• цитозоль • мембрана эндоцитарных везикул • клеточная мембрана • синапс • ядерное тело • цитоплазма • ядро клетки • нуклеоплазма • ядрышко • макромолекулярный комплекс
Биологический процесс
• негативная регуляция передачи сигнала медиатором класса p53 • морфогенез эндокардиальной подушки • клеточный ответ на УФ-C • развитие предсердной перегородки • регуляция частоты сердечных сокращений • реакция на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53, приводящая к остановке клеточного цикла • положительная регуляция экспрессия гена • развитие кровеносных сосудов • позитивная регуляция пролиферации клеток • негативная регуляция ответа на повреждение ДНК, передача сигнала медиатором класса p53 • ответ на эфир • ремоделирование кровеносных сосудов • клеточный ответ на гипоксию • развитие сердечного клапана • клеточный ответ на стимул эстрогена • негативная регуляция апоптотического процесса • клеточный ответ на органическое вещество • клеточный ответ на перекись водорода • ответ на кокаин • морфогенез сердечной перегородки • негативная регуляция транскрипции промотором РНК-полимеразы II • модификация пептидил-лизина • реакция на лекарство • положительная регуляция клеточного цикла • развитие желудочковой перегородки • положительная регуляция экспорта белка из ядра • ответ на стероидный гормон • клеточный ответ на стимул фактора роста • регуляция катаболического процесса белка • клеточный ответ на антибиотик • негативная регуляция экспрессии генов • позитивная регуляция митотического клеточного цикла • развитие сердца • клеточный ответ на алкалоид • клеточный ответ на витамин B1 • ответ на ион магния • отрицательная регуляция активности эндопептидазы цистеинового типа, участвующей в апоптотическом процессе • положительная регуляция протеасомного убиквитин-зависимого катаболического процесса белков • клеточный ответ на стимул пептидного гормона • клеточный ответ на органическое циклическое соединение • вирусный процесс GO: 0022415 • ответ на ион железа • регуляция экспрессии гена • ответ на антибиотик • пересечение начальной контрольной точки митотического клеточного цикла • негативная регуляция остановки клеточного цикла • убиквитинирование белка • отрицательная регуляция процессинга белка • установление локализации белка • ответ на токсическое вещество • ответ на морфин • морфогенез атриовентрикулярного клапана • локализация белка в ядре • регуляция передачи сигнала медиатором класса p53 • позитивная регуляция пролиферации клеток гладких мышц сосудов • реакция на стресс, сдерживающий погружение в воду • негативная регуляция развития проекции нейронов • позитивная регуляция связанной с сосудами миграции гладкомышечных клеток • деубиквитинирование протеина • сумоилирование белка • катаболический процесс фактора транскрипции • аутоубиквитинирование белка • ответ на формальдегид • дестабилизация белка • негативная регуляция транскрипции, ДНК-шаблон • протеолиз, участвующий в катаболическом процессе клеточного белка • клеточный ответ на гамма-излучение • клеточный ответ на актиномицин D • негативная регуляция внутреннего апоптотического сигнального пути медиатором класса p53 • образование амилоидных фибрилл • сборка макромолекулярных комплексов • убиквитин-зависимый катаболический процесс белка
Мышь двойной 2 минуты гомолог ( MDM2 ) , также известный как E3 убиквитина-лигазы белок Mdm2 является белком , который в организме человека кодируется MDM2 геном . [5] [6] Mdm2 - важный негативный регулятор опухолевого супрессора p53 . Белок Mdm2 действует как убиквитинлигаза E3, которая распознает N-концевой домен трансактивации (TAD) супрессора опухоли p53, так и как ингибитор активации транскрипции p53 .
Содержание
1 Открытие и экспрессия в опухолевых клетках
2 Мишень убиквитинирования: p53
3 Активность лигазы E3
4 Структура и функции
5 Регулирование
6 взаимодействий
7 р53-независимая роль Mdm2
8 ссылки
9 Дальнейшее чтение
10 Внешние ссылки
Открытие и выражение в опухолевых клетках [ править ]
Мышиная двойная минута ( MDM2 ) онкогены , который кодирует белок Mdm2, первоначально была клонирована, наряду с двумя другими генами (mdm1 и mdm3) из трансформированной клеточной линии мыши 3T3-DM. Сверхэкспрессия Mdm2 в сотрудничестве с онкогенным Ras способствует трансформации первичных фибробластов грызунов, а экспрессия mdm2 приводит к образованию опухолей у голых мышей . Позднее был идентифицирован человеческий гомолог этого белка, который иногда называют Hdm2. Кроме того, подтверждая роль mdm2 как онкогена , несколько опухолей человекаБыло показано, что типы Mdm2 имеют повышенный уровень, включая саркомы мягких тканей и остеосаркомы, а также опухоли груди. Онкопротеин MDM2 убиквитинат и противодействует p53, но может также выполнять независимые от p53 функции. MDM2 поддерживает опосредованную Polycomb репрессию генов, специфичных для клонов, независимо от p53. MDM2 истощение в отсутствие р53 способствовало дифференциации человеческих мезенхимальных стволовых клеток и снижение выживаемости клоногенных раковых клеток. Большинство генов, контролируемых MDM2, также реагировали на инактивацию Polycomb Repressor Complex 2 ( PRC2 ) и его каталитического компонента EZH2.. MDM2 физически связан с EZH2 на хроматине , усиливая триметилирование гистона 3 по лизину 27 ( H3K27me3 ) и убиквитинирование гистона 2A по лизину 119 (H2AK119) по его генам-мишеням. Удаление MDM2 одновременно с лигазой H2AK119 E3 Ring1 B / RNF2 дополнительно индуцировало эти гены и синтетически задерживало пролиферацию клеток . [7]
Был обнаружен дополнительный член семейства Mdm2, Mdm4 (также называемый MdmX), который также является важным негативным регулятором p53 .
MDM2 также необходим для развития органов и тканевого гомеостаза, потому что безальтернативная активация p53 приводит к гибели клеток, зависящей от избыточной активации p53, называемой подоптозом. Подоптоз не зависит от каспазы и, следовательно, отличается от апоптоза . Митогенная роль MDM2 также необходима для заживления ран при повреждении ткани , тогда как ингибирование MDM2 нарушает реэпителизацию при повреждении эпителия. Кроме того, MDM2 оказывает р53-независимый эффект, подобный действию фактора транскрипции, на активацию ядерного фактора каппа-бета ( NFκB ). Следовательно, MDM2 способствует воспалению тканей.и ингибирование MDM2 оказывает сильное противовоспалительное действие при повреждении тканей. Таким образом, блокада MDM2 имела в основном противовоспалительные и антимитотические эффекты, которые могут иметь дополнительную терапевтическую эффективность при воспалительных и гиперпролиферативных расстройствах, таких как определенные виды рака или лимфопролиферативный аутоиммунитет , такие как системная красная волчанка или серповидный гломерулонефрит . [8]
Мишень убиквитинирования: p53 [ править ]
Ключевой мишенью Mdm2 является опухолевый супрессор p53 . Mdm2 был идентифицирован как белок, взаимодействующий с p53, который подавляет транскрипционную активность p53. Mdm2 достигает этой репрессии за счет связывания и блокирования N-концевого домена трансактивации р53. Mdm2 является геном, чувствительным к p53, то есть его транскрипция может быть активирована с помощью p53. Таким образом, когда p53 стабилизируется, также индуцируется транскрипция Mdm2, что приводит к более высоким уровням белка Mdm2.
Активность лигазы E3 [ править ]
Убиквитинлигаза Е3 MDM2 является негативным регулятором белка-супрессора опухоли р53. MDM2 связывает и убиквитинирует p53, облегчая его деградацию. p53 может индуцировать транскрипцию MDM2, создавая петлю отрицательной обратной связи. [9] Mdm2 также действует как убиквитин-лигаза E3 , нацеливаясь и на себя, и на p53 для деградации протеасомой (см. Также убиквитин ). Несколько остатков лизина на С-конце р53 были идентифицированы как сайты убиквитинирования, и было показано, что уровни белка р53 подавляются с помощью Mdm2 протеасомозависимым образом. Mdm2 способен к автополиубиквитинированию и, в комплексе с p300, взаимодействует с убиквитинлигазой E3., способен полиубиквитинировать p53. Таким образом, Mdm2 и p53 являются членами цепи управления с отрицательной обратной связью, которая поддерживает низкий уровень p53 в отсутствие сигналов, стабилизирующих p53. Этой петле могут мешать киназы и гены, такие как p14arf, когда сигналы активации p53, включая повреждение ДНК , высоки.
Структура и функции [ править ]
Полноразмерный транскрипт гена mdm2 кодирует белок из 491 аминокислоты с предсказанной молекулярной массой 56 кДа. Этот белок содержит несколько консервативных структурных доменов, включая N-концевой домен взаимодействия p53, структура которого была решена с помощью рентгеновской кристаллографии . Белок Mdm2 также содержит центральный кислотный домен (остатки 230–300). Фосфорилирование остатков в пределах этой области , как представляется, важным для регуляции функции Mdm2. Кроме того, эта область содержит сигналы ядерного экспорта и импорта, которые важны для правильного ядерно-цитоплазматического переноса Mdm2. Другой консервативный домен в белке Mdm2 - цинковый палец. домен, функция которого плохо изучена.
Mdm2 также содержит C-концевой RING-домен (аминокислотные остатки 430-480), который содержит консенсус Cis3-His2-Cis3, координирующий два иона цинка . Эти остатки необходимы для связывания цинка, что важно для правильной укладки домена RING. RING-домен Mdm2 придает активность убиквитин-лигазы E3 и достаточен для активности E3-лигазы в аутоубиквитинировании Mdm2 RING. RING-домен Mdm2 уникален тем, что включает консервативный мотив Walker A или P-петли, характерный для белков, связывающих нуклеотиды , а также последовательность ядрышковой локализации. Домен RING также специфически связывается с РНК , хотя его функция плохо изучена.
Регламент [ править ]
Есть несколько известных механизмов регуляции Mdm2. Один из этих механизмов - фосфорилирование белка Mdm2. Mdm2 фосфорилируется по множеству сайтов в клетках. После повреждения ДНК фосфорилирование Mdm2 приводит к изменению функции белка и стабилизации p53 . Кроме того, фосфорилирование по определенным остаткам в центральном кислотном домене Mdm2 может стимулировать его способность нацеливаться на p53 для деградации. HIPK2 - это белок, регулирующий таким образом Mdm2. Индукция белка p14arf , альтернативного продукта рамки считывания локуса p16INK4a , также является механизмом негативной регуляции взаимодействия p53-Mdm2. p14arfнапрямую взаимодействует с Mdm2 и приводит к активации транскрипционного ответа p53. ARF изолирует Mdm2 в ядрышке , что приводит к ингибированию ядерного экспорта и активации p53, поскольку ядерный экспорт важен для правильной деградации p53.
Ингибиторы взаимодействия MDM2-p53 включают цис-имидазолиновый аналог нутлин . [10]
Уровни и стабильность Mdm2 также модулируются убиквитилированием. Mdm2 автоматически убиквитилирует себя, что позволяет его расщеплять протеасомами . Mdm2 также взаимодействует с убиквитин-специфической протеазой, USP7 , которая может обращать убиквитилирование Mdm2 и предотвращать его деградацию протеасомой. USP7 также защищает от деградации белок p53, который является основной мишенью Mdm2. Таким образом, Mdm2 и USP7 образуют сложную цепь для тонкой регуляции стабильности и активности p53, уровни которого имеют решающее значение для его функции.
Взаимодействия [ править ]
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе .
Было показано, что Mdm2 взаимодействует с:
ABL1 , [11]
ARRB1 , [12] [13]
ARRB2 , [12] [13] [14]
CCNG1 , [15]
CTBP1 , [16]
CTBP2 , [16]
DAXX , [17]
DHFR , [18]
EP300 , [19]
ЭРИХ3 , [20]
FKBP3 , [21]
FOXO4 , [22]
GNL3 , [23]
HDAC1 , [24]
HIF1A , [25] [26]
HTATIP , [27]
IGF1R , [28]
MDM4 , [29] [30] [31] [32]
НОМБ , [33] [34]
P16 , [17] [35] [36] [37] [38]
P53 , [39] [40]
P73 , [41] [42]
PCAF , [43]
PSMD10 , [44]
PSME3 , [45]
RPL5 , [23] [35] [46]
РПЛ11 , [23] [35]
PML , [47] [48] [49] [50]
РПЛ26 , [51]
RRM2B , [52]
RYBP , [53]
TBP , [54] [55] и
UBC . [17] [56] [57]
Mdm2 p53-независимая роль [ править ]
Было показано, что сверхэкспрессия Mdm2 ингибирует репарацию двухцепочечных разрывов ДНК посредством нового прямого взаимодействия между Mdm2 и Nbs1 и независимо от p53. Независимо от статуса p53, повышенные уровни Mdm2, но не Mdm2, лишенного его Nbs1-связывающего домена, вызывают задержки в репарации разрывов ДНК, хромосомные аномалии и нестабильность генома. Эти данные продемонстрировали, что индуцированная Mdm2 нестабильность генома может быть опосредована посредством взаимодействий Mdm2: Nbs1 и независимо от его ассоциации с p53.
Ссылки [ править ]
^ a b c GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000135679 - Ensembl , май 2017 г.
^ a b c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020184 - Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:" . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
↑ Wade M, Wong ET, Tang M, Stommel JM, Wahl GM (ноябрь 2006 г.). «Hdmx модулирует результат активации p53 в опухолевых клетках человека» . Журнал биологической химии . 281 (44): 33036–44. DOI : 10.1074 / jbc.M605405200 . PMID 16905769 . S2CID 16619596 .
^ Wienken МЫ, Dickmanns А, Nemajerova А, D Крамера, Наджафова Z, Вайс М, Карпюк О, Кассут М, Чжан Y, G Лозано, Johnsen С.А., Молль УМ, Чжан Х, Dobbelstein М (январь 2016). «MDM2 ассоциируется с комплексом Polycomb Repressor 2 и усиливает модификацию хроматина, способствующую росту стебля, независимо от p53» . Молекулярная клетка . 61 (1): 68–83. DOI : 10.1016 / j.molcel.2015.12.008 . PMC 6284523 . PMID 26748827 .
^ Эбраим М, Mulay СР, Андерс HJ, Thomasova D (ноябрь 2015 г.). «MDM2 за пределами рака: подоптоз, развитие, воспаление и регенерация тканей». Гистология и гистопатология . 30 (11): 1271–82. DOI : 10.14670 / HH-11-636 . PMID 26062755 .
^ Huun J, Gansmo LB, Mannsåker B, Iversen GT, Sommerfelt-Pettersen J, Øvrebø JI, Lønning PE, Knappskog S (октябрь 2017 г.). «Функциональные роли вариантов сплайсинга MDM2 P2-MDM2-10 и MDM2-∆5 в клетках рака молочной железы» . Трансляционная онкология . 10 (5): 806–817. DOI : 10.1016 / j.tranon.2017.07.006 . PMC 5576977 . PMID 28844019 .
^ Василев LT, Vu BT, Graves B, D Карвахаль, Podlaski F, Филипович Z, N Kong, Kammlott U, Лукач C, Klein C, Fotouhi N, Лю EA (февраль 2004). «Активация in vivo пути p53 низкомолекулярными антагонистами MDM2» . Наука . 303 (5659): 844–8. Bibcode : 2004Sci ... 303..844V . DOI : 10.1126 / science.1092472 . PMID 14704432 . S2CID 16132757 .
^ Голдберг Z, Vogt Sionov R, Berger M, Y Zwang, Perets R, Van Etten RA, Oren M, Тая Y, Гаупт Y (июль 2002). «Фосфорилирование тирозина Mdm2 с помощью c-Abl: последствия для регуляции p53» . Журнал EMBO . 21 (14): 3715–27. DOI : 10,1093 / emboj / cdf384 . PMC 125401 . PMID 12110584 .
^ a b Ван П, Ву И, Ге X, Ма Л, Пей Г (март 2003 г.). «Субклеточная локализация бета-аррестинов определяется их интактным N-доменом и сигналом ядерного экспорта на С-конце» . Журнал биологической химии . 278 (13): 11648–53. DOI : 10.1074 / jbc.M208109200 . PMID 12538596 . S2CID 8453277 .
^ a b Шеной С.К., Сяо К., Венкатараманан В., Снайдер П.М., Фридман Нью-Джерси, Вайсман А.М. (август 2008 г.). «Nedd4 опосредует агонист-зависимое убиквитинирование, нацеливание на лизосомы и деградацию бета2-адренорецептора» . Журнал биологической химии . 283 (32): 22166–76. DOI : 10.1074 / jbc.M709668200 . PMC 2494938 . PMID 18544533 .
Перейти ↑ Wang P, Gao H, Ni Y, Wang B, Wu Y, Ji L, Qin L, Ma L, Pei G (февраль 2003 г.). «Бета-аррестин 2 функционирует как регулятор онкопротеина Mdm2, связанный с рецептором G-белка» . Журнал биологической химии . 278 (8): 6363–70. DOI : 10.1074 / jbc.M210350200 . PMID 12488444 . S2CID 28251970 .
^ Чжао л, Сэмуелс Т, S Винклер, Korgaonkar С, Томпкинс В, Хорн МС, Quelle ДЕ (январь 2003). «Циклин G1 обладает активностью ингибирования роста, связанной с путями подавления опухоли ARF-Mdm2-p53 и pRb». Молекулярные исследования рака . 1 (3): 195–206. PMID 12556559 .
^ a b Мирнезами А.Х., Кэмпбелл С.Дж., Дарли М., Примроуз Дж. Н., Джонсон П. У., Блейдс Дж. П. (июль 2003 г.). «Hdm2 привлекает корепрессор, чувствительный к гипоксии, чтобы отрицательно регулировать р53-зависимую транскрипцию» (PDF) . Текущая биология . 13 (14): 1234–9. DOI : 10.1016 / S0960-9822 (03) 00454-8 . PMID 12867035 . S2CID 2451241 .
^ a b c Иванчук С.М., Мондал С., Рутка Ю.Т. (июнь 2008 г.). «p14ARF взаимодействует с DAXX: эффекты на HDM2 и p53» . Клеточный цикл . 7 (12): 1836–50. DOI : 10.4161 / cc.7.12.6025 . PMID 18583933 . S2CID 13168647 .
^ Maguire M, Нильд PC, Devling T, Дженкинс RE, Парк BK, Поляньский R, Vlatković N, Boyd MT (май 2008). «MDM2 регулирует активность дигидрофолатредуктазы посредством моноубиквитинирования» . Исследования рака . 68 (9): 3232–42. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-5271 . PMC 3536468 . PMID 18451149 .
Перейти ↑ Grossman SR, Perez M, Kung AL, Joseph M, Mansur C, Xiao ZX, Kumar S, Howley PM, Livingston DM (октябрь 1998 г.). «Комплексы p300 / MDM2 участвуют в опосредованной MDM2 деградации p53». Молекулярная клетка . 2 (4): 405–15. DOI : 10.1016 / S1097-2765 (00) 80140-9 . PMID 9809062 .
↑ Миямото-Сато Э, Фудзимори С., Исидзака М., Хираи Н., Масуока К., Сайто Р., Одзава Y, Хино К., Васио Т, Томита М, Ямасита Т., Осикубо Т., Акасака Х, Сугияма Дж, Мацумото Ю., Янагава Х. (Февраль 2010 г.). «Комплексный ресурс взаимодействующих участков белка для уточнения сетей факторов транскрипции человека» . PLOS ONE . 5 (2): e9289. Bibcode : 2010PLoSO ... 5.9289M . DOI : 10.1371 / journal.pone.0009289 . PMC 2827538 . PMID 20195357 .
^ Очокка AM, Кампанис П., Николь С., Альенде-Вега Н., Кокс М., Маркар Л., Милн Д., Фуллер-Пейс Ф, Мик Д. (февраль 2009 г.). «FKBP25, новый регулятор пути p53, вызывает деградацию MDM2 и активацию p53» . Письма FEBS . 583 (4): 621–6. DOI : 10.1016 / j.febslet.2009.01.009 . PMID 19166840 . Кириллович 6110 .
^ Brenkman AB, де Кейзер PL, ван ден Брук, штат Нью - Джерси Jochemsen AG, Burgering BM (2008). «Mdm2 индуцирует моноубиквитинирование FOXO4» . PLOS ONE . 3 (7): e2819. Bibcode : 2008PLoSO ... 3.2819B . DOI : 10.1371 / journal.pone.0002819 . PMC 2475507 . PMID 18665269 .
^ a b c Dai MS, Вс XX, Лу Х (июль 2008 г.). «Аберрантная экспрессия нуклеостемина активирует р53 и вызывает остановку клеточного цикла посредством ингибирования MDM2» . Молекулярная и клеточная биология . 28 (13): 4365–76. DOI : 10.1128 / MCB.01662-07 . PMC 2447154 . PMID 18426907 .
^ Ит А, У Кавагути, Лай СН, Ковач JJ, Higashimoto Y, Appella Е, Яо ТР (ноябрь 2002 г.). «MDM2-HDAC1-опосредованное деацетилирование р53 необходимо для его деградации» . Журнал EMBO . 21 (22): 6236–45. DOI : 10,1093 / emboj / cdf616 . PMC 137207 . PMID 12426395 .
↑ Chen D, Li M, Luo J, Gu W (апрель 2003 г.). «Прямые взаимодействия между HIF-1 альфа и Mdm2 модулируют функцию p53» . Журнал биологической химии . 278 (16): 13595–8. DOI : 10.1074 / jbc.C200694200 . PMID 12606552 . S2CID 85351036 .
^ Рави R, Мукерджи В, Bhujwalla ЗМ, Sutter СН, Артемов D, Цзэн Q, Dillehay Л.Е., Мадан А, Semenza Г.Л., Беди А (январь 2000 г.). «Регулирование опухолевого ангиогенеза путем р53-индуцированной деградации индуцируемого гипоксией фактора 1альфа» . Гены и развитие . 14 (1): 34–44. doi : 10.1101 / gad.14.1.34 (неактивный 2021-01-14). PMC 316350 . PMID 10640274 .CS1 maint: DOI неактивен с января 2021 г. ( ссылка )
^ Legube G, Линарес LK, Lemercier C, M Scheffner, Khochbin S, Trouche D (апрель 2002). «Tip60 нацелен на опосредованную протеасомами деградацию под действием Mdm2 и накапливается после УФ-облучения» . Журнал EMBO . 21 (7): 1704–12. DOI : 10.1093 / emboj / 21.7.1704 . PMC 125958 . PMID 11927554 .
^ Sehat В, Андерссон S, Girnita л, Ларссон O (июль 2008 г.). «Идентификация c-Cbl как новой лигазы для рецептора инсулиноподобного фактора роста-I с различными ролями от Mdm2 в убиквитинизации рецептора и эндоцитозе» . Исследования рака . 68 (14): 5669–77. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6364 . PMID 18632619 .
^ Kadakia M, Brown TL, McGorry MM, Berberich SJ (декабрь 2002). «MdmX ингибирует трансактивацию Smad» . Онкоген . 21 (57): 8776–85. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205993 . PMID 12483531 . S2CID 38919290 .
^ Танимура S, Оцука S, Mitsui K, Shirouzu K, Yoshimura A, Охцубо M (март 1999). «MDM2 взаимодействует с MDMX через свои RING finger домены». Письма FEBS . 447 (1): 5–9. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (99) 00254-9 . PMID 10218570 . S2CID 20021952 .
^ Badciong JC, Haas AL (декабрь 2002). «MdmX представляет собой убиквитинлигазу RING finger, способную синергетически усиливать убиквитинирование Mdm2» . Журнал биологической химии . 277 (51): 49668–75. DOI : 10.1074 / jbc.M208593200 . PMID 12393902 . S2CID 21036861 .
Перейти ↑ Linke K, Mace PD, Smith CA, Vaux DL, Silke J, Day CL (май 2008 г.). «Структура гетеродимера MDM2 / MDMX RING домена показывает, что димеризация необходима для их убиквитилирования в транс» . Гибель клеток и дифференциация . 15 (5): 841–8. DOI : 10.1038 / sj.cdd.4402309 . PMID 18219319 . S2CID 24048476 .
^ Yogosawa S, Miyauchi Y, Honda R, Танака H, Ясуда H (март 2003). «Numb млекопитающих - целевой белок Mdm2, убиквитинлигаза». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 302 (4): 869–72. DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00282-1 . PMID 12646252 .
^ a b c Чжан Y, Вольф GW, Bhat K, Jin A, Allio T, Burkhart WA, Xiong Y (декабрь 2003 г.). «Рибосомный белок L11 отрицательно регулирует онкопротеин MDM2 и опосредует p53-зависимый путь контрольной точки рибосомного стресса» . Молекулярная и клеточная биология . 23 (23): 8902–12. DOI : 10.1128 / MCB.23.23.8902-8912.2003 . PMC 262682 . PMID 14612427 .
↑ Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (март 1998 г.). «ARF способствует деградации MDM2 и стабилизирует p53: делеция локуса ARF-INK4a нарушает пути подавления опухоли как Rb, так и p53». Cell . 92 (6): 725–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81401-4 . PMID 9529249 . S2CID 334187 .
Перейти ↑ Clark PA, Llanos S, Peters G (июль 2002 г.). «Множественные взаимодействующие домены способствуют опосредованному p14ARF ингибированию MDM2» . Онкоген . 21 (29): 4498–507. DOI : 10.1038 / sj.onc.1205558 . PMID 12085228 . S2CID 5636220 .
↑ Померанц Дж, Шрайбер-Агус Н., Льежуа Нью-Джерси, Сильверман А., Алланд Л., Чин Л., Потес Дж., Чен К., Орлоу И., Ли Х. У., Кордон-Кардо С., ДеПиньо РА (март 1998 г.). «Продукт гена-супрессора опухоли Ink4a, p19Arf, взаимодействует с MDM2 и нейтрализует ингибирование p53 MDM2». Cell . 92 (6): 713–23. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81400-2 . PMID 9529248 . S2CID 17190271 .
↑ Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M (май 1997). «Mdm2 способствует быстрой деградации p53». Природа . 387 (6630): 296–9. Bibcode : 1997Natur.387..296H . DOI : 10.1038 / 387296a0 . PMID 9153395 . S2CID 4336620 .
↑ Honda R, Tanaka H, Yasuda H (декабрь 1997 г.). «Онкопротеин MDM2 представляет собой убиквитинлигазу Е3 для супрессора опухоли р53» . Письма FEBS . 420 (1): 25–7. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01480-4 . PMID 9450543 . S2CID 29014813 .
↑ Zeng X, Chen L, Jost CA, Maya R, Keller D, Wang X, Kaelin WG, Oren M, Chen J, Lu H (май 1999). «MDM2 подавляет функцию p73, не способствуя деградации p73» . Молекулярная и клеточная биология . 19 (5): 3257–66. DOI : 10.1128 / mcb.19.5.3257 . PMC 84120 . PMID 10207051 .
↑ Jin Y, Zeng SX, Dai MS, Yang XJ, Lu H (август 2002). «MDM2 ингибирует ацетилирование p53, опосредованное PCAF (p300 / CREB-связывающий белок-ассоциированный фактор)» . Журнал биологической химии . 277 (34): 30838–43. DOI : 10.1074 / jbc.M204078200 . PMID 12068014 . S2CID 45597631 .
↑ Qiu W, Wu J, Walsh EM, Zhang Y, Chen CY, Fujita J, Xiao ZX (июль 2008 г.). «Белок ретинобластомы модулирует ганкирин-MDM2 в регуляции стабильности р53 и химиочувствительности в раковых клетках» . Онкоген . 27 (29): 4034–43. DOI : 10.1038 / onc.2008.43 . PMID 18332869 . S2CID 7815368 .
↑ Zhang Z, Zhang R (март 2008 г.). «Активатор протеасом PA28 гамма регулирует p53, усиливая его MDM2-опосредованную деградацию» . Журнал EMBO . 27 (6): 852–64. DOI : 10.1038 / emboj.2008.25 . PMC 2265109 . PMID 18309296 .
^ Марискал В, Эленбаасе В, Пьетт Дж, Николас JC, Левин AJ (ноябрь 1994 года). «Рибосомный белок L5 связан с комплексами mdm-2 и mdm-2-p53» . Молекулярная и клеточная биология . 14 (11): 7414–20. DOI : 10.1128 / mcb.14.11.7414 . PMC 359276 . PMID 7935455 .
↑ Zhu H, Wu L, Maki CG (декабрь 2003 г.). «MDM2 и промиелоцитарный лейкоз противодействуют друг другу благодаря прямому взаимодействию с p53» . Журнал биологической химии . 278 (49): 49286–92. DOI : 10.1074 / jbc.M308302200 . PMID 14507915 . S2CID 21775225 .
^ Курки S, Latonen L, M Laiho (октябрь 2003). «Клеточный стресс и повреждение ДНК вызывают временно различные комплексы Mdm2, p53 и PML и специфичную для повреждений ядерную релокализацию» . Журнал клеточной науки . 116 (Pt 19): 3917–25. DOI : 10,1242 / jcs.00714 . PMID 12915590 . S2CID 10448090 .
↑ Wei X, Yu ZK, Ramalingam A, Grossman SR, Yu JH, Bloch DB, Maki CG (август 2003 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между PML и MDM2» . Журнал биологической химии . 278 (31): 29288–97. DOI : 10.1074 / jbc.M212215200 . PMID 12759344 . S2CID 27707203 .
^ Офир-Rosenfeld Y, Боггс K, Michael D, Kastan MB, Oren M (октябрь 2008). «Mdm2 регулирует трансляцию мРНК p53 посредством ингибирующих взаимодействий с рибосомным белком L26» . Молекулярная клетка . 32 (2): 180–9. DOI : 10.1016 / j.molcel.2008.08.031 . PMC 2587494 . PMID 18951086 .
↑ Chang L, Zhou B, Hu S, Guo R, Liu X, Jones SN, Yen Y (ноябрь 2008 г.). «ATM-опосредованное фосфорилирование серина 72 стабилизирует белок p53R2 малой субъединицы рибонуклеотидредуктазы против MDM2 к повреждению ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (47): 18519–24. Bibcode : 2008PNAS..10518519C . DOI : 10.1073 / pnas.0803313105 . PMC 2587585 . PMID 19015526 .
↑ Chen D, Zhang J, Li M, Rayburn ER, Wang H, Zhang R (февраль 2009 г.). «RYBP стабилизирует p53, модулируя MDM2» . EMBO Reports . 10 (2): 166–72. DOI : 10.1038 / embor.2008.231 . PMC 2637313 . PMID 19098711 .
^ Léveillard T, Василик B (декабрь 1997). «С-концевой участок MDM2 связывается с TAFII250 и необходим для регуляции MDM2 промотора циклина А» . Журнал биологической химии . 272 (49): 30651–61. DOI : 10.1074 / jbc.272.49.30651 . PMID 9388200 . S2CID 8983914 .
^ Thut CJ, Goodrich JA, Tjian R (август 1997). «Репрессия p53-опосредованной транскрипции с помощью MDM2: двойной механизм» . Гены и развитие . 11 (15): 1974–86. DOI : 10,1101 / gad.11.15.1974 . PMC 316412 . PMID 9271120 .
↑ Song MS, Song SJ, Kim SY, Oh HJ, Lim DS (июль 2008 г.). «Супрессор опухоли RASSF1A способствует самоубиквитинизации MDM2, разрушая комплекс MDM2-DAXX-HAUSP» . Журнал EMBO . 27 (13): 1863–74. DOI : 10.1038 / emboj.2008.115 . PMC 2486425 . PMID 18566590 .
^ Ян W, Диккер DT, Chen J, Эль-Deiry WS (март 2008). «CARP усиливают оборот p53 за счет разрушения 14-3-3 сигма и стабилизации MDM2» . Клеточный цикл . 7 (5): 670–82. DOI : 10.4161 / cc.7.5.5701 . PMID 18382127 . S2CID 83606690 .
Дальнейшее чтение [ править ]
Кэхилли-Снайдер Л., Ян-Фенг Т., Франк У., Джордж Д.Л. (май 1987 г.). «Молекулярный анализ и хромосомное картирование амплифицированных генов, выделенных из трансформированной линии клеток мыши 3T3». Соматическая клетка и молекулярная генетика . 13 (3): 235–44. DOI : 10.1007 / BF01535205 . PMID 3474784 . S2CID 27300300 .
Чен Дж, Лин Дж, Левин Эй Джей (январь 1995 г.). «Регуляция функций транскрипции опухолевого супрессора p53 с помощью онкогена mdm-2» . Молекулярная медицина . 1 (2): 142–52. DOI : 10.1007 / BF03401562 . PMC 2229942 . PMID 8529093 .
Fang S, Jensen JP, Людвиг RL, Vousden KH, Weissman AM (март 2000 г.). «Mdm2 представляет собой RING-finger-зависимую убиквитиновую протеинлигазу для самого себя и для p53» . Журнал биологической химии . 275 (12): 8945–51. DOI : 10.1074 / jbc.275.12.8945 . PMID 10722742 . S2CID 25630836 .
Фридман Д.А., Ву Л., Левин А.Дж. (январь 1999 г.). «Функции онкобелка MDM2». Клеточные и молекулярные науки о жизни . 55 (1): 96–107. DOI : 10.1007 / s000180050273 . PMID 10065155 . S2CID 20034406 .
Hay TJ, Meek DW (июль 2000 г.). «Множественные сайты фосфорилирования in vivo в кластере онкобелка MDM2 в двух важных функциональных доменах». Письма FEBS . 478 (1–2): 183–6. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (00) 01850-0 . PMID 10922493 . S2CID 40688636 .
Хонда Р, Танака Х, Ясуда Х (декабрь 1997 г.). «Онкопротеин MDM2 представляет собой убиквитинлигазу Е3 для супрессора опухоли р53» . Письма FEBS . 420 (1): 25–7. DOI : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01480-4 . PMID 9450543 . S2CID 29014813 .
Honda R, Yasuda H (март 2000 г.). «Активность MDM2, убиквитинлигазы, в отношении р53 или самого себя зависит от домена RING-пальца лигазы» . Онкоген . 19 (11): 1473–6. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203464 . PMID 10723139 . S2CID 8734229 .
Куббутат М.Х., Джонс С.Н., Вусден К.Х. (май 1997 г.). «Регулирование стабильности p53 с помощью Mdm2». Природа . 387 (6630): 299–303. Bibcode : 1997Natur.387..299K . DOI : 10.1038 / 387299a0 . PMID 9153396 . S2CID 4329670 .
Кусси PH, Горина С., Марешал В., Эленбаас Б., Моро Дж., Левин А.Дж., Павлетич Н.П. (ноябрь 1996 г.). «Структура онкопротеина MDM2, связанного с доменом трансактивации супрессора опухоли p53». Наука . 274 (5289): 948–53. Bibcode : 1996Sci ... 274..948K . DOI : 10.1126 / science.274.5289.948 . PMID 8875929 . S2CID 33081920 .
Мик Д. У., Книппшильд У (декабрь 2003 г.). «Посттрансляционная модификация MDM2». Молекулярное исследование рака . 1 (14): 1017–26. PMID 14707285 .
Midgley CA, Desterro JM, Saville MK, Howard S, Sparks A, Hay RT, Lane DP (май 2000 г.). «N-концевой пептид p14ARF блокирует Mdm2-зависимое убиквитинирование in vitro и может активировать p53 in vivo» . Онкоген . 19 (19): 2312–23. DOI : 10.1038 / sj.onc.1203593 . PMID 10822382 . S2CID 24814361 .
Моманд Дж., Замбетти Г. П., Олсон, округ Колумбия, Джордж Д., Левин А. Дж. (Июнь 1992 г.). «Онкогенный продукт mdm-2 образует комплекс с белком р53 и ингибирует р53-опосредованную трансактивацию». Cell . 69 (7): 1237–45. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (92) 90644-R . PMID 1535557 . S2CID 22594319 .
Шие С.Ю., Икеда М., Тая Ю., Привес С. (октябрь 1997 г.). «Фосфорилирование р53, вызванное повреждением ДНК, смягчает ингибирование MDM2». Cell . 91 (3): 325–34. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 80416-X . PMID 9363941 . S2CID 11328296 .
Тао В., Левин А.Дж. (июнь 1999 г.). «P19 (ARF) стабилизирует p53, блокируя нуклео-цитоплазматическое перемещение Mdm2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (12): 6937–41. Bibcode : 1999PNAS ... 96.6937T . DOI : 10.1073 / pnas.96.12.6937 . PMC 22020 . PMID 10359817 .
Тао В., Левин А.Дж. (март 1999 г.). «Нуклеоцитоплазматический перенос онкопротеина Hdm2 необходим для Hdm2-опосредованной деградации р53» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (6): 3077–80. Bibcode : 1999PNAS ... 96.3077T . DOI : 10.1073 / pnas.96.6.3077 . PMC 15897 . PMID 10077639 .
Внешние ссылки [ править ]
NLM
NCBI-Gene
Nextbio
Генные карты
Атлас генетики
vтеPDB галерея
1rv1 : КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА MDM2 ЧЕЛОВЕКА С ИМИДАЗОЛИНОВЫМ ИНГИБИТОРОМ
1t4e : структура человеческого MDM2 в комплексе с бензодиазепиновым ингибитором
1t4f : структура человеческого MDM2 в комплексе с оптимизированным пептидом p53
1ycr : MDM2, СВЯЗАННЫЙ С ОБЛАСТЬЮ ТРАНЗАКТИВАЦИИ P53
1z1m : структура ЯМР несвязанного MDM2
2axi : HDM2 в комплексе с бета-шпилькой
2c6a : СТРУКТУРА РЕШЕНИЯ ЦИНК-ПАЛЬЦЕВОЙ ОБЛАСТИ C4 HDM2
2c6b : СТРУКТУРА РЕШЕНИЯ ЦИНК-ПАЛЬЦЕВОЙ ОБЛАСТИ C4 HDM2
2gv2 : MDM2 в комплексе с 8-мерным аналогом пептида p53
2hdp : Структура решения Hdm2 RING Finger Domain
vтеНовообразование : гены / белки-супрессоры опухолей и онкогены / протоонкогены
