [18] Тадалафил «ежедневно» (5 мг) также используется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. [19]

У пациентов с легочной артериальной гипертензией тадалафил улучшает симптомы, а также замедляет прогрессирующее ухудшение одышки, наблюдаемое в этом состоянии. [18] Исследования показали, что тадалафил более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭ6, чем силденафил или варденафил. [20]

См. Также [ править ]

  • Дизайн препарата PDE5
  • Ингибитор PDE5
  • Фосфодиэстераза
  • Икариин

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000138735 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000053965 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. Перейти ↑ Uzunov P, Weiss B (сентябрь 1972 г.). «Разделение нескольких молекулярных форм циклической аденозин-3 ', 5'-монофосфат фосфодиэстеразы в мозжечке крысы электрофорезом в полиакриламидном геле». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Энзимология . 284 (1): 220–6. DOI : 10.1016 / 0005-2744 (72) 90060-5 . PMID 4342220 . 
  6. Перейти ↑ Weiss B (1975). «Дифференциальная активация и ингибирование множественных форм циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы». Достижения в исследовании циклических нуклеотидов . 5 : 195–211. PMID 165666 . 
  7. ^ Фертел R, Вайс B (июль 1976). «Свойства и лекарственная реакция циклических нуклеотидфосфодиэстераз легкого крысы» (аннотация) . Молекулярная фармакология . 12 (4): 678–87. PMID 183099 .  
  8. ^ Вайс В, Хаит WN (1977). «Селективные ингибиторы циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы как потенциальные терапевтические агенты». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 17 : 441–77. DOI : 10.1146 / annurev.pa.17.040177.002301 . PMID 17360 . 
  9. ^ Нагаяма T, Чжан M, S Hsu, Takimoto E, Касс DA (август 2008). «Устойчивая стимуляция растворимой гуанилатциклазы компенсирует ингибирование синтазы оксида азота для восстановления острой сердечной модуляции силденафилом». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 326 (2): 380–7. DOI : 10,1124 / jpet.108.137422 . PMID 18456872 . S2CID 10202683 .  
  10. ↑ Lu Z, Xu X, Hu X, Lee S, Traverse JH, Zhu G, Fassett J, Tao Y, Zhang P, dos Remedios C, Pritzker M, Hall JL, Garry DJ, Chen Y (апрель 2010 г.). «Окислительный стресс регулирует экспрессию PDE5 в левом желудочке при сердечной недостаточности» . Тираж . 121 (13): 1474–83. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.906818 . PMC 3110701 . PMID 20308615 .  
  11. ^ Pokreisz P, Vandenwijngaert S, Bito V, Van den Bergh A, Lenaerts I, Busch C, Marsboom G, Gheysens O, Vermeersch P, Biesmans L, Liu X, Gillijns H, Pellens M, Van Lommel A, Buys E, Schoonjans Л., Ванхаек Дж., Вербекен Э., Сипидо К., Хериджерс П., Блох К.Д., Янссенс С.П. (январь 2009 г.). «Экспрессия желудочковой фосфодиэстеразы-5 увеличивается у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью и способствует неблагоприятному ремоделированию желудочков после инфаркта миокарда у мышей» . Тираж . 119 (3): 408–16. DOI : 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.822072 . PMC 3791110 . PMID 19139381 .  
  12. ^ Хатчинс DC, Андерсон SG, Caldwell JL, Траффорд AW (март 2018). "Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 и сердце: комплексная кардиопротекция?" . Сердце . 104 (15): 1244–1250. DOI : 10.1136 / heartjnl-2017-312865 . PMC 6204975 . PMID 29519873 .  
  13. ^ «FDA выпускает руководство по правилам cGMP для пищевых добавок» . Обзор национального законодательства . ТОО "Дуэйн Моррис". 2011-02-07 . Проверено 19 января 2012 .
  14. ^ "Виагра" . Пакет одобрения лекарств . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 27 марта 1998 г.
  15. ^ "Силденафил 50 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой" . Medicines.org.uk . Проверено 4 ноября 2015 года .
  16. ^ "Виагра - таблетка цитрата силденафила" . Daily Med - Национальная медицинская библиотека США . Проверено 5 ноября 2015 года .
  17. ^ Khera МЫ, Goldstein I (июнь 2011). «Эректильная дисфункция» . Клинические данные BMJ . 2011 . PMC 3217797 . PMID 21711956 .  
  18. ^ a b c Генри AM, Nawarskas JJ, Anderson JR (2015). «Клиническая полезность тадалафила в лечении легочной артериальной гипертензии: обзор, основанный на фактах» . Основные доказательства . 10 : 99–109. DOI : 10,2147 / CE.S58457 . PMC 4636095 . PMID 26587013 .  
  19. ^ Hatzimouratidis K (август 2014). «Обзор использования тадалафила в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин с эректильной дисфункцией и без нее» . Терапевтические достижения в урологии . 6 (4): 135–47. DOI : 10.1177 / 1756287214531639 . PMC 4054509 . PMID 25083163 .  
  20. ↑ Bischoff E (июнь 2004 г.). «Эффективность, селективность и последствия неселективности ингибирования ФДЭ» . Международный журнал исследований импотенции . 16 Дополнение 1: S11-4. DOI : 10.1038 / sj.ijir.3901208 . PMID 15224129 . 

Внешние ссылки [ править ]

  • Фермент специфической фосфодиэстеразы типа 5 cGMP
  • Pfizer Pharmaceutical
  • Новая статья ученых о Виагре и женской точке G
  • Человек PDE5A место генома и PDE5A ген подробно страницу в браузере УСК генома .