Из Википедии, свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ДВК
Белок DCK PDB 1p5z.png
Доступные конструкции
PDBОртолог поиск: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB

1P5Z , 1P60 , 1P61 , 1P62 , 2A2Z , 2A30 , 2A7Q , 2NO0 , 2NO1 , 2NO6 , 2NO7 , 2NO9 , 2NOA , 2QRN , 2QRO , 2ZI3 , 2ZI4 , 2ZI5 , 2ZI6 , 2ZI7 , 2ZI9 , 2ZIA , 3HP1 , 3IPX , 3IPY , 3KFX , 3MJR, 3QEJ , 3QEN , 3QEO , 4JLJ , 4JLK , 4JLM , 4JLN , 4KCG , 4L5B , 4Q18 , 4Q19 , 4Q1A , 4Q1B , 4Q1C , 4Q1D , 4Q1E , 4Q1F

Идентификаторы
ПсевдонимыДВК , Entrez: 1633, дезоксицитидинкиназа
Внешние идентификаторыOMIM : 125450 MGI : 102726 HomoloGene : 616 GeneCard : DCK
Расположение гена ( человек )
Chr.Хромосома 4 (человек) [1]
Группа4q13.3Начинать70 992 538 п.н. [1]
Конец71 030 914 п.н. [1]
Расположение гена ( Мышь )
Chr.Хромосома 5 (мышь) [2]
Группа5 | 5 E1Начинать88 764 996 п.н. [2]
Конец88 783 281 п.н. [2]
Паттерн экспрессии РНК
Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология
Молекулярная функция• трансферазной активности
• нуклеотид связывания
• нуклеозид активность киназы
• дезоксицитидин активность киназы
• связывание АТФ
• гомодимеризация активность белка
• связывание препарата
• активность киназы
• дезоксинуклеозида активность киназы
Сотовый компонент• цитозоль
• ядро клетки
• цитоплазма
Биологический процесс• восстановление пиримидиновых нуклеозидов
• процесс метаболизма пиримидиновых нуклеотидов
• восстановление пуринсодержащих соединений
• метаболический процесс соединений, содержащих азотные основания
• фосфорилирование
• процесс биосинтеза дезоксирибонуклеозидмонофосфата
• процесс биосинтеза нуклеотидов
Источники: Amigo / QuickGO
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1633

13178

Ансамбль

ENSG00000156136

ENSMUSG00000029366

UniProt

P27707

P43346

RefSeq (мРНК)

NM_000788

NM_007832

RefSeq (белок)

NP_000779

NP_031858

Расположение (UCSC)Chr 4: 70,99 - 71,03 МбChr 5: 88,76 - 88,78 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Дезоксицитидинкиназа ( DCK ) представляет собой фермент , который кодируется с помощью ДОК гена в организме человека . [5] dCK преимущественно фосфорилирует дезоксицитидин (dC) и превращает dC в монофосфат дезоксицитидина . dCK катализирует одну из начальных стадий пути спасения нуклеозидов [6] и может фосфорилировать другие предварительно образованные нуклеозиды, в частности, дезоксиаденозин (dA) и дезоксигуанозин (dG), и преобразовывать их в монофосфатные формы. [7]Недавние биомедицинские исследования проявили интерес к изучению потенциала dCK в качестве терапевтической мишени для различных типов рака . [6] [7] [8]

Структура [ править ]

Гомодимер dCK с выделенным Glu53

dCK представляет собой гомодимер, в котором каждая мономерная субъединица состоит из множества альфа-спиралей, окружающих ядро бета-листа . [9] [7] [10] Каждая субъединица включает сайт связывания донора нуклеотидов, сайт связывания акцептора нуклеозидов, петлю, чувствительную к нуклеотидным основаниям (240-254 остатка), область вставки (12-15 остатков), которая соединяет спирали 2 и 3. [ 9] [10]dCK имеет несколько различных конформаций белков, но их конформация зависит от нуклеозида или нуклеотида, с которым он связывается. dCK может связываться с ADP, ATP, UDP или UTP (донорами фосфорильной группы), но связывание UDP / UTP изменяет конформацию фермента путем перестройки петли, чувствительной к нуклеотидным основаниям, по сравнению с конформацией dCK при связывании с АТФ. Это изменение конформации, когда конкретный донор фосфорила связывается в сайте связывания нуклеотидов, определяет, какой нуклеозид может связываться в сайте связывания нуклеозидов. [9] [10] Например, было замечено, что когда dCK связывается с ADP, dCK принимает «закрытую» конформацию или более компактный сайт связывания нуклеозидов, где глутаминовая кислота53 (Glu53) находится ближе к нему, чтобы напрямую взаимодействовать с 5'-гидроксильной группой нуклеозида. [9] [10]

  • Одна из гипотез функциональности «открытой» конформации состоит в том, что «открытая» конформация может способствовать начальному связыванию нуклеозидов и высвобождению монофосфатного продукта [9].

Функция [ править ]

Дезоксицитидинкиназа (dCK) фосфорилирует несколько дезоксирибонуклеозидов и их нуклеозидных аналогов (нуклеозид с сахаром и другим заместителем или аналогом основания нуклеиновой кислоты, который имеет уникальные свойства при модификации) с использованием фосфатных групп из АТФ и УТФ . [9] [10] Более конкретно, dCK добавляет первую фосфорильную группу к предварительно сформированным нуклеозидам и обычно является ферментом, ограничивающим скорость общего процесса превращения нуклеозидов в их дезоксинуклеозидтрифосфатную форму или нуклеотидную форму в пути спасения нуклеозидов. [10] Ниже приведен упрощенный путь, который показывает роль dCK в синтезе нуклеотидов с использованием пути спасения нуклеозидов.[8] [11]

Роль dCK в пути спасения нуклеозидов

Glu53 выполняет основной катализ для депротонирования гидроксильной группы, что позволяет теперь нуклеофильному кислороду из 5'-гидроксильной группы нуклеозида атаковать конец фосфатной цепи (гамма-фосфат) на доноре фосфорила (например, АТФ или УТФ). Это рассматривало "закрытую" конформацию как каталитически активную конформацию, поскольку она катализирует перенос фосфорила между донорами фосфорила и получением нуклеозидов. [9] Аналогичным образом, «открытая» конформация обычно называется каталитически неактивной формой, поскольку Glu53 не находится в непосредственной близости от 5'-гидроксильной группы нуклеозида и не будет катализировать перенос фосфорила. [9]

Регламент [ править ]

Одним из методов регулирования как каталитической активности, так и специфичности субстрата является посттрансляционная модификация серина 74, остатка в области вставки на каждой из индивидуальных субъединиц dCK. [9] Хотя серин 74 находится далеко от активного центра dCK, фосфорилирование серина 74 (Ser74) на dCK вызывает изменение конформации фермента и влияет на кинетику фермента. Более конкретно, фосфорилирование Ser74 способствует тому, что dCK принимает свою открытую (неактивную) конформацию и позволяет dCK стать более компетентным в связывании и высвобождении нуклеозидов, но ограничивает перенос фосфорильных групп dCK. Закрытая (активная) конформация dCK позволяет dCK переносить фосфорильные группы, но не связывать или высвобождать нуклеозиды. «Открытое» и «закрытое» состояния относятся к сайту связывания нуклеозидов на dCK. [9]

Биосинтез нуклеотидов [ править ]

dCK - ключевой фермент в пути спасения нуклеозидов (NSP). Более конкретно, этот путь рециркулирует предварительно образованные нуклеозиды из разрушающихся молекул ДНК для синтеза dNTP для клетки. Путь спасения нуклеозидов может действовать как альтернативный путь для производства нуклеотидов (dNTP) в случае подавления пути de novo . [6] То есть путь спасения (и, следовательно, dCK) активируется, когда путь de novo подавляется или ингибируется, чтобы компенсировать потерю продукции нуклеотидов. И путь de novo (DNP), и путь спасения нуклеозидов (NSP) являются анаболическими путями, которые производят дезоксирибонуклеотидтрифосфаты (dNTP) или нуклеотиды, мономеры , из которых состоит ДНК.

Терапевтическое значение [ править ]

Дефицит dCK связан с устойчивостью к противовирусным и противораковым химиотерапевтическим средствам. Напротив, повышенная активность дезоксицитидинкиназы связана с повышенной активацией этих агентов к цитотоксическим нуклеозидтрифосфатным производным. dCK имеет клиническое значение из-за его связи с лекарственной устойчивостью и чувствительностью. [5] ферментативная активность манипулируя ДКИ была показана, имеет сильную корреляцию в сенсибилизации клеток к действию других лекарственных средств (например , RnR ингибиторов, [6] гемцитабин) или обработки (например , ионизирующее излучение) [11] , и поэтому больше комбинированной терапии является в настоящее время изучается возможность снижения механизмов биологической резистентности и переносимости лекарств у пациентов.[6] [11] [12]

Например, гемцитабин представляет собой одобренный FDA аналог пиримидинового нуклеозида и пролекарство на основе активности dCK , которое использовалось для лечения рака поджелудочной железы, груди, мочевого пузыря и немелкоклеточного рака легких. [8] [11] Механически dCK, который поглощает предварительно образованные нуклеозиды, добавляет первую фосфорильную группу к dFdC (исходная форма гемцитабина как аналог дезоксицитидина), чтобы преобразовать его в dFdCMP, его монофосфатную форму. [8] [11] Цитидилаткиназа или UMP-CMP затем добавляет вторую фосфорильную группу с образованием dFdCDP (гемцитабиндифосфатная форма), который может ингибировать рибонуклеотидредуктазу . Нуклеозид-дифосфаткиназа или нуклеозидкиназа Aдобавляет третью фосфорильную группу с образованием dFdCTP (гемцитабинтрифосфатная форма), которая является активной формой гемцитабина, которая ингибирует как дезоксицитидилатдезаминазу, так и ДНК-полимеразу. [8] Хотя гемцитабин широко используется для лечения солидных опухолей более десяти лет, у пациентов, принимающих только гемцитабин ( монотерапия ), наблюдается развитие химиорезистентности к этому препарату. [8] [11]

См. Также [ править ]

  • Нуклеозид фосфорилаза

Ссылки [ править ]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000156136 - Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029366 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ a b «Энтрез Ген: дезоксицитидинкиназа DCK» .
  6. ^ a b c d e Натансон Д. А., Армийо А. Л., Том М., Ли З., Димитрова Э., Остин В. Р., Номм Дж., Кэмпбелл Д. О., Та Л., Ле TM, Ли Дж. Т., Дарвиш Р., Гордин А., Вей Л., Ляо Х.И. , Уилкс М., Мартин С., Садеги С., Мерфи Дж. М., Булос Н., Фелпс М. Э., Фолл К. Ф., Хершман Х. Р., Юнг М. Е., Чернин Дж., Лави А., Раду К. Г. (март 2014 г.) «Совместное нацеливание конвергентных путей биосинтеза нуклеотидов для искоренения лейкемии» . Журнал экспериментальной медицины . 211 (3): 473–86. DOI : 10,1084 / jem.20131738 . PMC 3949575 . PMID 24567448 .  
  7. ^ a b c Sabini E, Ort S, Monnerjahn C, Konrad M, Lavie A (июль 2003 г.). «Структура dCK человека предлагает стратегии для улучшения противоопухолевой и противовирусной терапии». Структурная биология природы . 10 (7): 513–9. DOI : 10.1038 / nsb942 . hdl : 11858 / 00-001M-0000-0012-F0B9-8 . PMID 12808445 . S2CID 6212685 .  
  8. ^ a b c d e f de Sousa Cavalcante L, Monteiro G (октябрь 2014 г.). «Гемцитабин: метаболизм и молекулярные механизмы действия, чувствительность и химиорезистентность при раке поджелудочной железы». Европейский журнал фармакологии . 741 : 8–16. DOI : 10.1016 / j.ejphar.2014.07.041 . PMID 25084222 . 
  9. ^ a b c d e f g h i j Hazra S, Szewczak A, Ort S, Konrad M, Lavie A (апрель 2011 г.). «Посттрансляционное фосфорилирование серина 74 дезоксицитидинкиназы человека способствует принятию ферментом открытой конформации, что делает его компетентным для связывания и высвобождения нуклеозидов» . Биохимия . 50 (14): 2870–80. DOI : 10.1021 / bi2001032 . PMC 3071448 . PMID 21351740 .  
  10. ^ Б с д е е Сабини Е, Хазра S, M, Konrad Lavie A (июль 2008 г.). «Выяснение различных способов связывания пуриновых нуклеозидов с дезоксицитидинкиназой человека» . Журнал медицинской химии . 51 (14): 4219–25. DOI : 10.1021 / jm800134t . PMC 2636677 . PMID 18570408 .  
  11. ^ Б с д е е Грегуар V, радужной JF, De Bast M, Bruniaux M, De Костер B, Октава-Prignot M, Scalliet P (июня 2002 г.). «Роль активности дезоксицитидинкиназы (dCK) в радиоусилении гемцитабина в линиях клеток мышей и человека in vitro». Лучевая терапия и онкология . 63 (3): 329–38. DOI : 10.1016 / s0167-8140 (02) 00106-8 . PMID 12142097 . 
  12. ^ Bozic I, Reiter JG, Allen B, Антал T, Чаттерджи K, Shah P, Луна Ю.С., Yaqubie A, Келли N, Le DT, Липсона EJ, Chapman PB, Diaz LA, Фогельштейна B, Новак MA (июнь 2013). «Эволюционная динамика рака в ответ на таргетную комбинированную терапию» . eLife . 2 : e00747. DOI : 10.7554 / eLife.00747 . PMC 3691570 . PMID 23805382 .  

Дальнейшее чтение [ править ]

  • Хазра С., Шевчак А., Орт С., Конрад М., Лави А. (апрель 2011 г.). «Посттрансляционное фосфорилирование серина 74 дезоксицитидинкиназы человека способствует принятию ферментом открытой конформации, что делает его компетентным для связывания и высвобождения нуклеозидов» . Биохимия . 50 (14): 2870–80. DOI : 10.1021 / bi2001032 . PMC  3071448 . PMID  21351740 .
  • Хазра С., Конрад М., Лави А. (август 2010 г.). «Сахарное кольцо нуклеозида необходимо для позиционирования продуктивного субстрата в активном центре дезоксицитидинкиназы человека (dCK): значение для разработки dCK-активированных ациклических аналогов гуанина» . Журнал медицинской химии . 53 (15): 5792–800. DOI : 10.1021 / jm1005379 . PMC  2936711 . PMID  20684612 .
  • Хазра С., Орт С., Конрад М., Лави А. (август 2010 г.). «Структурная и кинетическая характеристика вариантов дезоксицитидинкиназы человека, способных фосфорилировать 5-замещенные аналоги дезоксицитидина и тимидина» . Биохимия . 49 (31): 6784–90. DOI : 10.1021 / bi100839e . PMC  2925221 . PMID  20614893 .
  • Хазра С., Сабини Е., Орт С., Конрад М., Лави А. (февраль 2009 г.). «Расширение активности тимидинкиназы на каталитический репертуар дезоксицитидинкиназы человека» . Биохимия . 48 (6): 1256–63. DOI : 10.1021 / bi802062w . PMC  2701478 . PMID  19159229 .
  • Сабини Э., Хазра С., Конрад М., Лави А. (июль 2008 г.). «Выяснение различных способов связывания пуриновых нуклеозидов с дезоксицитидинкиназой человека» . Журнал медицинской химии . 51 (14): 4219–25. DOI : 10.1021 / jm800134t . PMC  2636677 . PMID  18570408 .
  • Сабини Е., Хазра С., Орт С., Конрад М., Лави А. (май 2008 г.). «Структурная основа субстратной неразборчивости dCK» . Журнал молекулярной биологии . 378 (3): 607–21. DOI : 10.1016 / j.jmb.2008.02.061 . PMC  2426910 . PMID  18377927 .
  • МакСорли Т., Орт С., Хазра С., Лави А., Конрад М. (март 2008 г.). «Имитируя фосфорилирование Ser-74 на дезоксицитидинкиназе человека, селективно увеличивает каталитическую активность для аналогов dC и dC» . Письма FEBS . 582 (5): 720–4. DOI : 10.1016 / j.febslet.2008.01.048 . PMC  2636680 . PMID  18258203 .
  • Сабини Э., Хазра С., Конрад М., Лави А. (июнь 2007 г.). «Неэнантиоселективность дезоксицитидинкиназы человека объясняется структурами фермента в комплексе с L- и D-нуклеозидами» . Журнал медицинской химии . 50 (13): 3004–14. DOI : 10.1021 / jm0700215 . PMC  2586175 . PMID  17530837 .
  • Сабини Э, Хазра С, Конрад М, Берли С.К., Лави А (2007). «Структурная основа активации терапевтических аналогов L-нуклеозидов 3ТС и троксацитабина дезоксицитидин киназой человека» . Исследования нуклеиновых кислот . 35 (1): 186–92. DOI : 10.1093 / NAR / gkl1038 . PMC  1802566 . PMID  17158155 .
  • Арнер Э.С., Эрикссон С. (1996). «Дезоксирибонуклеозидкиназы млекопитающих». Фармакология и терапия . 67 (2): 155–86. DOI : 10.1016 / 0163-7258 (95) 00015-9 . PMID  7494863 .
  • Chottiner EG, Shewach DS, Datta NS, Ashcraft E, Gribbin D, Ginsburg D, Fox IH, Mitchell BS (февраль 1991 г.). «Клонирование и экспрессия кДНК дезоксицитидинкиназы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (4): 1531–5. DOI : 10.1073 / pnas.88.4.1531 . PMC  51053 . PMID  1996353 .
  • Эрикссон С., Седерлунд Э, Бергман Т., Йорнвалл Х., Бохман С. (март 1991 г.). «Характеристика дезоксицитидинкиназы человека. Корреляция с последовательностями кДНК». Письма FEBS . 280 (2): 363–6. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (91) 80332-W . PMID  2013338 . S2CID  26841109 .
  • Ямада Ю., Гото Х., Огасавара Н. (ноябрь 1983 г.). «Пуриновые нуклеозидкиназы в Т- и В-лимфобластах человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы . 761 (1): 34–40. DOI : 10.1016 / 0304-4165 (83) 90359-8 . PMID  6315069 .
  • Херли М.С., Палелла TD, Fox IH (декабрь 1983 г.). «Фосфорилирующая активность дезоксиаденозина и дезоксигуанозина в плаценте человека». Журнал биологической химии . 258 (24): 15021–7. PMID  6317685 .
  • Спасокоукоцкая Т., Арнер Э.С., Бросйо О, Гунвен П., Джулиуссон Дж., Лилиемарк Дж., Эрикссон С. (1995). «Экспрессия дезоксицитидинкиназы и фосфорилирование 2-хлордезоксиаденозина в нормальных и опухолевых клетках и тканях человека». Европейский журнал рака . 31А (2): 202–8. DOI : 10.1016 / 0959-8049 (94) 00435-8 . PMID  7718326 .
  • Стегманн А.П., Хондерс М.В., Болк М.В., Весселс Дж., Виллемзе Р., Ландеджент Дж. Э. (август 1993 г.). «Отнесение гена дезоксицитидинкиназы человека (DCK) к полосе хромосомы 4 q13.3-q21.1». Геномика . 17 (2): 528–9. DOI : 10.1006 / geno.1993.1365 . PMID  8406512 .
  • Сонг Дж. Дж., Уокер С., Чен Е., Джонсон Е. Е., Спайчала Дж., Гриббин Т., Митчелл Б. С. (январь 1993 г.). «Геномная структура и хромосомная локализация гена дезоксицитидинкиназы человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 431–4. DOI : 10.1073 / pnas.90.2.431 . PMC  45676 . PMID  8421671 .
  • Йоханссон М., Брисмар С., Карлссон А. (октябрь 1997 г.). «Дезоксицитидинкиназа человека находится в ядре клетки» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (22): 11941–5. DOI : 10.1073 / pnas.94.22.11941 . PMC  23663 . PMID  9342341 .
  • Хатзис П., Аль-Мадхун А.С., Джуллиг М., Петракис Т.Г., Эрикссон С., Талианидис I. (ноябрь 1998 г.). «Внутриклеточная локализация дезоксицитидинкиназы» . Журнал биологической химии . 273 (46): 30239–43. DOI : 10.1074 / jbc.273.46.30239 . PMID  9804782 .
  • Саада А., Шааг А., Мандель Х, Нево Й, Эрикссон С., Эльпелег О. (ноябрь 2001 г.). «Мутантная митохондриальная тимидинкиназа в миопатии истощения митохондриальной ДНК». Генетика природы . 29 (3): 342–4. DOI : 10.1038 / ng751 . PMID  11687801 . S2CID  3045143 .
  • Веугер М.Дж., Хеемскерк М.Х., Хондерс М.В., Виллемзе Р., Баржа Р.М. (февраль 2002 г.). «Функциональная роль альтернативно сплайсированной дезоксицитидинкиназы в чувствительности к цитарабину клеток острого миелоидного лейкоза» . Кровь . 99 (4): 1373–80. DOI : 10.1182 / blood.V99.4.1373 . PMID  11830489 .
  • Инносета А., Галлуцци Л., Руццо А., Андреони Ф., Кьярантини Л., Маньяни М. (февраль 2002 г.). «Молекулярная основа 2 ', 3'-дидезоксицитидин-индуцированной лекарственной устойчивости в клетках человека». Молекулярная и клеточная биохимия . 231 (1–2): 173–7. DOI : 10,1023 / A: 1014441209108 . PMID  11952160 . S2CID  11289854 .
  • Krawiec K, Kierdaszuk B, Shugar D (январь 2003 г.). «Неорганический триполифосфат (PPP (i)) в качестве донора фосфата для дезоксирибонуклеозидкиназ человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 301 (1): 192–7. DOI : 10.1016 / S0006-291X (02) 03007-3 . PMID  12535661 .
  • ван дер Вильт С.Л., Кроэп-младший, Лавс В.Дж., Ротс М.Г., Ван Грёнинген С.Дж., Касперс Г.Дж., Петерс Дж.Дж. (март 2003 г.). «Экспрессия дезоксицитидинкиназы в лейкемических клетках по сравнению с линиями солидных опухолевых клеток, метастазами в печень и нормальной печенью». Европейский журнал рака . 39 (5): 691–7. DOI : 10.1016 / S0959-8049 (02) 00813-4 . PMID  12628850 .
  • Ge Y, Jensen TL, Matherly LH, Taub JW (декабрь 2003 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между белками USF и Sp1 регулируют активность промотора дезоксицитидинкиназы человека» . Журнал биологической химии . 278 (50): 49901–10. DOI : 10.1074 / jbc.M305085200 . PMID  14514691 .
  • Усова Е., Мальцева Т., Фёльдези А., Чаттопадхаяя Дж., Эрикссон С. (декабрь 2004 г.). «Дезоксицитидинкиназа человека как дезоксирибонуклеозидфосфорилаза». Журнал молекулярной биологии . 344 (5): 1347–58. DOI : 10.1016 / j.jmb.2004.10.016 . PMID  15561147 .
  • Mani RS, Usova EV, Eriksson S, Cass CE (октябрь 2004 г.). «Флуоресцентные исследования связывания субстрата с рекомбинантной дезоксицитидин киназой человека». Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты . 23 (8–9): 1343–6. DOI : 10.1081 / НЦА-200027609 . PMID  15571255 . S2CID  20686075 .

Внешние ссылки [ править ]

  • Дезоксицитидин + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)