| Kunitz / домен ингибитора трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота | ||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Трехмерная структура С-концевого домена Куница из альфа-3 (VI) цепи человеческого коллагена . [1] | ||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||
| Символ | Kunitz_BPTI | |||||||||
| Pfam | PF00014 | |||||||||
| ИнтерПро | IPR002223 | |||||||||
| PROSITE | PDOC00252 | |||||||||
| SCOP2 | 5pti / SCOPe / SUPFAM | |||||||||
| CDD | cd00109 | |||||||||
| ||||||||||
Kunitz домены являются активными доменами из белков , которые ингибируют функцию белок ферментов , разрушающих или, более конкретно, домены Кунитец-типа являются ингибиторами протеазы . Они относительно небольшие, имеют длину от 50 до 60 аминокислот и молекулярную массу 6 кДа . Примерами ингибиторов протеазы типа Кунитца являются апротинин (ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота, BPTI), белок-предшественник амилоида Альцгеймера (APP) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI).
Автономные домены Kunitz используются в качестве основы для разработки новых фармацевтических препаратов . [2]
Структура [ править ]
Структура представляет собой богатую дисульфидом альфа + бета складку. Ингибитор трипсина поджелудочной железы крупного рогатого скота представляет собой широко изученную модельную структуру. Некоторые члены семейства похожи на антикоагулянтный пептид клещей (TAP, P17726 ). Это высокоселективный ингибитор фактора Ха в путях свертывания крови. [3] молекулы TAP сильно дипольные , [4] и расположены так, чтобы образовать две витый-многожильную антипараллельную бету - лист , за которым следует альфа - спираль . [3]
Большинство последовательностей, содержащих этот домен, принадлежат к семейству I2 ингибиторов MEROPS , клан IB; / бычий панкреатический трипсин ингибитором семейства Кунитца, они ингибируют протеазы семейства S1 [5] и ограничены в многоклеточных с одним исключением: Amsacta moorei entomopoxvirus , вид поксвирусом . Это короткие (от 50 до 60 аминокислотных остатков) альфа / бета-белки с небольшим количеством вторичных структур. Складка ограничена тремя дисульфидными связями. Примером типа этого семейства является BPTI [6] (или основной ингибитор протеазы), но это семейство включает множество других членов, [7] [8] [9] [10]такие как основная протеаза змеиного яда; ингибиторы интер-альфа-трипсина млекопитающих ; трипстатин , ингибитор трипсина тучных клеток крысы; домен, обнаруженный в альтернативно сплайсированной форме амилоидного бета-белка Альцгеймера; домены на С-концами из альфа-1 и альфа-3 цепей типа VI и VII типа коллагенов ; предшественник ингибитора пути тканевого фактора; и ингибитор протеазы Kunitz STI, содержащийся в семенах бобовых .
Разработка лекарств [ править ]
Домены Кунитца стабильны как автономные пептиды , способны распознавать специфические белковые структуры, а также работают как конкурентные ингибиторы протеаз в своей свободной форме. Эти свойства привели к попыткам разработки биофармацевтических препаратов из доменов Куница. Кандидаты домены выбираются из молекулярных библиотек , содержащих более 10 миллионов вариантов с помощью методов отображения как фагового дисплея , [11] и может быть получена в крупном масштабе с помощью генно - инженерных организмов.
Первым из этих препаратов, появившихся на рынке, стал ингибитор калликреина экаллантид , используемый для лечения наследственного ангионевротического отека . [11] Он был одобрен в США в 2009 году. [12] Другим примером является депелестат , ингибитор эластазы нейтрофилов , который прошел клинические испытания фазы II для лечения острого респираторного дистресс-синдрома в 2006/2007 году [13] и имеет также описан как потенциальное средство для лечения ингаляционного кистозного фиброза . [14]
Примеры [ править ]
Белки человека, содержащие этот домен, включают:
- AMBP , APLP2 , APP
- COL6A3 , COL7A1 , COL28A1
- PAPLN ,
- SPINLW1 , SPINT1 , SPINT2 , SPINT3 , SPINT4
- TFPI , TFPI2
- WFDC6 , WFDC8 , WFIKKN1 , WFIKKN2
Некоторые ингибиторы протеаз растений семейства Кунитц, семейства белков Кунитц-STI , включают бета-трилистник . [15]
Ссылки [ править ]
- ^ PDB : 1KTH ; Арну Б., Дюкрюа А., Пранже Т. (июль 2002 г.). «Анизотропное поведение C-концевого домена типа Кунитца альфа-3 цепи человеческого коллагена типа VI при атомном разрешении (0,9 Å)» . Acta Crystallogr. D . 58 (Pt 7): 1252–4. DOI : 10.1107 / S0907444902007333 . PMID 12077460 .
- ^ Никсон, AE; Вуд, CR (2006). «Инженерные белковые ингибиторы протеаз». Текущее мнение в области открытия и разработки лекарств . 9 (2): 261–8. PMID 16566296 .
- ^ a b Antuch W, Güntert P, Billeter M, Hawthorne T, Grossenbacher H, Wüthrich K (сентябрь 1994 г.). «Структура раствора ЯМР рекомбинантного клещевого антикоагулянтного белка (rTAP), ингибитора фактора Ха от клеща Ornithodoros moubata». FEBS Lett . 352 (2): 251–7. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 00941-4 . PMID 7925983 . S2CID 2280234 .
- ↑ St Charles R, Padmanabhan K, Arni RV, Padmanabhan KP, Tulinsky A (февраль 2000 г.). «Структура клещевого антикоагулянтного пептида при разрешении 1,6 A в комплексе с бычьим ингибитором трипсина поджелудочной железы» . Protein Sci . 9 (2): 265–72. DOI : 10.1110 / ps.9.2.265 . PMC 2144540 . PMID 10716178 .
- Перейти ↑ Rawlings ND, Barrett AJ, Tolle DP (2004). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы» . Биохим. Дж . 378 (Pt 3): 705–16. DOI : 10.1042 / BJ20031825 . PMC 1224039 . PMID 14705960 .
- ^ Wlodawer А, Д Housset, Ким К.С., Фукс Дж, Вудворд С (1991). «Кристаллическая структура мутанта Y35G бычьего ингибитора трипсина поджелудочной железы». J. Mol. Биол . 220 (3): 757–770. DOI : 10.1016 / 0022-2836 (91) 90115-M . PMID 1714504 .
- ^ Салье JP (1990). «Ингибитор интер-альфа-трипсина: появление семейства в суперсемействе ингибиторов протеазы типа Кунитца». Trends Biochem. Sci . 15 (11): 435–439. DOI : 10.1016 / 0968-0004 (90) 90282-G . PMID 1703675 .
- ^ Такахаши К, Ikeo К, Gojobori Т (1992). «Эволюционное происхождение домена ингибитора трипсина типа Кунитца, встроенного в белок-предшественник бета-амилоида болезни Альцгеймера». J. Mol. Evol . 34 (6): 536–543. DOI : 10.1007 / BF00160466 . PMID 1593645 . S2CID 26698630 .
- ^ Sprecher CA, Foster DC, Кисель W, Mathewes S (1994). «Молекулярное клонирование, экспрессия и частичная характеристика второго ингибитора пути тканевого фактора человека» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 91 (8): 3353–3357. Bibcode : 1994PNAS ... 91.3353S . DOI : 10.1073 / pnas.91.8.3353 . PMC 43575 . PMID 8159751 .
- ^ Римана К, Papayannopoulos И.А. (1992). «Аминокислотная последовательность ингибитора протеазы, выделенного из Sarcophaga bullata, определенная с помощью масс-спектрометрии» . Protein Sci . 1 (2): 278–288. DOI : 10.1002 / pro.5560010210 . PMC 2142190 . PMID 1304909 .
- ^ а б Леманн, А (2008). «Экаллантид (DX-88), плазменный ингибитор калликреина для лечения наследственного ангионевротического отека и предотвращения кровопотери при кардиоторакальной хирургии с помпой». Экспертное заключение по биологической терапии . 8 (8): 1187–99. DOI : 10.1517 / 14712598.8.8.1187 . PMID 18613770 . S2CID 72623604 .
- ^ Dyax Corp. (2009). «Полная справочная информация Kalbitor» (PDF) . Проверено 2 мая 2010 .
- ^ Номер клинического испытания NCT00455767 "Исследование безопасности и эффективности депелестата у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС)" на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Attucci, S; Готье, А; Коркмаз, Б; Delépine, P; Мартино, MF; Saudubray, F; Diot, P; Готье, Ф (2006). «EPI-hNE4, устойчивый к протеолизу ингибитор эластазы нейтрофилов человека и потенциальный противовоспалительный препарат для лечения муковисцидоза». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 803–9. DOI : 10,1124 / jpet.106.103440 . PMID 16627747 . S2CID 1771342 .
- ^ Azarkan M, Мартинес-Родригес S, L Буц, Байенс-Волант D, Гарсия-Пино A (декабрь 2011). «Пластичность складки β-трилистника составляет эволюционную платформу для ингибирования протеаз» . Журнал биологической химии . 286 (51): 43726–34. DOI : 10.1074 / jbc.M111.291310 . PMC 3243510 . PMID 22027836 .
