| F10 | |||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | F10 , FX, FXA, фактор свертывания X | ||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM : 613872 MGI : 103107 HomoloGene : 30976 GeneCards : F10 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| Ортологи | |||||||||||||||||||||||||
| Разновидность | Человек | Мышь | |||||||||||||||||||||||
| Entrez |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Ансамбль |
|
| |||||||||||||||||||||||
| UniProt |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
|
| |||||||||||||||||||||||
| Расположение (UCSC) | Chr 13: 113.12 - 113.15 Мб | Chr 8: 13.04 - 13.06 Мб | |||||||||||||||||||||||
| PubMed поиск | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Фактор X , также известный под эпонимом фактора Стюарта – Проуэра , является ферментом ( EC 3.4.21.6 ) каскада свертывания крови . Это серинэндопептидаза (группа протеаз S1, клан PA ). Фактор X синтезируется в печени и для его синтеза требуется витамин К.
Фактор X активируется путем гидролиза в фактор Xa как фактором IX (с его кофактором, фактором VIII в комплексе, известным как внутренняя теназа ), так и фактором VII с его кофактором, тканевым фактором (комплекс, известный как внешняя теназа ). Следовательно, это первый член последнего общего пути или пути тромбина .
Он действует путем расщепления протромбина в двух местах (в ARG - Thr , а затем в ARG - Ile связь), что дает активный тромбин . Этот процесс оптимизируется, когда фактор Ха находится в комплексе с активированным кофактором V в протромбиназном комплексе.
Фактор Ха инактивируется Z-зависимым ингибитором протеазы (ZPI), ингибитором сериновой протеазы (серпином). Сродство этого белка к фактору Ха увеличивается в 1000 раз за счет присутствия белка Z , в то время как он не требует белка Z для инактивации фактора XI . Дефекты протеина Z приводят к повышению активности фактора Ха и склонности к тромбозам.
Период полувыведения фактора X составляет 40–45 часов.
Структура [ править ]
Первая кристаллическая структура человеческого фактора Ха была депонирована в мае 1993 года. На сегодняшний день 191 кристаллическая структура фактора Ха с различными ингибиторами депонирована в банке данных по белкам. Активный центр фактора Xa разделен на четыре субпакета: S1, S2, S3 и S4. Подложка S1 определяет основной компонент избирательности и связывания. Подкарман S2 небольшой, неглубокий и плохо очерченный. Он сливается с подпунктом S4. Дополнительный карман S3 расположен на краю кармана S1 и достаточно подвержен воздействию растворителя. Субкарман S4 имеет три лигандсвязывающих домена: «гидрофобный бокс», «катионную дыру» и водный сайт. Ингибиторы фактора Ха обычно связываются в L-образной конформации, где одна группа лиганда занимает анионный карман S1, выстланный остатками Asp189, Ser195 и Tyr228,а другая группа лиганда занимает ароматический карман S4, выстланный остатками Tyr99, Phe174 и Trp215. Обычно эти два сайта взаимодействия связывает довольно жесткая линкерная группа.[5]
Генетика [ править ]
Ген фактора X человека расположен на хромосоме 13 (13q34).
Роль в болезни [ править ]
Врожденный дефицит фактора X встречается очень редко (1: 1 000 000) и может проявляться носовыми кровотечениями (кровотечениями из носа), гемартрозом (кровотечением в суставы) и желудочно-кишечной кровопотерей. Помимо врожденного дефицита, низкие уровни фактора X могут иногда возникать при ряде болезненных состояний. Например, дефицит фактора X может наблюдаться при амилоидозе , когда фактор X адсорбируется на амилоидных фибриллах в сосудистой сети.
Дефицит витамина К или антагонизм с варфарином (или аналогичным лекарством) приводит к выработке неактивного фактора X. При терапии варфарином это желательно для предотвращения тромбоза . По состоянию на конец 2007 года четыре из пяти появляющихся антикоагулянтных препаратов нацелены на этот фермент. [6]
Ингибирование фактора Ха может предложить альтернативный метод антикоагуляции. Прямые ингибиторы Ха являются популярными антикоагулянтами.
Полиморфизм фактора X был связан с повышенной распространенностью бактериальных инфекций, что предполагает возможную роль в прямом регулировании иммунного ответа на бактериальные патогены. [7]
Терапевтическое использование [ править ]
Фактор X является частью свежезамороженной плазмы и протромбиназного комплекса. Есть два коммерчески доступных Factor X концентратов: «Фактор XP Беринг» производства CSL Беринг , [8] и высокой чистоты фактора X Coagadex производства Bio Products Laboratory и одобрены для использования в Соединенных Штатах в FDA в октябре 2015 года, и в ЕС в марте 2016 г., после ранее принятого CHMP и COMP. [9] [10] [11] [12]
Kcentra, производимый CSL Behring, представляет собой концентрат, содержащий факторы свертывания крови II, VII, IX и X, а также антитромботические белки C и S. [13]
Использование в биохимии [ править ]
Протеаза фактора Ха может использоваться в биохимии для отщепления белковых меток, которые улучшают экспрессию или очистку представляющего интерес белка. Его предпочтительный сайт расщепления (после аргинина в последовательности Ile-Glu / Asp-Gly-Arg, IEGR или IDGR) можно легко сконструировать между последовательностью метки и интересующим белком. После экспрессии и очистки метка протеолитически удаляется фактором Ха.
Фактор Xa [ править ]
Фактор Ха представляет собой активированную форму фактора свертывания крови Х, известного как фактор Стюарта-Проуэра. Фактор Х представляет собой фермент , А серин эндопептидаза , который играет ключевую роль в нескольких этапах свертывающей системы . Фактор X синтезируется в печени . Наиболее часто используемые антикоагулянты в клинической практике, варфарин и гепарин серии антикоагулянтов и фондапаринукс , ингибировать действие фактора Ха в различной степени.
Традиционные модели коагуляции, разработанные в 1960-х годах, предусматривали два отдельных каскада: внешний (тканевый фактор (ТФ)) путь и внутренний путь. Эти пути сходятся к одной общей точке - образованию комплекса фактора Ха / Va, который вместе с кальцием и связывается с поверхностью фосфолипидов , генерируя тромбин (фактор IIa) из протромбина (фактор II) .
Новая модель, клеточная модель антикоагуляции, по-видимому, более полно объясняет этапы свертывания крови. Эта модель состоит из трех стадий: 1) инициация коагуляции на клетках, несущих ТФ, 2) усиление прокоагулянтного сигнала тромбином, генерируемым на клетке, несущей ТФ, и 3) распространение образования тромбина на поверхности тромбоцитов . Фактор Ха играет ключевую роль на всех трех этапах. [14]
На стадии 1 фактор VII связывается с трансмембранным белком TF на поверхности клеток и превращается в фактор VIIa. Результатом является комплекс фактора VIIa / TF, который катализирует активацию фактора X и фактора IX . Фактор Ха, образующийся на поверхности клетки, несущей ТФ, взаимодействует с фактором Va с образованием протромбиназного комплекса, который генерирует небольшие количества тромбина на поверхности клеток, несущих ТФ.
На стадии 2, стадии амплификации, если было произведено достаточное количество тромбина, происходит активация тромбоцитов и ассоциированных с тромбоцитами кофакторов .
На стадии 3, генерации тромбина, фактор XIa активирует свободный фактор IX на поверхности активированных тромбоцитов. Активированный фактор IXa с фактором VIIIa образует комплекс «теназа» . Этот комплекс «теназа» активирует больше фактора X, который, в свою очередь, образует новые комплексы протромбиназы с фактором Va. Фактор Xa является основным компонентом комплекса протромбиназы, который преобразует большие количества протромбина - «взрыв тромбина». Каждая молекула фактора Ха может генерировать 1000 молекул тромбина. Этот большой выброс тромбина ответственен за полимеризацию фибрина с образованием тромба .
Фактор Ха также играет роль в других биологических процессах, которые напрямую не связаны с коагуляцией, таких как заживление ран, ремоделирование тканей, воспаление, ангиогенез и атеросклероз.
Подавление синтеза или активности фактора X является механизмом действия многих антикоагулянтов, используемых сегодня. Варфарин, синтетическое производное кумарина , является наиболее широко используемым пероральным антикоагулянтом в США. В некоторых европейских странах используются другие производные кумарина ( фенпрокумон и аценокумарол ). Эти агенты, известные как антагонисты витамина K (VKA), ингибируют витамин K-зависимое карбоксилирование факторов II (протромбин), VII, IX, X в гепатоцитах. Это карбоксилирование после перевода важно для физиологической активности. [15]
Гепарин (нефракционированный гепарин) и его производные низкомолекулярный гепарин (НМГ) связываются с кофактором плазмы , антитромбином (AT), чтобы инактивировать несколько факторов свертывания крови IIa, Xa, XIa и XIIa. Сродство нефракционированного гепарина и различных НМГ к фактору Ха значительно различается. Эффективность антикоагулянтов на основе гепарина увеличивается по мере увеличения селективности к фактору Ха. НМГ демонстрирует повышенную инактивацию фактора Ха по сравнению с нефракционированным гепарином, а фондапаринукс, агент на основе критической пентасахаридной последовательности гепарина, проявляет большую селективность, чем НМГ. Эта инактивация фактора Ха гепаринами называется «непрямой», поскольку она основана на присутствии AT, а не на прямом взаимодействии с фактором Ха.
Недавно была разработана новая серия специфических ингибиторов фактора Ха прямого действия. К ним относятся препараты ривароксабан , апиксабан , бетриксабан , LY517717, дарексабан (YM150), эдоксабан и 813893. Эти препараты имеют несколько теоретических преимуществ по сравнению с существующей терапией. Их можно вводить перорально. У них быстрое начало действия. И они могут быть более эффективными против фактора Ха, поскольку ингибируют как свободный фактор Ха, так и фактор Ха в протромбиназном комплексе. [16]
История [ править ]
Американские и британские ученые независимо друг от друга описали дефицит фактора X в 1953 и 1956 годах соответственно. Как и некоторые другие факторы свертывания крови, этот фактор был первоначально назван в честь этих пациентов, г-на Руфуса Стюарта (1921 г.) и мисс Одри Проуэр (1934 г.).
Взаимодействия [ править ]
Фактор X взаимодействует с ингибитором пути тканевого фактора . [17]
Ссылки [ править ]
- ^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000126218 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031444 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Презентация по ингибиторам прямого фактора Ха» . Архивировано из оригинала на 2016-03-03 . Проверено 8 апреля 2010 .
- ^ Рон Уинслоу; Эйвери Джонсон (2007-12-10). «Гонка продолжается для следующего разбавителя крови» . Wall Street Journal . п. A12. Архивировано 10 марта 2016 года . Проверено 6 января 2008 .
Возникновение интереса отражает растущее понимание того, что врачи называют каскадом свертывания крови ... Четыре новых препарата для разжижения крови нацелены на фермент под названием фактор Ха, один из нескольких ферментов, которые играют важную роль в этом каскаде.
- ^ Скаар, Эрик П .; Шкив, Джилл; Джером, Ребекка Н .; Пруйссерс, Андреа; Ширей-Райс, Яна К .; Маргаритис, Париж; Химмель, Лорен Э .; Монтейт, Эндрю Дж .; Чоби, Джейкоб Э. (19 февраля 2019 г.). «PheWAS раскрывает патологическую роль фактора X свертывания крови во время инфекции Acinetobacter baumannii» . Инфекция и иммунитет . 87 (5): IAI.00031–19. DOI : 10.1128 / IAI.00031-19 . ISSN 0019-9567 . PMC 6479028 . PMID 30782860 .
- ^ Марк Брукер (2008): «Реестр концентратов фактора свертывания крови». Восьмое издание, 2008 г., Всемирная федерация гемофилии
- ^ «FDA одобряет первый концентрат фактора X для лечения пациентов с редким наследственным нарушением свертываемости крови» (пресс-релиз). FDA США. 20 октября, 2015. Архивировано из оригинального 21 октября 2015 года . Проверено 21 октября 2015 года .
До сегодняшнего утверждения орфанных лекарств у пациентов с наследственным дефицитом фактора X не было специальной заместительной терапии фактора свертывания крови.
- ^ "Коагадекс" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 28 июня 2017. Архивировано 22 июля 2017 года . Дата обращения 2 апреля 2020 .CS1 maint: unfit URL (link)
- ^ "Коагадекс" . Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США . 21 сентября 2018. Архивировано 17 декабря 2019 года . Дата обращения 2 апреля 2020 .
- ^ "Coagadex EPAR" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . Проверено 21 апреля 2020 года .
- ^ «Kцентра-протромбин, фактор свертывания крови vii человека, фактор свертывания крови IX человека, фактор свертывания крови x человек, протеин c, белок s человека и водный набор» . DailyMed . 22 октября 2018 . Проверено 21 апреля 2020 года .
- Перейти ↑ Hoffman M, Monroe DM (февраль 2007 г.). «Коагуляция 2006: современный взгляд на гемостаз». Гематологические / онкологические клиники Северной Америки . 21 (1): 1–11. DOI : 10.1016 / j.hoc.2006.11.004 . PMID 17258114 .
- Перейти ↑ Golan, DE (2012). Принципы фармакологии Патофизиологические основы медикаментозной терапии . Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 387. ISBN. 978-1-4511-1805-6.
- ^ Turpie AG (июнь 2007). «Пероральные, прямые ингибиторы фактора Ха в разработке для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов . 27 (6): 1238–47. CiteSeerX 10.1.1.536.872 . DOI : 10.1161 / ATVBAHA.107.139402 . PMID 17379841 .
- ^ Broze GJ, Уоррен LA, Новотны WF, Хигути DA, Girard JJ, Милетич JP (февраль 1988). «Ингибитор свертывания, связанный с липопротеинами, который ингибирует комплекс фактор VII-тканевой фактор, также ингибирует фактор Ха: понимание его возможного механизма действия» . Кровь . 71 (2): 335–43. DOI : 10.1182 / blood.V71.2.335.335 . PMID 3422166 .
Внешние ссылки [ править ]
- Merops онлайновой базы данных для пептидазы и их ингибиторов: S01.216
- med / 3495 в eMedicine
- Недостаток фактора X
Дальнейшее чтение [ править ]
- Купер Д. Н., Миллар Д. С., Уэйси А., Пембертон С., Тудденхэм Е. Г. (июль 1997 г.). «Унаследованный дефицит фактора X: молекулярная генетика и патофизиология». Тромбоз и гемостаз . 78 (1): 161–72. DOI : 10,1055 / с-0038-1657520 . PMID 9198147 .
- Хассан Х.Дж., Леонарди А., Челуччи С., Маттиа Дж., Мациоче Дж., Герриеро Р., Руссо Дж., Маннуччи П. М., Пешле С. (сентябрь 1990 г.). «Факторы свертывания крови в развитии человеческого эмбриона и плода: преимущественная экспрессия пути фактора FVII / тканевого фактора» . Кровь . 76 (6): 1158–64. DOI : 10.1182 / blood.V76.6.1158.1158 . PMID 1698100 .
- Мессье Т.Л., Питтман Д.Д., Лонг Г.Л., Кауфман Р.Дж., Черч В.Р. (март 1991 г.). «Клонирование и экспрессия в клетках COS-1 полноразмерной кДНК, кодирующей фактор X свертывания крови человека». Джин . 99 (2): 291–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (91) 90141-W . PMID 1902434 .
- Кришнасвами С. (март 1990 г.). «Сборка комплекса протромбиназы. Вклад белок-белковых и белок-мембранных взаимодействий в формирование комплекса». Журнал биологической химии . 265 (7): 3708–18. PMID 2303476 .
- Испания Ф., Берреттини М., Гриффин Дж. Х. (август 1989 г.). «Очистка и характеристика ингибитора протеина С плазмы». Исследование тромбоза . 55 (3): 369–84. DOI : 10.1016 / 0049-3848 (89) 90069-8 . PMID 2551064 .
- Fung MR, Hay CW, MacGillivray RT (июнь 1985 г.). «Характеристика почти полноразмерной кДНК, кодирующей фактор X свертывания крови человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (11): 3591–5. Bibcode : 1985PNAS ... 82.3591F . DOI : 10.1073 / pnas.82.11.3591 . PMC 397831 . PMID 2582420 .
- Джагадисваран П., Редди С.В., Рао К.Дж., Хамсабхушанам К., Лайман Г. (декабрь 1989 г.). «Клонирование и характеристика 5'-конца (экзона 1) гена, кодирующего человеческий фактор X». Джин . 84 (2): 517–9. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (89) 90529-5 . PMID 2612918 .
- Редди С.В., Чжоу З.К., Рао К.Дж., Скотт Дж. П., Ватцке Х., Хай К.А., Джагадисваран П. (октябрь 1989 г.). «Молекулярная характеристика человеческого фактора XSan Antonio» . Кровь . 74 (5): 1486–90. DOI : 10.1182 / blood.V74.5.1486.1486 . PMID 2790181 .
- Каул Р.К., Хильдебранд Б., Робертс С., Джагадисваран П. (1986). «Выделение и характеристика кДНК человеческого фактора свертывания крови X». Джин . 41 (2–3): 311–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (86) 90112-5 . PMID 3011603 .
- Broze GJ, Warren LA, Novotny WF, Higuchi DA, Girard JJ, Miletich JP (февраль 1988 г.). «Ингибитор свертывания, связанный с липопротеинами, который ингибирует комплекс фактор VII-тканевой фактор, также ингибирует фактор Ха: понимание его возможного механизма действия» . Кровь . 71 (2): 335–43. DOI : 10.1182 / blood.V71.2.335.335 . PMID 3422166 .
- Gilgenkrantz S, Briquel ME, André E, Alexandre P, Jalbert P, Le Marec B, Pouzol P, Pommereuil M (1986). «Структурные гены факторов свертывания крови VII и X, расположенные на 13q34». Annales de Génétique . 29 (1): 32–5. PMID 3487272 .
- Лейтус С.П., Фостер, округ Колумбия, Курачи К., Дэви Е.В. (сентябрь 1986 г.). «Ген человеческого фактора X: фактор свертывания крови, генная организация которого по существу идентична таковой у фактора IX и протеина C». Биохимия . 25 (18): 5098–102. DOI : 10.1021 / bi00366a018 . PMID 3768336 .
- Лейтус С.П., Чанг Д.В., Кисиэль В., Курачи К., Дэви Е.В. (июнь 1984 г.). «Характеристика кДНК, кодирующей человеческий фактор X» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 81 (12): 3699–702. Bibcode : 1984PNAS ... 81.3699L . DOI : 10.1073 / pnas.81.12.3699 . PMC 345286 . PMID 6587384 .
- МакМаллен Б.А., Фудзикава К., Кисиэль В., Сасагава Т., Ховальд В.Н., Ква Е.Ю., Вайнштейн Б. (июнь 1983 г.). «Полная аминокислотная последовательность легкой цепи фактора X свертывания крови человека: свидетельство идентификации остатка 63 как бета-гидроксиаспарагиновой кислоты». Биохимия . 22 (12): 2875–84. DOI : 10.1021 / bi00281a016 . PMID 6871167 .
- Маркетти Дж., Кастаман Дж., Пинотти М., Лунги Б., Ди Ясио М. Г., Руджери М., Родегьеро Ф., Бернарди Ф. (август 1995 г.). «Молекулярные основы дефицита CRM + фактора X: частая мутация (Ser334Pro) в каталитическом домене и замена (Glu102Lys) во втором EGF-подобном домене». Британский журнал гематологии . 90 (4): 910–5. DOI : 10.1111 / j.1365-2141.1995.tb05214.x . PMID 7669671 .
- Моргенштерн К.А., Спречер С., Холт Л., Фостер Д., Грант Ф.Дж., Чинг А., Кисиэль В. (март 1994 г.). «Комплементарное клонирование ДНК и кинетическая характеристика нового внутриклеточного ингибитора сериновой протеиназы: механизм действия с трипсином и фактором Ха в качестве модельных протеиназ». Биохимия . 33 (11): 3432–41. DOI : 10.1021 / bi00177a037 . PMID 8136380 .
- Хиб М.Дж., Розинг Дж., Баккер Х.М., Фернандес Дж. А., Танс Дж., Гриффин Дж. Х. (март 1994 г.). «Белок S связывается с фактором Ха и ингибирует его» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (7): 2728–32. Bibcode : 1994PNAS ... 91.2728H . DOI : 10.1073 / pnas.91.7.2728 . PMC 43443 . PMID 8146182 .
- Иноуэ К., Морита Т. (ноябрь 1993 г.). «Идентификация O-связанных олигосахаридных цепей в активационных пептидах фактора свертывания крови X. Роль углеводных фрагментов в активации фактора X» . Европейский журнал биохимии . 218 (1): 153–63. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1993.tb18361.x . PMID 8243461 .
- Падманабхан К., Падманабхан К.П., Тулински А., Парк СН, Боде В., Хубер Р., Бланкеншип Д.Т., Кардин А.Д., Кисиэль В. (август 1993 г.). «Структура человеческого фактора des (1-45) Ха при разрешении 2,2 А». Журнал молекулярной биологии . 232 (3): 947–66. DOI : 10.1006 / jmbi.1993.1441 . PMID 8355279 .
- Синха У, Вольф DL (февраль 1993 г.). «Углеводные остатки модулируют активацию фактора свертывания крови X». Журнал биологической химии . 268 (5): 3048–51. PMID 8428982 .
